Prenatal augmented auditory stimulation and visual system development: Effects of timing on intersensory organization

This study investigated the effects of augmented prenatal auditory stimulation on postnatal visual responsivity and neural organization in bobwhite quail (Colinus virginianus). I delivered conspecific embryonic vocalizations before, during, or after the development of a multisensory, midbrain audiovisual area, the optic tectum. Postnatal simultaneous choice tests revealed that hatchlings receiving augmented auditory stimulation during optic tectum development as embryos failed to show species-typical visual preferences for a conspecific maternal hen 72 hours after hatching. Auditory simultaneous choice tests showed no hatchlings had deficits in auditory function in any of the groups, indicating deficits were specific to visual function. ZENK protein expression confirmed differences in the amount of neural plasticity in multiple neuroanatomical regions of birds receiving stimulation during optic tecturn development, compared to unmanipulated birds. The results of these experiments support the notion that the timing of augmented prenatal auditory stimulation relative to optic tectum development can impact postnatal perceptual organization in an enduring way.^

Magneto-Electric Nano-Particles for Non-Invasive Brain Stimulation

This paper for the first time discusses a computational study of using magneto-electric (ME) nanoparticles to artificially stimulate the neural activity deep in the brain. The new technology provides a unique way to couple electric signals in the neural network to the magnetic dipoles in the nanoparticles with the purpose to enable a non-invasive approach. Simulations of the effect of ME nanoparticles for non-invasively stimulating the brain of a patient with Parkinson’s Disease to bring the pulsed sequences of the electric field to the levels comparable to those of healthy people show that the optimized values for the concentration of the 20-nm nanoparticles (with the magneto-electric (ME) coefficient of 100 V cm21 Oe21 in the aqueous solution) is 36106 particles/cc, and the frequency of the externally applied 300-Oe magnetic field is 80 Hz.

Investigating the encoding of visual stimuli by forming neural circuits in the cat primary visual cortex

