Survivorship care provision for patients with hematologic malignancies: The quest for quality evidence

This is an editorial that depicts the importance for developing more quality evidence to guide the survivorship care provision for patients with hematologic malignancies. Treatments for hematologic malignancies are often complex and debilitating, with increased risk of immune suppression and infections1. Some patients receive allogeneic stem cell transplantation that often requires in-patient stay of several weeks and life-long medical follow up. In recent years, advances in treatment regimens, and an aging population saw an increasing number of patients living with a hematologic malignancies or surviving curative therapy.2 The increased use of targeted therapies in hematologic malignancies (e.g. rituximab for non-Hodgkin lymphoma, bortezomib in multiple myeloma and imatinib in Chronic Myelogenous Leukemia has also resulted in improved overall survival...

Talidomida

Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas

Proteasome inhibitors: a therapeutic strategy for haematological malignancy

The proteasome is a multicatalytic enzyme complex responsible for the regulated degradation of intracellular proteins. In recent years, inhibition of proteasome function has emerged as a novel anti-cancer therapy. Proteasome inhibition is now established as an effective treatment for relapsed and refractory multiple myeloma and offers great promise for the treatment of other haematological malignancies, when used in combination with conventional therapeutic agents. Bortezomib is the first proteasome inhibitor to be used clinically and a second generation of proteasome inhibitors with differential pharmacological properties are currently in early clinical trials. This review summarises the development of proteasome inhibitors as therapeutic agents and describes how novel assays for measuring proteasome activity and inhibition may help to further delineate the mechanisms of action of different proteasome inhibitors. This will allow for the optimized use of proteasome inhibitors in combination therapies and provide the opportunity to design more potent and therapeutically efficacious proteasome inhibitors.

Methods for measuring proteasome activity: Current limitations and future developments

The proteasome has been validated as a therapeutic target, with proteasome inhibitors showing particular efficacy in the treatment of Multiple Myeloma. A wide range of methods have been developed to profile proteasome activity. These include the current method of choice fluorogenic peptide substrates, as well as bioluminescent imaging, immunological methods, and more recently, site-specific fluorescent probes. The aim of this review is to evaluate the currently available methods for profiling proteasome activity and their suitability for use in translational studies. Ongoing development of techniques for profiling proteasome activity will facilitate future research into proteasome-related pathologies, thus accelerating the development of more specific drug regimes. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in cancer progression and survival: a systematic review

Objective: To investigate the association between angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) and angiotensin receptor blockers (ARBs) and disease progression and survival in cancer patients.

Methods: Using terms for cancer and ACEIs/ARBs, MEDLINE, EMBASE and Web of Science were systematically searched for observational/interventional studies that used clinically relevant outcomes for cancer progression and survival.

Results: Ten studies met the inclusion criteria. Two studies showed a significant improvement in overall survival (OS) with ACEI/ARB use among patients with advanced pancreatic (HR 0.52, 95% CI 0.29–0.88) and non-small cell lung cancer (HR 0.56, 95% CI 0.33–0.95). An improvement in progression-free survival (PFS) was also reported for pancreatic cancer patients (HR 0.58, 95% CI 0.34–0.95) and patients with renal cell carcinoma (HR 0.54, p = 0.02). ACEI/ARB use was protective against breast cancer recurrence (HR 0.60, 95% CI 0.37–0.96), colorectal cancer distant metastasis (OR 0.22, 95% CI 0.08–0.65) and prostate specific antigen (PSA) failure in prostate cancer patients (p = 0.034). One study observed a worse OS (HR 2.01, 95% CI 1.00–4.05) and PFS in ACEI users with multiple myeloma (p = 0.085) while another reported an increased risk of breast cancer recurrence (HR = 1.56, 95% CI 1.02–2.39).

Conclusion: There is some evidence to suggest that ACEI or ARB use may be associated with improved outcomes in cancer patients. Larger, more robust studies are required to explore this relationship further.

The Interlaboratory Robustness Of Next-Generation Sequencing (IRON) Study Phase II: Deep-Sequencing Analyses Of Hematological Malignancies Performed In 8,867 Cases By An International Network Involving 27 Laboratories

Introduction: Amplicon deep-sequencing using second-generation sequencing technology is an innovative molecular diagnostic technique and enables a highly-sensitive detection of mutations. As an international consortium we had investigated previously the robustness, precision, and reproducibility of 454 amplicon next-generation sequencing (NGS) across 10 laboratories from 8 countries (Leukemia, 2011;25:1840-8).

