Rôle de la protéine DUSP5 dans l’autophagie des cardiomyocytes

Résumé: L’autophagie est un processus essentiel au maintien de l’homéostasie cellulaire. Elle permet de dégrader et recycler aussi bien des organelles entières que des composants cytoplasmiques non fonctionnels. De plus, l’augmentation d’autophagie en condition de stress constitue une réponse adaptative favorisant la survie cellulaire. Chez les cardiomyocytes, l’autophagie en condition basale est indispensable au renouvellement, entre autres, des mitochondries et des protéines formant les sarcomères. De plus, les stress tels l’ischémie cardiaque ou la carence en nutriments induisent une augmentation de l’autophagie protectrice. Dans certaines conditions extrêmes, il a été suggéré qu’un surcroît d’autophagie puisse toutefois exacerber la pathologie cardiaque en provoquant la mort des cardiomyocytes. Considérant l’importance de ce processus dans la physiopathologie cardiaque, l’identification des mécanismes signalétiques régulant l’autophagie chez les cardiomyocytes a été le sujet de recherches intenses. À cet effet, l’activation des Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) a été démontrée pour réguler, avec d’autres voies signalétiques, l’autophagie et l’apoptose des cardiomyocytes. Il est donc probable que les Dual-Specificity Phosphatase (DUSP), enzymes clés contrôlant l’activité des MAPK, participent aussi à la régulation de l’autophagie. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons induit l’autophagie chez des cardiomyocytes isolés de rats nouveau-nés en culture. L’analyse de marqueurs d’autophagie par immunobuvardage démontre que l’activation des MAPK ERK1/2 et p38 corrèle avec l’activité autophagique chez les cardiomyocytes. Dans ces conditions, la diminution d’expression de la majorité des ARNm encodant les différentes DUSP retrouvées chez les cardiomyocytes contraste de façon marquée avec l’augmentation d’expression de l’ARNm Dusp5. De plus, nous avons démontré par une étude de gain de fonction que l’activation soutenue de p38 par surexpression d’un mutant MKK6 constitutivement actif stimule l’autophagie chez les cardiomyocytes. De façon surprenante, la perte de fonction de p38 obtenue par surexpression d’un mutant p38 dominant négatif n’altère en rien la réponse autophagique initiatrice dans notre modèle in vitro. Nos résultats suggèrent que les DUSP puissent réguler, via leurs actions sur les MAPK, d’importantes étapes du processus autophagique chez les cardiomyocytes.

Efficacité comparée du lavage pulmonaire thérapeutique par ventilation liquidienne totale et par solution diluée de surfactant exogène dans un modèle ovin de syndrome d’inhalation méconiale

Introduction : Le syndrome d’aspiration méconiale (SAM) est une pathologie respiratoire du nouveau-né qui, dans les cas les plus sévères, peut rester réfractaire aux traitements couramment utilisés et nécessiter in fine le recours à une oxygénation membranaire extracorporelle. Le développement d’un ventilateur liquidien par l’équipe Inolivent a ouvert une nouvelle voie thérapeutique en rendant possible l’utilisation de la ventilation liquidienne totale (VLT) qui utilise un perfluorocarbone liquide afin d’assurer les échanges gazeux tout en effectuant un lavage pulmonaire thérapeutique. En 2011, l’équipe Inolivent a montré la supériorité de la VLT pour retirer le méconium et assurer les échanges gazeux de façon plus efficace que le traitement contrôle, le lavage thérapeutique avec une solution diluée de surfactant exogène (S-LBA). À ce jour, il n’a jamais été montré la possibilité de ramener des agneaux en respiration spontanée au décours d’une VLT pour le traitement d’un SAM sévère. Les objectifs de cette étude sont i) montrer la possibilité de ramener des agneaux nouveau-nés en respiration spontanée sans aide respiratoire après le traitement d’un SAM sévère par VLT, ii) comparer l’efficacité avec le lavage par S-LBA. Méthodes : 12 agneaux nouveau-nés anesthésiés et curarisés ont été instrumentés chirurgicalement. Après l’induction d’un SAM sévère, les agneaux ont subi un lavage pulmonaire thérapeutique soit par VLT (n = 6) ou par S-LBA (n = 6). Les agneaux ont été sevrés de toute ventilation mécanique et suivit en respiration spontanée durant 36 h. Résultats : Il est possible de ramener en respiration spontanée des agneaux nouveau-nés traités par VLT pour le traitement d’un SAM sévère. Le temps nécessaire au sevrage de la ventilation mécanique conventionelle a été plus court chez le groupe S-LBA. Conclusion : Notre étude met en lumière pour la première fois connue à ce jour, la possibilité de ramener en respiration spontanée des agneaux nouveau-nés suivant une VLT dans le traitement d’un SAM sévère. Ces résultats très importants ouvrent la voie à des études sur l’utilisation de la VLT dans le traitement de détresses respiratoires aigües.