Contexte La connectomique, ou la cartographie des connexions neuronales, est un champ de recherche des neurosciences évoluant rapidement, promettant des avancées majeures en ce qui concerne la compréhension du fonctionnement cérébral. La formation de circuits neuronaux en réponse à des stimuli environnementaux est une propriété émergente du cerveau. Cependant, la connaissance que nous avons de la nature précise de ces réseaux est encore limitée. Au niveau du cortex visuel, qui est l’aire cérébrale la plus étudiée, la manière dont les informations se transmettent de neurone en neurone est une question qui reste encore inexplorée. Cela nous invite à étudier l’émergence des microcircuits en réponse aux stimuli visuels. Autrement dit, comment l’interaction entre un stimulus et une assemblée cellulaire est-elle mise en place et modulée? Méthodes En réponse à la présentation de grilles sinusoïdales en mouvement, des ensembles neuronaux ont été enregistrés dans la couche II/III (aire 17) du cortex visuel primaire de chats anesthésiés, à l’aide de multi-électrodes en tungstène. Des corrélations croisées ont été effectuées entre l’activité de chacun des neurones enregistrés simultanément pour mettre en évidence les liens fonctionnels de quasi-synchronie (fenêtre de ± 5 ms sur les corrélogrammes croisés corrigés). Ces liens fonctionnels dévoilés indiquent des connexions synaptiques putatives entre les neurones. Par la suite, les histogrammes peri-stimulus (PSTH) des neurones ont été comparés afin de mettre en évidence la collaboration synergique temporelle dans les réseaux fonctionnels révélés. Enfin, des spectrogrammes dépendants du taux de décharges entre neurones ou stimulus-dépendants ont été calculés pour observer les oscillations gamma dans les microcircuits émergents. Un indice de corrélation (Rsc) a également été calculé pour les neurones connectés et non connectés. Résultats Les neurones liés fonctionnellement ont une activité accrue durant une période de 50 ms contrairement aux neurones fonctionnellement non connectés. Cela suggère que les connexions entre neurones mènent à une synergie de leur inter-excitabilité. En outre, l’analyse du spectrogramme dépendant du taux de décharge entre neurones révèle que les neurones connectés ont une plus forte activité gamma que les neurones non connectés durant une fenêtre d’opportunité de 50ms. L’activité gamma de basse-fréquence (20-40 Hz) a été associée aux neurones à décharge régulière (RS) et l’activité de haute fréquence (60-80 Hz) aux neurones à décharge rapide (FS). Aussi, les neurones fonctionnellement connectés ont systématiquement un Rsc plus élevé que les neurones non connectés. Finalement, l’analyse des corrélogrammes croisés révèle que dans une assemblée neuronale, le réseau fonctionnel change selon l’orientation de la grille. Nous démontrons ainsi que l’intensité des relations fonctionnelles dépend de l’orientation de la grille sinusoïdale. Cette relation nous a amené à proposer l’hypothèse suivante : outre la sélectivité des neurones aux caractères spécifiques du stimulus, il y a aussi une sélectivité du connectome. En bref, les réseaux fonctionnels «signature » sont activés dans une assemblée qui est strictement associée à l’orientation présentée et plus généralement aux propriétés des stimuli. Conclusion Cette étude souligne le fait que l’assemblée cellulaire, plutôt que le neurone, est l'unité fonctionnelle fondamentale du cerveau. Cela dilue l'importance du travail isolé de chaque neurone, c’est à dire le paradigme classique du taux de décharge qui a été traditionnellement utilisé pour étudier l'encodage des stimuli. Cette étude contribue aussi à faire avancer le débat sur les oscillations gamma, en ce qu'elles surviennent systématiquement entre neurones connectés dans les assemblées, en conséquence d’un ajout de cohérence. Bien que la taille des assemblées enregistrées soit relativement faible, cette étude suggère néanmoins une intrigante spécificité fonctionnelle entre neurones interagissant dans une assemblée en réponse à une stimulation visuelle. Cette étude peut être considérée comme une prémisse à la modélisation informatique à grande échelle de connectomes fonctionnels.

Investigating the encoding of visual stimuli by forming neural circuits in the cat primary visual cortex