Aims: In Phase II of the study, we established distinct working groups for various hematological malignancies, i.e. acute myeloid leukemia (AML), acute lymphoblastic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), chronic myelogenous leukemia (CML), myelodysplastic syndromes (MDS), myeloproliferative neoplasms (MPN), and multiple myeloma. Currently, 27 laboratories from 13 countries are part of this research consortium. In total, 74 gene targets were selected by the working groups and amplicons were developed for a NGS deep-sequencing assay (454 Life Sciences, Branford, CT). A data analysis pipeline was developed to standardize mutation interpretation both for accessing raw data (Roche Amplicon Variant Analyzer, 454 Life Sciences) and variant interpretation (Sequence Pilot, JSI Medical Systems, Kippenheim, Germany).

Results: We will report on the design, standardization, quality control aspects, landscape of mutations, as well as the prognostic and predictive utility of this assay in a cohort of 8,867 cases. Overall, 1,146 primer sequences were designed and tested. In detail, for example in AML, 924 cases had been screened for CEBPA mutations. RUNX1 mutations were analyzed in 1,888 cases applying the deep-sequencing read counts to study the stability of such mutations at relapse and their utility as a biomarker to detect residual disease. Analyses of DNMT3A (n=1,041) were focused to perform landscape investigations and to address the prognostic relevance. Additionally, this working group is focusing on TET2, ASXL1, and TP53 analyses. A novel prognostic model is being developed allowing stratification of AML into prognostic subgroups based on molecular markers only. In ALL, 1,124 pediatric and adult cases have been screened, including 763 assays for TP53 mutations both at diagnosis and relapse of ALL. Pediatric and adult leukemia expert labs developed additional content to study the mutation incidence of other B and T lineage markers such as IKZF1, JAK2, IL7R, PAX5, EP300, LEF1, CRLF2, PHF6, WT1, JAK1, PTEN, AKT1, IL7R, NOTCH1, CREBBP, or FBXW7. Further, the molecular landscape of CLL is changing rapidly. As such, a separate working group focused on analyses including NOTCH1, SF3B1, MYD88, XPO1, FBXW7 and BIRC3. Currently, 922 cases were screened to investigate the range of mutational burden of NOTCH1 mutations for their prognostic relevance. In MDS, RUNX1 mutation analyses were performed in 977 cases. The prognostic relevance of TP53 mutations in MDS was assessed in additional 327 cases, including isolated deletions of chromosome 5q. Next, content was developed targeting genes of the cellular splicing component, e.g. SF3B1, SRSF2, U2AF1, and ZRSR2. In BCR-ABL1-negative MPN, nine genes of interest (JAK2, MPL, TET2, CBL, KRAS, EZH2, IDH1, IDH2, ASXL1) have been analyzed in a cohort of 155 primary myelofibrosis cases searching for novel somatic mutations and addressing their relevance for disease progression and leukemia transformation. Moreover, an assay was developed and applied to CMML cases allowing the simultaneous analysis of 25 leukemia-associated target genes in a single sequencing run using just 20 ng of starting DNA. Finally, nine laboratories are studying CML, applying ultra-deep sequencing of the BCR-ABL1 tyrosine kinase domain. Analyses were performed on 615 cases investigating the dynamics of expansion of mutated clones under various tyrosine kinase inhibitor therapies.

Conclusion: Molecular characterization of hematological malignancies today requires high diagnostic sensitivity and specificity. As part of the IRON-II study, a network of laboratories analyzed a variety of disease entities applying amplicon-based NGS assays. Importantly, the consortium not only standardized assay design for disease-specific panels, but also achieved consensus on a common data analysis pipeline for mutation interpretation. Distinct working groups have been forged to address scientific tasks and in total 8,867 cases had been analyzed thus far.

Survival for haematological malignancies in Europe between 1997 and 2008 by region and age: results of EUROCARE-5, a population-based study