L’étiologie des différences individuelles dans le contrôle de soi à la petite enfance : une étude des facteurs génétiques et environnementaux

Contexte et objectifs. Le contrôle de soi serait, selon Gottfredson et Hirschi (1990), le meilleur prédicteur de la délinquance. Il serait déterminé, selon les auteurs, exclusivement par les facteurs environnementaux (compétences parentales, surveillance et punition) et ce, avant l'âge de sept ans. Il ne serait pas question des facteurs génétiques dans l'étiologie du contrôle de soi. Or, plusieurs études récentes menées à l'adolescence et à l'âge adulte avancent que le contrôle de soi serait d'origine partiellement génétique. Deux objectifs seront poursuivis. D'abord, considérant que le contrôle de soi, tel que décrit par Gottfredson et Hirschi (1990), n'ait jamais été étudié spécifiquement à la petite enfance, il a été nécessaire d'opérationnaliser le construit à la petite enfance à partir des informations existantes sur le contrôle de soi. Ensuite, il s'agira d'estimer l’influence relative des facteurs génétiques et environnementaux sur le contrôle de soi à 18, 30 et 48 mois. Méthodologie. En tout, 672 familles de jumeaux monozygotes ou dizygotes de la grande région métropolitaine de Montréal ont pris part à l'Étude des jumeaux nouveau-nés du Québec. Les items utilisés proviennent du Child Behavior Checklist (Achenbach, 1994) et ont été obtenus via les parents des jumeaux. La zygotie a été évaluée à l’aide du Zygosity Questionnaire for Young Twins (Goldsmith, 1991) et le sexe a été déterminé par les assistants de recherché. Trois temps de mesures furent étudiés : 18 mois (n = 664), 30 mois (n = 617) et 48 mois (n = 531). Résultats. Les résultats des analyses factorielles confirmatoires suggèrent par le biais des estimés qu'il soit possible de générer un facteur du contrôle de soi à la petite enfance à partir des indicateurs sélectionnés et que ceux-ci se regroupent sous l'égide d'un seul facteur. Les résultats concernant l’étiologie montrent que les différences individuelles observées seraient, majoritairement influencées par les facteurs génétiques (additifs ou de dominance) suivis par les environnements uniques. Conclusion. Les résultats suggèrent que les facteurs génétiques jouent un rôle important dans l’étiologie des différences individuelles dans le contrôle de soi tôt dans le développement alors que les environnements communs ne seraient pas impliqués. Les résultats sont compatibles avec les études menées à l'adolescence et à l'âge adulte et sont en contradiction avec les postulats de Gottfredson et Hirschi (1990).

L’étiologie des différences individuelles dans le contrôle de soi à la petite enfance : une étude des facteurs génétiques et environnementaux