Contexte La connectomique, ou la cartographie des connexions neuronales, est un champ de recherche des neurosciences évoluant rapidement, promettant des avancées majeures en ce qui concerne la compréhension du fonctionnement cérébral. La formation de circuits neuronaux en réponse à des stimuli environnementaux est une propriété émergente du cerveau. Cependant, la connaissance que nous avons de la nature précise de ces réseaux est encore limitée. Au niveau du cortex visuel, qui est l’aire cérébrale la plus étudiée, la manière dont les informations se transmettent de neurone en neurone est une question qui reste encore inexplorée. Cela nous invite à étudier l’émergence des microcircuits en réponse aux stimuli visuels. Autrement dit, comment l’interaction entre un stimulus et une assemblée cellulaire est-elle mise en place et modulée? Méthodes En réponse à la présentation de grilles sinusoïdales en mouvement, des ensembles neuronaux ont été enregistrés dans la couche II/III (aire 17) du cortex visuel primaire de chats anesthésiés, à l’aide de multi-électrodes en tungstène. Des corrélations croisées ont été effectuées entre l’activité de chacun des neurones enregistrés simultanément pour mettre en évidence les liens fonctionnels de quasi-synchronie (fenêtre de ± 5 ms sur les corrélogrammes croisés corrigés). Ces liens fonctionnels dévoilés indiquent des connexions synaptiques putatives entre les neurones. Par la suite, les histogrammes peri-stimulus (PSTH) des neurones ont été comparés afin de mettre en évidence la collaboration synergique temporelle dans les réseaux fonctionnels révélés. Enfin, des spectrogrammes dépendants du taux de décharges entre neurones ou stimulus-dépendants ont été calculés pour observer les oscillations gamma dans les microcircuits émergents. Un indice de corrélation (Rsc) a également été calculé pour les neurones connectés et non connectés. Résultats Les neurones liés fonctionnellement ont une activité accrue durant une période de 50 ms contrairement aux neurones fonctionnellement non connectés. Cela suggère que les connexions entre neurones mènent à une synergie de leur inter-excitabilité. En outre, l’analyse du spectrogramme dépendant du taux de décharge entre neurones révèle que les neurones connectés ont une plus forte activité gamma que les neurones non connectés durant une fenêtre d’opportunité de 50ms. L’activité gamma de basse-fréquence (20-40 Hz) a été associée aux neurones à décharge régulière (RS) et l’activité de haute fréquence (60-80 Hz) aux neurones à décharge rapide (FS). Aussi, les neurones fonctionnellement connectés ont systématiquement un Rsc plus élevé que les neurones non connectés. Finalement, l’analyse des corrélogrammes croisés révèle que dans une assemblée neuronale, le réseau fonctionnel change selon l’orientation de la grille. Nous démontrons ainsi que l’intensité des relations fonctionnelles dépend de l’orientation de la grille sinusoïdale. Cette relation nous a amené à proposer l’hypothèse suivante : outre la sélectivité des neurones aux caractères spécifiques du stimulus, il y a aussi une sélectivité du connectome. En bref, les réseaux fonctionnels «signature » sont activés dans une assemblée qui est strictement associée à l’orientation présentée et plus généralement aux propriétés des stimuli. Conclusion Cette étude souligne le fait que l’assemblée cellulaire, plutôt que le neurone, est l'unité fonctionnelle fondamentale du cerveau. Cela dilue l'importance du travail isolé de chaque neurone, c’est à dire le paradigme classique du taux de décharge qui a été traditionnellement utilisé pour étudier l'encodage des stimuli. Cette étude contribue aussi à faire avancer le débat sur les oscillations gamma, en ce qu'elles surviennent systématiquement entre neurones connectés dans les assemblées, en conséquence d’un ajout de cohérence. Bien que la taille des assemblées enregistrées soit relativement faible, cette étude suggère néanmoins une intrigante spécificité fonctionnelle entre neurones interagissant dans une assemblée en réponse à une stimulation visuelle. Cette étude peut être considérée comme une prémisse à la modélisation informatique à grande échelle de connectomes fonctionnels.

Mechanisms underlying activation of neural stem cells in the adult central nervous system

