Complexes pinceurs de cobalt et de nickel : synthèse, caratérisation, réactivité

Plusieurs nouveaux complexes pinceurs de cobalt et de nickel ont été préparés avec le ligand pinceur de type POCOP : 2,6-(i-Pr2PO)2C6H4. Dans le cas du cobalt, une nouvelle voie de synthèse a été développée. Contrairement au cas du nickel, il s’agit ici de cobalt au degré d’oxydation +III. Les composés obtenus sont paramagnétiques. En outre, le dérivé bromé est instable à la lumière et se décompose en perdant un brome pour former le complexe pinceur de Co(II). La réactivité de ces complexes a été étudiée. Pour ce qui est du nickel, la catalyse de l’hydroamination a été élargie aux dérivés de l’acrylonitrile et aux amines aromatiques. En outre, la réaction d’hydroaryloxylation a été étudiée dans les mêmes conditions. Enfin, avec le 4-cyanostyrène et le cinnamonitrile, la formation d’amidines a été observée. Un complexe pinceur portant cette amidine a été isolé. Enfin, le cation réagit avec des anions fortement coordonnants tels le cyanure ou l’isocyanate. En outre, l’anion triflate peut être déplacé par l’eau, l’acrylonitrile et ses dérivés. Enfin, une réactivité particulière a été observée avec la morpholine, l’acétone et un mélange 1:1 aniline/triéthylamine.

Synthèse de nouveaux matériaux conducteurs comportant des unités aromatiques conjuguées et analyse de leurs propriétés physico-chimiques

Les matériaux conjugués ont fait l’objet de beaucoup de recherches durant les dernières années. Les nouveaux matériaux présentent des propriétés intéressantes que ce soit au niveau optique, électrique, mécanique ou même les trois en même temps. La synthèse reste la difficulté principale dans la fabrication de dispositifs électroniques. Les méthodes utilisées pour y parvenir sont l’électropolymérisation, le couplage de Suzuki ou de Wittig. Ces techniques comportent encore de nombreuses contraintes et s’avèrent difficilement réalisables à grande échelle. Les thiophènes, les pyrroles et les furanes ont démontré une bonne conductibilité et une bande de conduction basse due à une conjugaison accrue. L’objectif ici est de synthétiser des oligomères principalement composés de thiophènes dans le but d’en caractériser les propriétés spectroscopiques, électrochimiques et de conduction. La synthèse est souvent l’étape délicate de la fabrication de matériaux conjugués. Nous présentons ici une méthode de synthèse simple par modules avec des unités hétérocycliques. Les modules complémentaires sont attachés par condensation entre un aldéhyde et une amine menant à la formation d’un lien robuste, l’azomethine. Les résultats des propriétés photophysiques et électrochimiques de ces matériaux conjugués seront présentés. En ayant recours à différents groupes électrodonneurs et électroaccepteurs, en variant le degré de conjugaison ou en utilisant différents hétérocycles, les propriétés spectroscopiques, électrochimiques et de bande de conduction peuvent être adaptées à volonté, ce qui en fait des matériaux aux propriétés modelables. Ces nouvelles molécules seront analysées pour en déceler les propriétés recherchées dans la fabrication d’OLED. Nous explorerons les domaines de l’oxidation electrochimique réversible et de la polymérisation menant à la fabrication de quelques prototypes simples.

Synthèse du LiXFePO4 par voie fondue et l’étude de la couche de carbone sur LiFePO4