Background: More effective treatments have become available for haematological malignancies from the early 2000s, but few large-scale population-based studies have investigated their effect on survival. Using EUROCARE data, and HAEMACARE morphological groupings, we aimed to estimate time trends in population-based survival for 11 lymphoid and myeloid malignancies in 20 European countries, by region and age. Methods: In this retrospective observational study, we included patients (aged 15 years and older) diagnosed with haematological malignancies, diagnosed up to Dec 31, 2007, and followed up to Dec 31, 2008. We used data from the 30 cancer registries (across 20 countries) that provided continuous incidence and good quality data from 1992 to 2007. We used a hybrid approach to estimate age-standardised and age-specific 5-year relative survival, for each malignancy, overall and for five regions (UK, and northern, central, southern, and eastern Europe), and four 3-year periods (1997–99, 2000–02, 2003–05, 2006–08). For each malignancy, we also estimated the relative excess risk of death during the 5 years after diagnosis, by period, age, and region. Findings: We analysed 560 444 cases. From 1997–99 to 2006–08 survival increased for most malignancies: the largest increases were for diffuse large B-cell lymphoma (42·0% [95% CI 40·7–43·4] to 55·4% [54·6–56·2], p<0·0001), follicular lymphoma (58·9% [57·3–60·6] to 74·3% [72·9–75·5], p<0·0001), chronic myeloid leukaemia (32·3% [30·6–33·9] to 54·4% [52·5–56·2], p<0·0001), and acute promyelocytic leukaemia (50·1% [43·7–56·2] to 61·9% [57·0–66·4], p=0·0038, estimate not age-standardised). Other survival increases were seen for Hodgkin's lymphoma (75·1% [74·1–76·0] to 79·3% [78·4–80·1], p<0·0001), chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma (66·1% [65·1–67·1] to 69·0% [68·1–69·8], p<0·0001), multiple myeloma/plasmacytoma (29·8% [29·0–30·6] to 39·6% [38·8–40·3], p<0·0001), precursor lymphoblastic leukaemia/lymphoma (29·8% [27·7–32·0] to 41·1% [39·0–43·1], p<0·0001), acute myeloid leukaemia (excluding acute promyelocytic leukaemia, 12·6% [11·9–13·3] to 14·8% [14·2–15·4], p<0·0001), and other myeloproliferative neoplasms (excluding chronic myeloid leukaemia, 70·3% [68·7–71·8] to 74·9% [73·8–75·9], p<0·0001). Survival increased slightly in southern Europe, more in the UK, and conspicuously in northern, central, and eastern Europe. However, eastern European survival was lower than that for other regions. Survival decreased with advancing age, and increased with time only slightly in patients aged 75 years or older, although a 10% increase in survival occurred in elderly patients with follicular lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and chronic myeloid leukaemia. Interpretation: These trends are encouraging. Widespread use of new and more effective treatment probably explains much of the increased survival. However, the persistent differences in survival across Europe suggest variations in the quality of care and availability of the new treatments. High-resolution studies that collect data about stage at diagnosis and treatments for representative samples of cases could provide further evidence of treatment effectiveness and explain geographic variations in survival.

Short Report:Engraftment of T-cell-depleted allogeneic haematopoietic stem cells using a reduced intensity conditioning regimen

Graft-versus-host disease (GVHD) remains a significant complication in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation (SCT) using a reduced intensity conditioning regimen. Although T-cell depletion (TCD) reduces the risk of GVHD after a myeloablative conditioning regimen, it is associated with an increased risk of graft failure. We have therefore examined whether TCD compromises engraftment using a fludarabine-based conditioning regimen. Fifteen patients have been transplanted using such a regimen of whom 13 underwent ex vivo TCD. All but one patient demonstrated durable engraftment and no patient receiving a TCD product developed severe GVHD. Thus, TCD may play a role in GvHD prophylaxis using such regimens.

Mortality among 24,865 workers exposed to polychlorinated biphenyls (PCBs) in three electrical capacitor manufacturing plants: a ten-year update.

The objective of this analysis was to evaluate mortality among a cohort of 24,865 capacitor-manufacturing workers exposed to polychlorinated biphenyls (PCBs) at plants in Indiana, Massachusetts, and New York and followed for mortality through 2008. Cumulative PCB exposure was estimated using plant-specific job-exposure matrices. External comparisons to US and state-specific populations used standardized mortality ratios, adjusted for gender, race, age and calendar year. Among long-term workers employed 3 months or longer, within-cohort comparisons used standardized rate ratios and multivariable Poisson regression modeling. Through 2008, more than one million person-years at risk and 8749 deaths were accrued. Among long-term employees, all-cause and all-cancer mortality were not elevated; of the a priori outcomes assessed only melanoma mortality was elevated. Mortality was elevated for some outcomes of a priori interest among subgroups of long-term workers: all cancer, intestinal cancer and amyotrophic lateral sclerosis (women); melanoma (men); melanoma and brain and nervous system cancer (Indiana plant); and melanoma and multiple myeloma (New York plant). Standardized rates of stomach and uterine cancer and multiple myeloma mortality increased with estimated cumulative PCB exposure. Poisson regression modeling showed significant associations with estimated cumulative PCB exposure for prostate and stomach cancer mortality. For other outcomes of a priori interest--rectal, liver, ovarian, breast, and thyroid cancer, non-Hodgkin lymphoma, Alzheimer disease, and Parkinson disease--neither elevated mortality nor positive associations with PCB exposure were observed. Associations between estimated cumulative PCB exposure and stomach, uterine, and prostate cancer and myeloma mortality confirmed our previous positive findings.