À la fin du 19e siècle, Dr. Ramón y Cajal, un pionnier scientifique, a découvert les éléments cellulaires individuels, appelés neurones, composant le système nerveux. Il a également remarqué la complexité de ce système et a mentionné l’impossibilité de ces nouveaux neurones à être intégrés dans le système nerveux adulte. Une de ses citations reconnues : “Dans les centres adultes, les chemins nerveux sont fixes, terminés, immuables. Tout doit mourir, rien ne peut être régénérer” est représentative du dogme de l’époque (Ramón y Cajal 1928). D’importantes études effectuées dans les années 1960-1970 suggèrent un point de vue différent. Il a été démontré que les nouveaux neurones peuvent être générés à l’âge adulte, mais cette découverte a créé un scepticisme omniprésent au sein de la communauté scientifique. Il a fallu 30 ans pour que le concept de neurogenèse adulte soit largement accepté. Cette découverte, en plus de nombreuses avancées techniques, a ouvert la porte à de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies neurodégénératives. Les cellules souches neurales (CSNs) adultes résident principalement dans deux niches du cerveau : la zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux et le gyrus dentelé de l’hippocampe. En condition physiologique, le niveau de neurogenèse est relativement élevé dans la zone sous-ventriculaire contrairement à l’hippocampe où certaines étapes sont limitantes. En revanche, la moelle épinière est plutôt définie comme un environnement en quiescence. Une des principales questions qui a été soulevée suite à ces découvertes est : comment peut-on activer les CSNs adultes afin d’augmenter les niveaux de neurogenèse ? Dans l’hippocampe, la capacité de l’environnement enrichi (incluant la stimulation cognitive, l’exercice et les interactions sociales) à promouvoir la neurogenèse hippocampale a déjà été démontrée. La plasticité de cette région est importante, car elle peut jouer un rôle clé dans la récupération de déficits au niveau de la mémoire et l’apprentissage. Dans la moelle épinière, des études effectuées in vitro ont démontré que les cellules épendymaires situées autour du canal central ont des capacités d’auto-renouvellement et de multipotence (neurones, astrocytes, oligodendrocytes). Il est intéressant de noter qu’in vivo, suite à une lésion de la moelle épinière, les cellules épendymaires sont activées, peuvent s’auto-renouveller, mais peuvent seulement ii donner naissance à des cellules de type gliale (astrocytes et oligodendrocytes). Cette nouvelle fonction post-lésion démontre que la plasticité est encore possible dans un environnement en quiescence et peut être exploité afin de développer des stratégies de réparation endogènes dans la moelle épinière. Les CSNs adultes jouent un rôle important dans le maintien des fonctions physiologiques du cerveau sain et dans la réparation neuronale suite à une lésion. Cependant, il y a peu de données sur les mécanismes qui permettent l'activation des CSNs en quiescence permettant de maintenir ces fonctions. L'objectif général est d'élucider les mécanismes sous-jacents à l'activation des CSNs dans le système nerveux central adulte. Pour répondre à cet objectif, nous avons mis en place deux approches complémentaires chez les souris adultes : 1) L'activation des CSNs hippocampales par l'environnement enrichi (EE) et 2) l'activation des CSNs de la moelle épinière par la neuroinflammation suite à une lésion. De plus, 3) afin d’obtenir plus d’information sur les mécanismes moléculaires de ces modèles, nous utiliserons des approches transcriptomiques afin d’ouvrir de nouvelles perspectives. Le premier projet consiste à établir de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires à travers lesquels l’environnement enrichi module la plasticité du cerveau adulte. Nous avons tout d’abord évalué la contribution de chacune des composantes de l’environnement enrichi à la neurogenèse hippocampale (Chapitre II). L’exercice volontaire promeut la neurogenèse, tandis que le contexte social augmente l’activation neuronale. Par la suite, nous avons déterminé l’effet de ces composantes sur les performances comportementales et sur le transcriptome à l’aide d’un labyrinthe radial à huit bras afin d’évaluer la mémoire spatiale et un test de reconnaissante d’objets nouveaux ainsi qu’un RNA-Seq, respectivement (Chapitre III). Les coureurs ont démontré une mémoire spatiale de rappel à court-terme plus forte, tandis que les souris exposées aux interactions sociales ont eu une plus grande flexibilité cognitive à abandonner leurs anciens souvenirs. Étonnamment, l’analyse du RNA-Seq a permis d’identifier des différences claires dans l’expression des transcripts entre les coureurs de courte et longue distance, en plus des souris sociales (dans l’environnement complexe). iii Le second projet consiste à découvrir comment les cellules épendymaires acquièrent les propriétés des CSNs in vitro ou la multipotence suite aux lésions in vivo (Chapitre IV). Une analyse du RNA-Seq a révélé que le transforming growth factor-β1 (TGF-β1) agit comme un régulateur, en amont des changements significatifs suite à une lésion de la moelle épinière. Nous avons alors confirmé la présence de cette cytokine suite à la lésion et caractérisé son rôle sur la prolifération, différentiation, et survie des cellules initiatrices de neurosphères de la moelle épinière. Nos résultats suggèrent que TGF-β1 régule l’acquisition et l’expression des propriétés de cellules souches sur les cellules épendymaires provenant de la moelle épinière.