Contexte et objectifs. Le contrôle de soi serait, selon Gottfredson et Hirschi (1990), le meilleur prédicteur de la délinquance. Il serait déterminé, selon les auteurs, exclusivement par les facteurs environnementaux (compétences parentales, surveillance et punition) et ce, avant l'âge de sept ans. Il ne serait pas question des facteurs génétiques dans l'étiologie du contrôle de soi. Or, plusieurs études récentes menées à l'adolescence et à l'âge adulte avancent que le contrôle de soi serait d'origine partiellement génétique. Deux objectifs seront poursuivis. D'abord, considérant que le contrôle de soi, tel que décrit par Gottfredson et Hirschi (1990), n'ait jamais été étudié spécifiquement à la petite enfance, il a été nécessaire d'opérationnaliser le construit à la petite enfance à partir des informations existantes sur le contrôle de soi. Ensuite, il s'agira d'estimer l’influence relative des facteurs génétiques et environnementaux sur le contrôle de soi à 18, 30 et 48 mois. Méthodologie. En tout, 672 familles de jumeaux monozygotes ou dizygotes de la grande région métropolitaine de Montréal ont pris part à l'Étude des jumeaux nouveau-nés du Québec. Les items utilisés proviennent du Child Behavior Checklist (Achenbach, 1994) et ont été obtenus via les parents des jumeaux. La zygotie a été évaluée à l’aide du Zygosity Questionnaire for Young Twins (Goldsmith, 1991) et le sexe a été déterminé par les assistants de recherché. Trois temps de mesures furent étudiés : 18 mois (n = 664), 30 mois (n = 617) et 48 mois (n = 531). Résultats. Les résultats des analyses factorielles confirmatoires suggèrent par le biais des estimés qu'il soit possible de générer un facteur du contrôle de soi à la petite enfance à partir des indicateurs sélectionnés et que ceux-ci se regroupent sous l'égide d'un seul facteur. Les résultats concernant l’étiologie montrent que les différences individuelles observées seraient, majoritairement influencées par les facteurs génétiques (additifs ou de dominance) suivis par les environnements uniques. Conclusion. Les résultats suggèrent que les facteurs génétiques jouent un rôle important dans l’étiologie des différences individuelles dans le contrôle de soi tôt dans le développement alors que les environnements communs ne seraient pas impliqués. Les résultats sont compatibles avec les études menées à l'adolescence et à l'âge adulte et sont en contradiction avec les postulats de Gottfredson et Hirschi (1990).

Induction optimale d'hypothermie par ventilation liquidienne totale : validation expérimentale et projection à l'humain

La ventilation liquidienne totale (VLT) consiste à remplir les poumons d'un liquide perfluorocarbone (PFC). Un respirateur liquidien assure la ventilation par un renouvellement cyclique de volume courant de PFC oxygéné et à température contrôlée. Ayant une capacité thermique volumique 1665 fois plus élevée que l'air, le poumon rempli de PFC devient un échangeur de chaleur performant avec la circulation pulmonaire. La température du PFC inspiré permet ainsi de contrôler la température artérielle, et par le fait même, le refroidissement des organes et des tissus. Des résultats récents d'expérimentations animales sur petits animaux ont démontré que le refroidissement ultra-rapide par VLT hypothermisante (VLTh) avait d'importants effets neuroprotecteurs et cardioprotecteurs. Induire rapidement et efficacement une hypothermie chez un patient par VLTh est une technique émergente qui suscite de grands espoirs thérapeutiques. Par contre, aucun dispositif approuvé pour la clinique n'est disponible et aucun résultat de VLTh sur humain n'est encore disponible. Le problème se situe dans le fait de contrôler la température du PFC inspiré de façon optimale pour induire une hypothermie chez l'humain tout en s'assurant que la température cardiaque reste supérieure à 30 °C pour éviter tout risque d'arythmie. Cette thèse présente le développement d'un modèle thermique paramétrique d'un sujet en VLTh complètement lié à la physiologie. Aux fins de validation du modèle sur des ovins pédiatriques et adultes, le prototype de respirateur liquidien Inolivent pour nouveau-né a dû être reconçu et adapté pour ventiler de plus gros animaux. Pour arriver à contrôler de façon optimale la température du PFC inspiré, un algorithme de commande optimale sous-contraintes a été développé. Après la validation du modèle thermique du nouveau-né à l'adulte par expérimentations animales, celui-ci a été projeté à l'humain. Afin de réduire le temps de calcul, un passage du modèle thermique en temps continu vers un modèle discret cycle-par-cycle a été effectué. À l'aide de la commande optimale et du développement numérique d'un profil de ventilation liquidienne chez des patients humains, des simulations d'induction d'hypothermie par VLTh ont pu être réalisées. La validation expérimentale du modèle thermique sur ovins nouveau-nés (5 kg), juvéniles (22 kg) et adultes (61 kg) a montré que celui-ci permettait de prédire les températures artérielles systémiques, du retour veineux et rectales. La projection à l'humain a permis de démontrer qu'il est possible de contrôler la température du PFC de façon optimale en boucle ouverte si le débit cardiaque et le volume mort thermique sont connus. S'ils ne peuvent être mesurés, la commande optimale pour le pire cas peut être calculée rendant l'induction d'hypothermie par VLTh sécuritaire pour tous les patients, mais diminuant quelque peu les vitesses de refroidissement.