Le LiFePO4 est un matériau prometteur pour les cathodes des batteries au lithium. Il possède une bonne stabilité à haute température et les précurseurs utilisés pour la synthèse sont peu couteux. Malheureusement, sa faible conductivité nuit aux performances électrochimiques. Le fait de diminuer la taille des particules ou d’enrober les particules d’une couche de carbone permet d’augmenter la conductivité. Nous avons utilisé une nouvelle méthode appelée « synthèse par voie fondue » pour synthétiser le LiFePO4. Cette synthèse donne des gros cristaux et aucune impureté n’est détectée par analyse Rayon-X. En revanche, la synthèse de LiXFePO4 donne un mélange de LiFePO4 pur et d’impureté à base de lithium ou de fer selon l’excès de fer ou de lithium utilisé. La taille des particules de LiFePO4 est réduite à l’aide d’un broyeur planétaire et plusieurs paramètres de broyage sont étudiés. Une couche de carbone est ensuite déposée sur la surface des particules broyées par un traitement thermique sur le LiFePO4 avec du -lactose. L’influence de plusieurs paramètres comme la température du traitement thermique ou la durée du chauffage sont étudiés. Ces expériences sont réalisées avec un appareil d’analyse thermogravimétrique (ATG) qui donne la quantité de chaleur ainsi que la variation de masse durant le chauffage de l’échantillon. Ce nouveau chauffage pour la couche de carbone donne des échantillons dont les performances électrochimiques sont similaires à celles obtenues précédemment avec la méthode de chauffage pour la couche de carbone utilisant le four tubulaire.

Complexes pinceurs de type POCOP de Nickel (II) : synthèse, caractérisation, réactivité et applications catalytiques

Ce mémoire décrit la synthèse, la caractérisation spectroscopique et l’étude de la réactivité catalytique d’une nouvelle série de complexes pinceurs de Ni(II) formés à partir du ligand POCOPPh (P,C,P-2,6-{Ph2PO}2C6H4), très peu étudié dans le cas du nickel. Les études décrites dans ce mémoire examinent l’effet des substituants des phosphines sur les propriétés spectroscopiques et électrochimiques ainsi que les activités catalytiques. La synthèse du ligand a été améliorée par rapport à la procédure connue dans la littérature en diminuant le temps de réaction à 30 min et la température jusqu'à température ambiante. Les composés pinceur (P,C,P-2,6-{Ph2PO}2C6H3)NiX ont été obtenus avec des rendements variant entre 60% et 88%. Le premier complexe a été synthétisé en faisant réagir le précurseur NiBr2(NCCH3)x avec le ligand POCOPPh pour donner (POCOPPh)NiBr. Ce dernier réagit par la suite avec les sels d’argent et de potassium pour donner 4 nouveaux complexes soient : (POCOPPh)NiCN, (POCOPPh)NiOTf, (POCOPPh)NiOAc et (POCOPPh)NiONO2 (OTf = triflate et OAc = acetate). Vu la réactivité limitée du dérivé bromure, le dérivé (POCOPPh)NiOTf a été utilisé pour la préparation du composé (POCOPPh)NiCCPh. Le dérivé Ni-OTf a été utilisé également pour la synthèse des complexes (POCOPPh)NiR qui ont été détectés par RMN. Ces complexes (POCOPPh)NiR ont montré une stabilité trop faible et donnent des nouveaux complexes de type (POCOPPh)NiX en échangeant l’halogène avec le Mg ou de type (POCOPPh)NiOH en s’hydrolysant. Les espèces cationiques [(POCOPPh)NiNCR][OTf] (R= Me, CHCH2, CHCHMe, C(Me)CH2, NCCH2CH2N(Ph)H) ont été obtenues facilement et avec des bon rendements à partir du (POCOPPh)NiOTf. Tous les composés obtenus ont été caractérisés par la spectroscopie RMN (1H, 13C{1H}, 31P{1H}, 19F{1H}), la spectroscopie IR et la spectroscopie UV-vis. L’analyse élémentaire et l’analyse par la diffraction des rayons X, dont le but est de résoudre la structure à l’état solide, ont été utilisées pour la plupart des complexes. Des études de voltampérométrie cyclique ont été menées pour déterminer la densité électronique des centres métalliques et l’effet des phosphines sur cette propriété électrochimique. Dans le but de déterminer l’effet des substituants des phosphines sur l’activité catalytique des complexes, nous avons évalué les réactivités catalytiques des deux complexes (POCOPPh)NiOTf et (POCOPi-Pr)NiOTf dans la réaction d’hydroamination des oléfines activés et plus spécifiquement l’acrylonitrile. Après optimisation des conditions expérimentales, on a constaté que la réactivité des deux composés sont similaires mais une grande différence apparaît après l’ajout des additifs. En effet, le complexe (POCOPi-Pr)NiOTf donne une bonne activité catalytique en présence de la triéthylamine, tandis que cette activité diminue considérablement en présence d’eau, contrairement au complexe (POCOPPh)NiOTf qui est plus actif en présence d’eau. Dans le cas du complexe (POCOPPh)NiOTf, on a pu montrer que la base se coordonne au nickel dans le produit formé après la réaction d’hydroamination, ce qui diminue l’activité de ce complexe dans certains cas. Également on a exploré la réaction de l’addition du lien O-H sur l’acrylonitrile, et étonnamment le complexe (POCOPPh)NiOTf est beaucoup plus actif que son homologue (POCOPi-Pr)NiOTf dans le cas des alcools aromatiques. Par contre, les alcools aliphatiques restent un défi majeur pour ce genre de complexe. Le mécanisme de cette réaction qui a été proposé montre que l’alcoolyse passe par les deux intermédiaires (POCOPPh)NiOAr et [(POCOPPh)NiOAr][HOAr] mais l’isolation de ces intermédiaires observés par RMN semble être difficile.