Restoring function after neuromuscular trauma: novel paradigms for enhancing volitional control of neural activity in untethered environments and vHAB, a gamified therapy platform

Thesis (Ph.D.)--University of Washington, 2016-08

NFL-lipid nanocapsules for brain neural stem cell targeting in vitro and in vivo

International audience

Mechanisms underlying activation of neural stem cells in the adult central nervous system

À la fin du 19e siècle, Dr. Ramón y Cajal, un pionnier scientifique, a découvert les éléments cellulaires individuels, appelés neurones, composant le système nerveux. Il a également remarqué la complexité de ce système et a mentionné l’impossibilité de ces nouveaux neurones à être intégrés dans le système nerveux adulte. Une de ses citations reconnues : “Dans les centres adultes, les chemins nerveux sont fixes, terminés, immuables. Tout doit mourir, rien ne peut être régénérer” est représentative du dogme de l’époque (Ramón y Cajal 1928). D’importantes études effectuées dans les années 1960-1970 suggèrent un point de vue différent. Il a été démontré que les nouveaux neurones peuvent être générés à l’âge adulte, mais cette découverte a créé un scepticisme omniprésent au sein de la communauté scientifique. Il a fallu 30 ans pour que le concept de neurogenèse adulte soit largement accepté. Cette découverte, en plus de nombreuses avancées techniques, a ouvert la porte à de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies neurodégénératives. Les cellules souches neurales (CSNs) adultes résident principalement dans deux niches du cerveau : la zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux et le gyrus dentelé de l’hippocampe. En condition physiologique, le niveau de neurogenèse est relativement élevé dans la zone sous-ventriculaire contrairement à l’hippocampe où certaines étapes sont limitantes. En revanche, la moelle épinière est plutôt définie comme un environnement en quiescence. Une des principales questions qui a été soulevée suite à ces découvertes est : comment peut-on activer les CSNs adultes afin d’augmenter les niveaux de neurogenèse ? Dans l’hippocampe, la capacité de l’environnement enrichi (incluant la stimulation cognitive, l’exercice et les interactions sociales) à promouvoir la neurogenèse hippocampale a déjà été démontrée. La plasticité de cette région est importante, car elle peut jouer un rôle clé dans la récupération de déficits au niveau de la mémoire et l’apprentissage. Dans la moelle épinière, des études effectuées in vitro ont démontré que les cellules épendymaires situées autour du canal central ont des capacités d’auto-renouvellement et de multipotence (neurones, astrocytes, oligodendrocytes). Il est intéressant de noter qu’in vivo, suite à une lésion de la moelle épinière, les cellules épendymaires sont activées, peuvent s’auto-renouveller, mais peuvent seulement ii donner naissance à des cellules de type gliale (astrocytes et oligodendrocytes). Cette nouvelle fonction post-lésion démontre que la plasticité est encore possible dans un environnement en quiescence et peut être exploité afin de développer des stratégies de réparation endogènes dans la moelle épinière. Les CSNs adultes jouent un rôle important dans le maintien des fonctions physiologiques du cerveau sain et dans la réparation neuronale suite à une lésion. Cependant, il y a peu de données sur les mécanismes qui permettent l'activation des CSNs en quiescence permettant de maintenir ces fonctions. L'objectif général est d'élucider les mécanismes sous-jacents à l'activation des CSNs dans le système nerveux central adulte. Pour répondre à cet objectif, nous avons mis en place deux approches complémentaires chez les souris adultes : 1) L'activation des CSNs hippocampales par l'environnement enrichi (EE) et 2) l'activation des CSNs de la moelle épinière par la neuroinflammation suite à une lésion. De plus, 3) afin d’obtenir plus d’information sur les mécanismes moléculaires de ces modèles, nous utiliserons des approches transcriptomiques afin d’ouvrir de nouvelles perspectives. Le premier projet consiste à établir de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires à travers lesquels l’environnement enrichi module la plasticité du cerveau adulte. Nous avons tout d’abord évalué la contribution de chacune des composantes de l’environnement enrichi à la neurogenèse hippocampale (Chapitre II). L’exercice volontaire promeut la neurogenèse, tandis que le contexte social augmente l’activation neuronale. Par la suite, nous avons déterminé l’effet de ces composantes sur les performances comportementales et sur le transcriptome à l’aide d’un labyrinthe radial à huit bras afin d’évaluer la mémoire spatiale et un test de reconnaissante d’objets nouveaux ainsi qu’un RNA-Seq, respectivement (Chapitre III). Les coureurs ont démontré une mémoire spatiale de rappel à court-terme plus forte, tandis que les souris exposées aux interactions sociales ont eu une plus grande flexibilité cognitive à abandonner leurs anciens souvenirs. Étonnamment, l’analyse du RNA-Seq a permis d’identifier des différences claires dans l’expression des transcripts entre les coureurs de courte et longue distance, en plus des souris sociales (dans l’environnement complexe). iii Le second projet consiste à découvrir comment les cellules épendymaires acquièrent les propriétés des CSNs in vitro ou la multipotence suite aux lésions in vivo (Chapitre IV). Une analyse du RNA-Seq a révélé que le transforming growth factor-β1 (TGF-β1) agit comme un régulateur, en amont des changements significatifs suite à une lésion de la moelle épinière. Nous avons alors confirmé la présence de cette cytokine suite à la lésion et caractérisé son rôle sur la prolifération, différentiation, et survie des cellules initiatrices de neurosphères de la moelle épinière. Nos résultats suggèrent que TGF-β1 régule l’acquisition et l’expression des propriétés de cellules souches sur les cellules épendymaires provenant de la moelle épinière.