Les effets de l’éclairage cyclique versus l’éclairage tamisé constant sur la stabilité physiologique et le niveau d’activité motrice de prématurés

Problématique : Les prématurés évoluent dans l’unité néonatale qui présente une intensité lumineuse parfois forte et variable, ce qui a pour effet de provoquer une instabilité physiologique, ainsi qu’une augmentation du niveau d’activité motrice chez ces derniers. Par ailleurs, le contrôle de l’éclairage à l’unité néonatale favorise la stabilité physiologique et réduit le niveau d’activité motrice des prématurés. Deux méthodes de contrôle de l’éclairage ont été étudiées, soit l’éclairage tamisé constant et l’éclairage cyclique. Or, la méthode de contrôle de l’éclairage la plus appropriée au système nerveux immature des prématurés est inconnue et il y a ambivalence en ce qui concerne les résultats des études ayant évalué ces deux modes de contrôle de l’éclairage. But : Le but de cette étude était de mesurer les effets de l’éclairage cyclique versus l’éclairage tamisé constant sur la stabilité physiologique et le niveau d’activité motrice de prématurés nés entre 28 et 32 semaines d’âge gestationnel. Méthode : Un essai clinique randomisé a été réalisé. Les 38 prématurés recrutés dans une unité néonatale de niveaux II et III d’un hôpital universitaire, ont été randomisés dans l’un des deux groupes d’intervention, soit le groupe exposé à l’éclairage tamisé constant ou celui exposé à l’éclairage cyclique. Ces deux types d’éclairage ont été appliqués pendant 24 heures. La stabilité physiologique a été mesurée par le score Stability of the Cardio Respiratory System in Premature Infants (SCRIP) et le niveau d’activité motrice a été mesuré avec un accéléromètre (Actiwatch®). L’intensité lumineuse à laquelle les prématurés ont été exposés a été mesurée de façon continue à l’intérieur de l’incubateur à l’aide d’un photomètre. Résultats : L’analyse des données révèle qu’il n’y aucune différence significative entre les deux groupes d’intervention en ce qui a trait à la stabilité physiologique (valeur-p du score SCRIP de 0,54 à 0,96) et au niveau d’activité motrice (valeur-p de 0,09 à 0,88). Les participants des deux groupes ont manifesté une stabilité physiologique et un niveau d’activité motrice comparables. Conclusion : Des interventions de contrôle de l’éclairage doivent être adoptées à l’unité néonatale, que ce soit des interventions qui permettent la mise en œuvre de l’éclairage cyclique ou de l’éclairage tamisé constant, dans le but de favoriser l’adaptation du prématuré à l’environnement de l’unité néonatale. Des recherches additionnelles sont requises afin d’identifier la méthode de contrôle de l’éclairage (éclairage cyclique ou éclairage tamisé constant) qui doit être implantée à l’unité néonatale.

Les effets de l’éclairage cyclique versus l’éclairage tamisé constant sur la stabilité physiologique et le niveau d’activité motrice de prématurés

Problématique : Les prématurés évoluent dans l’unité néonatale qui présente une intensité lumineuse parfois forte et variable, ce qui a pour effet de provoquer une instabilité physiologique, ainsi qu’une augmentation du niveau d’activité motrice chez ces derniers. Par ailleurs, le contrôle de l’éclairage à l’unité néonatale favorise la stabilité physiologique et réduit le niveau d’activité motrice des prématurés. Deux méthodes de contrôle de l’éclairage ont été étudiées, soit l’éclairage tamisé constant et l’éclairage cyclique. Or, la méthode de contrôle de l’éclairage la plus appropriée au système nerveux immature des prématurés est inconnue et il y a ambivalence en ce qui concerne les résultats des études ayant évalué ces deux modes de contrôle de l’éclairage. But : Le but de cette étude était de mesurer les effets de l’éclairage cyclique versus l’éclairage tamisé constant sur la stabilité physiologique et le niveau d’activité motrice de prématurés nés entre 28 et 32 semaines d’âge gestationnel. Méthode : Un essai clinique randomisé a été réalisé. Les 38 prématurés recrutés dans une unité néonatale de niveaux II et III d’un hôpital universitaire, ont été randomisés dans l’un des deux groupes d’intervention, soit le groupe exposé à l’éclairage tamisé constant ou celui exposé à l’éclairage cyclique. Ces deux types d’éclairage ont été appliqués pendant 24 heures. La stabilité physiologique a été mesurée par le score Stability of the Cardio Respiratory System in Premature Infants (SCRIP) et le niveau d’activité motrice a été mesuré avec un accéléromètre (Actiwatch®). L’intensité lumineuse à laquelle les prématurés ont été exposés a été mesurée de façon continue à l’intérieur de l’incubateur à l’aide d’un photomètre. Résultats : L’analyse des données révèle qu’il n’y aucune différence significative entre les deux groupes d’intervention en ce qui a trait à la stabilité physiologique (valeur-p du score SCRIP de 0,54 à 0,96) et au niveau d’activité motrice (valeur-p de 0,09 à 0,88). Les participants des deux groupes ont manifesté une stabilité physiologique et un niveau d’activité motrice comparables. Conclusion : Des interventions de contrôle de l’éclairage doivent être adoptées à l’unité néonatale, que ce soit des interventions qui permettent la mise en œuvre de l’éclairage cyclique ou de l’éclairage tamisé constant, dans le but de favoriser l’adaptation du prématuré à l’environnement de l’unité néonatale. Des recherches additionnelles sont requises afin d’identifier la méthode de contrôle de l’éclairage (éclairage cyclique ou éclairage tamisé constant) qui doit être implantée à l’unité néonatale.