Détection des augmentations de 5 et de 10% de la dépense énergétique totale : comparaison des estimations de deux accéléromètres

L’obésité et la sédentarité sont considérées comme des problèmes importants de santé publique. L’augmentation de l’activité physique est une des stratégies recommandées pour obtenir un bilan énergétique positif dans les interventions de perte de poids. Deux accéléromètres, le Sensewear Armband (SWA) et l’Actical (ACT), sont des outils simples à utiliser en recherche clinique, mais à notre connaissance, aucune étude n’a évalué leur capacité à détecter des hausses de la dépense énergétique. De plus, très peu d’études, avec des résultats par ailleurs contradictoires, ont été effectuées afin de déterminer la fiabilité de ces accéléromètres pour la mesure de la dépense énergétique au repos et au cours d’une activité physique au vélo stationnaire. Ainsi, les objectifs de cette étude étaient: 1) évaluer, pendant 3 journées consécutives, la reproductibilité des valeurs de la dépense énergétique obtenues avec le SWA et l’ACT, au repos et au cours d’une activité physique de 45 minutes sur un vélo stationnaire, 2) déterminer la capacité de ces accéléromètres à détecter des hausses de 5% et 10 % de la dépense énergétique totale (DET) au moyen de la modification d’une activité physique au tapis roulant pendant 45 minutes. Cette étude transversale effectuée auprès de 20 sujets en santé, âgés de 20 à 32 ans et avec un IMC moyen de 23 kg/m2, consistait en 5 visites à la clinique. Les 3 dernières visites, sous supervision directe pendant 10 heures, comportaient des activités programmées sur le vélo stationnaire et la marche sur tapis roulant pendant 45 minutes. Les résultats montrent que le SWA et l’ACT donnent des valeurs reproductibles pour estimer la dépense énergétique au repos et la dépense énergétique au vélo (corrélations intra classe, p<0,001). Par contre, pour des hausses préétablies de la DET de 5% et 10%, les estimations respectives obtenues étaient de 1,4% et 7,8% avec le SWA et de 3,4% et 13,1% avec l’ACT. Le SWA sous-estime les hausses de 5% et de 10% et l’ACT sous-estime la hausse de 5% et surestime la hausse de 10% de la DET. Plus de recherches sont nécessaires avant de confirmer l’usage du SWA et de l’ACT dans l’estimation des hausses de la dépense énergétique totale.