The influence of actions on auditory perception: cognitive and neural mechanisms

It is well known that self-generated stimuli are processed differently from externally generated stimuli. For example, many people have noticed since childhood that it is very difficult to make a self-tickling. In the auditory domain, self-generated sounds elicit smaller brain responses as compared to externally generated sounds, known as the sensory attenuation (SA) effect. SA is manifested in reduced amplitudes of evoked responses as measured through MEEG, decreased firing rates of neurons and a lower level of perceived loudness for self-generated sounds. The predominant explanation for SA is based on the idea that self-generated stimuli are predicted (e.g., the forward model account). It is the nature of their predictability that is crucial for SA. On the contrary, the sensory gating account emphasizes a general suppressive effect of actions on sensory processing, regardless of the predictability of the stimuli. Both accounts have received empirical support, which suggests that both mechanisms may exist. In chapter 2, three behavioural studies concerning the influence of motor activation on auditory perception were presented. Study 1 compared the effect of SA and attention in an auditory detection task and showed that SA was present even when substantial attention was paid to unpredictable stimuli. Study 2 compared the loudness perception of tones generated by others between Chinese and British participants. Compared to externally generated tones, a decrease in perceived loudness for others generated tones was found among Chinese but not among the British. In study 3, partial evidence was found that even when reading words that are related to action, auditory detection performance was impaired. In chapter 3, the classic SA effect of M100 suppression was replicated with MEG in study 4. With time-frequency analysis, a potential neural information processing sequence was found in auditory cortex. Prior to the onset of self-generated tones, there was an increase of oscillatory power in the alpha band. After the stimulus onset, reduced gamma power and alpha/beta phase locking were found. The three temporally segregated oscillatory events correlated with each other and with SA effect, which may be the underlying neural implementation of SA. In chapter 4, a TMS-MEG study was presented investigating the role of the cerebellum in adapting to delayed presentation of self-generated tones (study 5). It demonstrated that in sham stimulation condition, the brain can adapt to the delay (about 100 ms) within 300 trials of learning by showing a significant increase of SA effect in the suppression of M100, but not M200 component. Whereas after stimulating the cerebellum with a suppressive TMS protocol, the adaptation in M100 suppression disappeared and the pattern of M200 suppression reversed to M200 enhancement. These data support the idea that the suppressive effect of actions on auditory processing is a consequence of both motor driven sensory predictions and general sensory gating. The results also demonstrate the importance of neural oscillations in implementing SA effect and the critical role of the cerebellum in learning sensory predictions under sensory perturbation.