Essai sur l'état physique, moral et intellectuel des aveugles-nés : avec un nouveau plan pour l'ámelioration de leur condition sociale /

Mode of access: Internet.

Etude du respect des mesures de prévention de la transmission verticale du virus de l'hépatite B chez les enfants nés dans les maternités des hôpitaux publics du canton de Vaud

Actuellement, en Suisse, environ 1% des femmes en âge de procréer ont une hépatite B chronique(8). En l'absence de mesures de prévention, le risque de transmission du virus de l'hépatite B, de la mère à son enfant, est estimé à 40%(3,4,5) lors de l'accouchement. Ce risque s'étend bien au-delà de la période péri¬natale. Les enfants infectés dans ces circonstances ont une probabilité de 90% de développer une infection chronique(5,7) et un quart meurent prématurément de cirrhose ou d'hépatocarcinome(2). L'Office fédéral de la santé publique recommande d'effectuer un dépistage anténatal de l'antigène HBsAg lors de toute grossesse(1) et d'effectuer une vaccination passive et active chez tous les enfants naissant d'une mère avec une hépatite B chronique. Cette prophylaxie doit être effectuée comme suit : immunoglobuline spécifique et lere dose de vaccin dans les 12 heures suivant la naissance (en maternité) ; 2eme dose de vaccin à 1 mois, 3eme dose de vaccin à 6 mois et contrôle de la réponse immune entre le 7eme et le 12eme mois (par le médecin traitant). Cette étude vise à évaluer la compliance du système de soins envers ces recommandations qui exigent l'intervention des maternités et des médecins traitants et qui s'étalent dans le temps. Pour ce faire, un recensement rétrospectif des enfants nés de mère avec une hépatite B chronique, en 2005 et 2006 dans 4 maternités vaudoises, a été effectué. Les mesures appliquées par les maternités, les informations transmises aux médecins traitants et les mesures appliquées par ces derniers ont été évaluées. Sur un total de 10'412 parturientes testées, 70 présentent une infection chronique et 51 acceptent le recrutement dans l'étude (représentant un collectif de 54 enfants). En maternité, l'immunisation active et passive est effectuée chez tous les enfants. L'évidence qu'elle est effectuée dans les 12 heures suivant la naissance est fournie dans 61% des cas (mais dans 100% des dossiers dans lequel ce renseignement est consigné). La nécessité de poursuivre la vaccination n'est mentionné au médecin traitant que dans 15% des cas, et dans seulement 11% des cas les modalités du calendrier vaccinal sont précisées. La recommandation d'effectuer un contrôle sérologique n'apparaît dans aucun document de transmission. Chez les médecins traitants, la 2eme dose de vaccin est administrée à 100% des enfants, mais seulement dans 15% des cas dans les délais recommandés. La 3eme dose de vaccination est administrée à 98% des enfants, mais seulement dans 43% des cas dans les délais recommandés. La sérologie de contrôle n'est effectuée que chez 24% des enfants, et seulement dans 7% des cas dans les délais recommandés. Les maternités appliquent les mesures de prophylaxie dans le délai imparti, tout au moins quand l'heure d'intervention est indiquée. Les médecins traitants sont rarement informés de la nécessité de compléter la vaccination et jamais des modalités ni de la nécessité d'effectuer un contrôle sérologique. L'application des mesures de prévention par les médecins traitants est non conforme aux recommandations. Nous émettons l'hypothèse que cet état reflète la carence d'information de la part des maternités et nous proposons que celles-ci utilisent un document de transmission standardisé qui indique précisément aux médecins traitants ce qui reste à faire, et quand, en matière de prévention de l'hépatite B chez le nouveau-né/nourrisson.