Synthèse et caractérisation physicochimique de peptides de polyglutamines

Neuf maladies neurodégénératives sont le produit de l’expression de gènes mutés, dans lesquels le codon CAG est répété au-delà d’un seuil pathologique. Ceci produit des protéines mutantes dans lesquelles sont insérés des segments de polyglutamines (polyGln), qui perdent leur activité et acquièrent une nouvelle fonction, ce qui est toxique pour le neurone. Ces altérations sont attribuables aux propriétés particulières de la polyGln. En effet, ces dernières possèdent la capacité de s’assembler pour former des corps d’inclusion intracellulaires. Cette propension à l’agrégation de la polyGln rend difficile l’étude de ces pathologies. C’est ainsi que l’utilisation de peptides peut s’avérer une approche avantageuse. Toutefois, la synthèse de polyGln est associée à de nombreuses délétions et nécessite l’ajout de groupements chargés afin de permettre leur purification. Cependant, ce prérequis donne lieu à des interactions électrostatiques qui biaisent la structure et la cinétique d’agrégation de ces peptides, en plus d’interférer avec l’évaluation d’éventuels agents thérapeutiques. L’objectif du projet est de développer un système permettant l’étude de la polyGln en s’affranchissant des effets de charges. Pour ce faire, deux approches ont été explorées, la première utilise la polyGln non chargée et la seconde utilise une structure polyGln-morpholine ayant des charges labiles en fonction du pH. Ces peptides ont été produits en utilisant une approche linéaire de synthèse peptidique sur support solide avec protection maximale des chaînes latérales. La purification a été effectuée par chromatographie de haute performance en phase inverse en milieu acide. Ces stratégies ont permis de produire des peptides de polyGln de grande pureté avec des rendements acceptables. Une procédure de solubilisation des peptides alliant sonication et lyophilisation a été développée afin d’étudier chacun de ces peptides à l’aide de diverses techniques physicochimiques, telles que la diffusion de la lumière, la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, Raman et UV-visible, le dichroïsme circulaire et la microscopie optique polarisée. La polyGln non chargée solubilisée dans le trifluoroéthanol-eau a montré que la taille des particules et la vitesse d’agrégation sont proportionnelles à la fraction volumique en eau. De plus, la structure secondaire en solution est à prédominance alpha et semble être peu sensible à la fraction d’eau jusqu’à un certain seuil (25%) après lequel la structure aléatoire prédomine. L’analyse des agrégats à l’état solide montre des structures hélicoïdales > aléatoires et ont les caractéristiques des fibrilles amyloïdes. Le peptide de polyGln-morpholines a un pKa de 7,3 en milieu aqueux. Il demeure en solution lorsque le pH < pKa et à faible force ionique, alors qu’il s’autoassemble lorsque ces conditions ne sont pas respectées. Ceci suggère que la répulsion électrostatique est responsable de la stabilisation du peptide en solution. La dimension fractale nous indique que le peptide forme des agrégats compacts dont les constituants ont une taille de 2,5 nm, compatibles avec une conformation aléatoire compacte, en coude bêta ou hélicoïdale. Ceci est en accord avec l’étude structurale des peptides en solution qui a montré des espèces aléatoires > bêta > alpha. De plus, en RMN, l’élargissement des signaux du 1Hγ en cours d’agrégation suggère une interaction via les chaînes latérales. Les analyses en phase solide ont plutôt montré une prédominance de structures bêta et alpha. L’inhibition de l’agrégation à pH 8 varie selon rouge de Congo > tréhalose, alors que le peptide liant la polyGln 1 et la thioflavine T ne semble pas avoir d’effet. Ces approches ont donc permis pour la première fois de s’affranchir des effets de charges auparavant inhérents à l’étude de la polyGln en solution et par conséquent d’obtenir des informations inédites quant à la solubilité, la structure et la cinétique d’agrégation. Enfin, le dispositif à charges labiles permet d’évaluer l’efficacité d’éventuels agents thérapeutiques à pH quasi physiologique.

Synthèse des matériaux électroactifs à base de thiophènes et de bipyrroles dissymétriques

Ces travaux ont été réalisés en collaboration avec le groupe du professeur William Skene.

Synthèse et utilisation de dérivés de cyclopropane-1,1-diesters énantioenrichis vers l'obtention d'allènes hautement substitués

Le présent mémoire a pour sujet le développement d’une méthode rapide et efficace vers la production d’allènes hautement substitués à partir de dérivés cyclopropaniques électrophiles énantioenrichis. L’avancement de méthodes synthétiques intéressantes pour la production asymétrique de ces dérivés de cyclopropane-1,1-diesters sera également présenté. Dans un premier temps, les différentes méthodes de synthèses des cyclopropanes activés seront abordées, ainsi que leur utilisation dans la préparation de molécules plus complexes. Par la suite, les techniques précédentes de préparation asymétrique des allènes seront introduites, démontrant ainsi la difficulté de leur accessibilité. Le développement d’une méthode fiable pour la synthèse de cyclopropane-1,1-diesters utilisant les ylures d’iodonium sera présenté. Finalement, l’accessibilité à plusieurs types d’allènes hautement substitués par l’utilisation de cuprates sera détaillée. Dans une seconde partie, il sera davantage question de l’accessibilité des cyclopropane-1,1-diesters énantioenrichis. Ces derniers sont d’un intérêt particulier, car ils constituent le point de départ de notre méthodologie précédente. Le développement d’une méthode pouvant être utilisée à grande échelle et à faible coût a donc été explorée. Les deux derniers chapitres présenteront donc les tentatives de générer ces cyclopropanes activés par résolution cinétique ou encore par l’hydrogénation asymétrique des cyclopropènes correspondants.