Développement psychomoteur des enfants nés prématurément avec retard de croissance

La grande prématurité, soit une naissance avant 32/40 semaines de gestation, concerne 1% des enfants en Suisse. L'avenir développemental de ces enfants prématurés est influencé pai" des facteurs présents avant la naissance, durant le séjour néonatal, puis par l'environnement. Certains enfants, à terme ou prématurés, naissent avec un poids trop petit pour l'âge gestationnel (Retard de Croissance Intra-utérin, RCIU). Chez les enfants nés à terme, les recherches montrent que cet élément est associé à des troubles du comportement, et notamment une hyperactivité. Chez l'enfant grand prématuré, les résultats sont plus mitigés, certaines études montrent plus de déficiences cognitives, d'autres plus d'hyperactivité, et finalement d'autres aucune séquelle. L'objectif de cette analyse rétrospective était donc d'évaluer l'impact, dans une cohorte d'enfants prématurés nés entre 2000 et 2005, du RCIU sur les scores cognitifs, le risque de déficience motrice, visuelle ou auditive, et le comportement. Durant cette période, 523 patients nés avant 32 semaines de gestation ont été hospitalisés dans notre centre tertiaire, dont 450 ont survécu et 343 (76%) ont été évalués à l'âge de 5 ans. L'évaluation à 5 ans comprenait une anamnèse, un examen neurologique détaillé, une évaluation cognitive au moyen d'un test standardisé, le K-ABC, et un questionnaire de dépistage des troubles du comportement (Strengths and Difficulties Questionnaire). Les analyses de régression ont montré l'absence d'association entre le petit poids de naissance et les score cognitifs, le risque de déficience neuro dé veloppementale (retard mental, paralysie cérébrale, cécité ou surdité), ou l'utilisation de thérapies. Par contre, comme chez les enfants nés à terme, cet élément était significativement associé au comportement hyperactif. Les facteurs néonataux associés au score cognitif dans l'analyse multi variée étaient l'âge gestationnel, le niveau socio-économique et les lésions cérébrales majeures. Le risque de déficience était influencé par l'âge gestationnel, les lésions cérébrales, la consommation de tabac durant la grossesse et l'asphyxie néonatale (pH< 7.0 et encéphalopathie). La présence de lésions cérébrales majeures était associée à l'utilisation de plusieurs thérapies, alors que 1 utilisation d'une seule thérapie était associée à l'âge gestationnel, à la présence d'une entérocolite nécrosante, ou d'une asphyxie néonatale. Conclusion : Dans notre cohorte, le petits poids de naissance chez les enfants grands prématurés n'était associé qu'au comportement hyperactif, et à aucune autre séquelle neurodeveloppementale. Pour mieux définir l'impact du RCIU chez les grands prématurés, des etudes complémentaires, permettant de distinguer les patients avec petit poids constitutionnel de ceux avec retard de croissance, sont nécessaires.

La contamination de la nutrition parentérale par l’ascorbylperoxyde perturbe le métabolisme énergétique chez le cochon d'inde nouveau-né

L'exposition à la lumière des solutions de nutrition parentérale (NP) génère des peroxydes tels que l'H2O2 et l'ascorbylperoxyde (AscOOH). Cette absence de photo-protection provoque une augmentation des triglycérides (TG) plasmatique chez les enfants prématurés et chez un modèle animal, ayant un stress oxydatif et une stéatose hépatique indépendante de l’exposition au H2O2. Nous pensons que l'AscOOH est l'agent actif conduisant à l'élévation des TG. Le but est d'investiguer le rôle de l'AscOOH sur les métabolismes du glucose et des lipides à l'aide d'un modèle animal néonatal de NP.

Nutrition parentérale du nouveau-né : modulation du stress oxydant et conséquences hépatiques

Introduction : Les enfants prématurés ont la particularité de naître alors que leur développement est souvent incomplet et nécessite la mise en œuvre de soins intensifs visant à poursuivre leur croissance en dehors de l’environnement utérin. Souvent cependant, le stade développemental de l’enfant ne lui permet pas d’assimiler une alimentation entérale du fait de l’immaturité de son système digestif. Le recours à une voie centrale délivrant les nutriments assurant le développement devient alors une nécessité. Ce type de nutrition, appelée nutrition parentérale (NP, ou total parenteral nutrition TPN), permet l’administration de molécules simples, directement dans le sang du prématuré. Il n’est toutefois pas exempt de risques puisqu’exposée à la lumière, la NP peut s’oxyder et générer des molécules oxydantes telles que des hydroperoxydes lipidiques susceptibles de se fragmenter par la suite en hydroxy-alkénals. Ceci devient problématique au vu de l’immaturité des systèmes de défenses antioxydants du nouveau-né prématuré. L’utilisation prolongée de la NP est d’ailleurs à l’origine de maladie hépatiques dans lesquelles le stress oxydant et la nécro-inflammation sont des composantes majeures. Nous avons émis l’hypothèse que l’infusion chez les enfants prématurés, d’aldéhydes d’origine lipidique est en relation avec le développement du stress oxydant et de l’inflammation hépatique. Objectif : Notre étude a consisté à évaluer la relation entre les quantités d’hydroxy-alkénals dans la NP et les effets hépatiques engendrés sur les marqueurs de stress oxydant et les voies de signalisation responsables d’une induction de processus inflammatoire. Dans ce but, nous avons cherché à mesurer la peroxydation lipidique dans l’émulsion lipidique de la NP et la conséquence de l’infusion en continue d’hydroxy-alkénals sur les marqueurs de stress oxydant, sur la voie de signalisation médiée par le Nuclear Factor κB et sur le déclenchement du processus inflammatoire hépatique. A la suite de ce travail, nous avons également travaillé sur des alternatives à la photoprotection, qui est la seule méthode réellement optimale pour réduire la peroxydation des lipides de la NP, mais cliniquement difficilement praticable. Résultats : Nos résultats ont mis en évidence la génération de 4-hydroxynonenal in vitro dans la NP, ce phénomène est augmenté par une exposition lumineuse. Dans ce cadre, nous avons montré l’inefficacité de l’ajout de multivitamines dans l’émulsion lipidique comme alternative à la photoprotection. Dans la validation biologique qui a suivi sur un modèle animal, nos résultats ont permis de démontrer que l’augmentation des adduits glutathion-hydroxynonenal était imputable à l’augmentation de 4-hydroxynonenal (4-HNE) dans la NP, et non à une peroxydation endogène. Nos données indiquent que la probable augmentation hépatique des niveaux de 4-HNE a conduit à une activation du NFκB responsable de l’activation de la transcription des gènes pro-inflammatoires du Tumour Necrosis Factor-α (TNF-α) et de l’interleukine-1 (IL-1). Nous avons alors évalué la capacité d’une émulsion lipidique enrichie en acides gras polyinsaturés (AGPI) n-3 à baisser les concentrations de 4-HNE dans la NP, mais également à moduler le stress oxydant et les marqueurs pro-inflammatoires. Enfin, nous avons démontré, en collaboration avec l’équipe du Dr Friel, que certains peptides isolés du lait humain (par un processus mimant la digestion) permettent également une modulation du stress oxydant et du processus inflammatoire. Conclusion : Le stress oxydant exogène issu de la NP a conduit par activation de facteurs de transcription intra-hépatiques au déclenchement d’un processus inflammatoire potentiellement responsable du développement de maladies hépatiques reliées à la NP telle que la cholestase. Dans ce sens, les AGPI n-3 et les peptides antioxydants peuvent se poser en tant qu’alternatives crédibles à la photoprotection.

Le développement visuel et cognitif chez les enfants nés à terme ou prématurément