Synthèse et caractérisation de complexes métalliques avec le ligand 2,2'-biimidazole et son dérivé 1,1'-diméthyl-2,2'-biimidazole

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Création de centres stéréogéniques sur les molécules acycliques par contrôle du substrat : synthèse de centres quaternaires et d'analogues de nucléosides

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Synthèse de la triphénylphosphine liée au polystyrène non réticulé et son utilisation lors de la réaction de Mitsunobu. Cyclopropanation catalytique énantiosélective d'alcènes utilisant le diazométhane

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Rôle de la cyclo-oxygénase-2 constitutive dans la synthèse des prostaglandines et caractérisation de ses relations avec les prostaglandines synthases terminales

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mise au point de micelles polyioniques pour l'administration de biomacromolécules thérapeutiques : synthèse de polymères et études physicochimiques

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Préparation de carbénoïdes gem-dizinciques : étude de réactivité et application à la synthèse stéréosélective de dérivés cyclopropanes 1,2,3-substitués via cyclopropylzinciques

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Conception et synthèse d’aminoglycosides semi-synthétiques

Plusieurs aminoglycosides font partie d’une famille d’antibiotiques à large spectre d’action. Les aminoglycosides ayant une activité antibiotique viennent interférer dans la synthèse protéique effectuée par les bactéries. Les protéines mal codées entraineront la mort cellulaire. Au fil des années, de nombreux cas de résistance ont émergé après une utilisation soutenue des aminoglycosides. De nombreux aminoglycosides semi-synthétiques ont été synthétisés avec comme objectif de restaurer leur activité antimicrobienne. Parmi les modifications ayant connu du succès, notons la didésoxygénation d’un diol et l’introduction de la chaine latérale HABA. Des études précédentes ont montré l’efficacité de ces modifications sur les aminoglycosides. Les présents travaux portent sur l’installation de la chaine latérale HABA et la didésoxygénation d’un diol sur la paromomycine et la néomycine. La didésoxygénation sélective des diols a été effectuée en utilisant la méthodologie développée par Garegg et Samuelsson, une variation de la réaction de Tipson-Cohen. Cette méthode a permis l’obtention du motif didésoxygéné sur les cycles A et D dans des rendements jamais égalés pour ce motif synthétique. La chaîne latérale a été introduite en tirant profit de la réactivité et de la sélectivité d’un carbamate cyclique. Ces méthodes combinées ont permis la synthèse efficace de nombreux analogues semi-synthétiques nouveaux. La 3',4'-didéhydro-N-1-HABA-néomycine et la 3',4',3''',4'''-tétradésoxy-N-1-HABA-néomycine montrent une activité impressionnante contre des souches de bactéries résistantes aux aminoglycosides. Des tests de toxicité effectués en collaboration avec Achaogen Inc. ont démontré que ces composés sont relativement toxiques sur les cellules rénales de type H2K, ce qui réduit de façon importante leur index thérapeutique. Afin d’abaisser la toxicité des composés, la relation entre toxicité et basicité a été explorée. Des substitutions de l’amine en 6''' ont été effectuées afin d’abaisser la basicité de l’amine. Les résultats de toxicité et d’activité antimicrobienne démontrent une corrélation importante entre la basicité des amines et la toxicité/activité des aminoglycosides antibiotiques. L’effet d’une modulation du pKa a aussi été exploré en installant des chaines fluorées sur l’amine en 6''' de la paromomycine et de la néomycine. Une séquence synthtétique pour isoler l’amine en 6''' de la néomycine a aussi été développée.