Au cours des 25 dernières années, les recherches sur le développement visuel chez l’humain à l’aide de l’électrophysiologie cérébrale et des potentiels évoqués visuels (PEV) ont permis d’explorer plusieurs fonctions associées au cortex visuel. Néanmoins, le développement de certaines d’entre elles (p. ex. segmentation des textures), tout comme les effets de la prématurité sur celles-ci, sont des aspects qui nécessitent d’être davantage étudiés. Par ailleurs, compte tenu de l’importance de la vision dans le développement de certaines fonctions cognitives (p. ex. lecture, visuomotricité), de plus en plus de recherches s’intéressent aux relations entre la vision et la cognition. Les objectifs généraux de la présente thèse étaient d’étudier le développement visuel chez les enfants nés à terme et nés prématurément à l’aide de l’électrophysiologie, puis de documenter les impacts de la prématurité sur le développement visuel et cognitif. Deux études ont été réalisées. La première visait à examiner, chez des enfants nés prématurément, le développement des voies visuelles primaires durant la première année de vie et en début de scolarisation, ainsi qu’à documenter leur profil cognitif et comportemental. À l’aide d’un devis semi-longitudinal, dix enfants nés prématurément ont été évalués à l’âge de six mois (âge corrigé) et à 7-8 ans en utilisant des PEV, et des épreuves cognitives et comportementales à l’âge scolaire. Leurs résultats ont été comparés à ceux de 10 enfants nés à terme appariés pour l’âge. À six mois, aucune différence de latence ou d’amplitude des ondes N1 et P1 n’a été trouvée entre les groupes. À l’âge scolaire, les enfants nés prématurément montraient, comparativement aux enfants nés à terme, une plus grande amplitude de N1 dans la condition P-préférentielle et dans celle co-stimulant les voies M et P, et de P1 (tendance) dans la condition M-préférentielle. Aucune différence n’a été trouvée entre les groupes aux mesures cognitives et comportementales. Ces résultats suggèrent qu’une naissance prématurée exerce un impact sur le développement des voies visuelles centrales. L’objectif de la seconde étude était de documenter le développement des processus de segmentation visuelle des textures durant la petite enfance chez des enfants nés à terme et nés prématurément à l’aide des PEV et d’un devis transversal. Quarante-cinq enfants nés à terme et 43 enfants nés prématurément ont été évalués à 12, 24 ou 36 mois (âge corrigé pour les prématurés à 12 et 24 mois). Les résultats indiquaient une diminution significative de la latence de la composante N2 entre 12 et 36 mois en réponse à l’orientation, à la texture et à la segmentation des textures, ainsi qu’une diminution significative d’amplitude pour l’orientation entre 12 et 24 mois, et pour la texture entre 12 et 24 mois, et 12 et 36 mois. Les comparaisons entre les enfants nés à terme et ceux nés prématurément démontraient une amplitude de N2 réduite chez ces derniers à 12 mois pour l’orientation et la texture. Bien que ces différences ne fussent plus apparentes à 24 mois, nos résultats semblent refléter un délai de maturation des processus visuel de bas et de plus haut niveau chez les enfants nés prématurément, du moins, pendant la petite enfance. En conclusion, nos résultats indiquent que la prématurité, même sans atteinte neurologique importante, altère le développement des fonctions visuelles à certaines périodes du développement et mettent en évidence l’importance d’en investiguer davantage les impacts (p. ex. cognitifs, comportementaux, scolaires) à moyen et long-terme.

Genetic Contribution for Non-Syndromic Cleft Lip With or Without Cleft Palate (NS CL/P) in Different Regions of Brazil and Implications for Association Studies

Non-syndromic cleft lip with or without cleft palate (NS CL/P) is a complex disease in which heritability estimates vary widely depending on the population studied. To evaluate the importance of genetic contribution to NS CL/P in the Brazilian population, we conducted a study with 1,042 families from five different locations (Santarem, Fortaleza, Barbalha, Maceio, and Rio de Janeiro). We also evaluated the role of consanguinity and ethnic background. The proportion of familial cases varied significantly across locations, with the highest values found in Santarem (44%) and the lowest in Maceio (23%). Heritability estimates showed a higher genetic contribution to NS CL/P in Barbalha (85%), followed by Santarem (71%), Rio de Janeiro (70%), Fortaleza (64%), and Maceio (45%). Ancestry was not correlated with the occurrence of NS CL/P or with the variability in heritability. Only in Rio de Janeiro was the coefficient of inbreeding significantly larger in NS CL/P families than in the local population. Recurrence risk for the total sample was approximately 1.5-1.6%, varying according to the location studied (0.6-0.7% in Maceio to 2.2-2.8% in Barbalha). Our findings show that the degree of genetic contribution to NS CL/P varies according to the geographic region studied, and this difference cannot be attributed to consanguinity or ancestry. These findings suggest that Barbalha is a promising region for genetic studies. The data presented here will be useful in interpreting results from molecular analyses and show that care must be taken when pooling samples from different populations for association studies. (C) 2011 Wiley-Liss, Inc.