Étude de l'activité anti-cancéreuse du PCK3145, un peptide dérivé de PSP-94, sur les cancers hématologiques

Le PCK3145 est un peptide de 15 acides aminés inhibant la sécrétion de MMP-9 et démontrant une activité anti-tumorale contre le cancer de la prostate. Comme les cancers hématologiques sécrètent MMP-9, nous avons donc évalué l’effet du PCK3145 sur ces cancers. Nous avons démontré que les lignées humaines de lymphome non- Hodgkinien (LNH) SR et de myélome multiple RPMI-8226 ainsi que la lignée murine de mastocytome P815 ont une prolifération réduite suite à une exposition au PCK3145. Ce peptide diminue également la clonogénicité de ces cellules. In vivo, le PCK3145 diminue significativement la croissance des tumeurs sous-cutanées P815 comparativement au PBS (p<0.001) et aux peptides contrôles (« scrambled peptide » (p<0.05) et PCK5266 (p<0.01)). De plus, le traitement au PCK3145 diminue le nombre de métastases au niveau du foie par rapports aux contrôles (p<0.05). Les niveaux de MMP-9 dans le sang des souris traitées au PCK3145 sont similaires à ceux dans le sang des souris sans tumeur. Par contre, chez les souris recevant le PBS ou le « scrambled peptide », les niveaux de MMP-9 étaient significativement plus élevés que dans les souris sans tumeur et les souris traitées au PCK3145 (p<0.05). De surcroît, dans un modèle de xénogreffe, le PCK3145 diminue significativement la croissance des lymphomes SR par rapport au PBS (p<0.01) et au « scrambled peptide » (p<0.001). Ces résultats indiquent que le PCK3145 possède une activité anti-tumorale et pourrait représenter un agent intéressant pour le traitement de plusieurs cancers hématologiques.

Polimorfismos de los genes ABCB1 y CYP2C8 en pacientes sometidos a TASPE. Análisis farmacogenético del Paclitaxel en la toxicidad y movilización de progenitores hemopoyéticos

Fundamentos. La eficacia de paclitaxel junto con rhG-CSF en la movilización de progenitores hematopoyéticos, se ha probada en pacientes hematológicos. Farmacogenéticamente el paclitaxel presenta una alta variabilidad inter-individual. Los genes CYP2C8 y ABCB1 involucrados en su metabolismo y transporte podrían afectar dicha variabilidad inter-individual. Objetivo. Evaluar en una cohorte retrospectiva de pacientes sometidos a TASPE, el efecto de algunos polimorfismos de nucleótido simple (del gen CYP2C8 y del gen ABCB1) sobre la eficacia en la movilización y toxicidad hematológica inducida por del paclitaxel. Materiales y Métodos. Un grupo de 107 pacientes recibieron paclitaxel y rhG-CSF como esquema movilizador. Los polimorfismos genotipados fueron para los genes ABCB1 rs1045642 A>G, ABCB1 rs2032582 C>A, ABCB1 rs2032582 C>T, CYP2C8 rs10509681 C>T, y CYP2C8 rs11572080 A>G. Resultados. El uso de paclitaxel logró éxito movilizador en más del 80% de los pacientes con linfomas o mieloma (p=0,0021), pero no lo fue en la leucemia aguda. En pacientes con mieloma la variable G>rs1045642 del gen ABCB1 se asoció con mala movilización (p= 0,018) y mayor toxicidad hematológica (p= 0,034). El alelo C>rs10509681 del gen CYP2C8 se relacionó con mayor toxicidad en pacientes con linfoma (p= 0,045) y mieloma múltiple (p=0,042), y portadores del alelo TT en homocigosis presentaron una mayor toxicidad hematológica comparada con los portadores CC o CT (p= 0,027). Conclusión. Este estudio sugiere que los SNPs de las variables alélicas analizadas en los genes CYP2C8 y ABCB1 en algunos grupos de pacientes inciden en la capacidad movilizadora y afectan el grado de toxicidad hematológica.

Ideación suicida y algunos factores biopsicosociales asociados con estas en pacientes adultos con leucemia, linfomas, cáncer gástrico o cáncer colorrectal Informe de investigación

El cáncer es una de las enfermedades con mayor impacto en la población mundial, debido a que genera alteraciones en las áreas de ajuste de los individuos, su núcleo familiar y social circundante. El presente estudio tiene como objetivo establecer la prevalencia de ideación suicida en pacientes con cáncer de tejidos blandos (leucemias y linfomas) y cáncer gástrico (colorectal). Fue un estudio exploratorio descriptivo, de la línea de investigación en Psicooncología y Cuidado Paliativo a la cual pertenece el proyecto: “Conducta suicida (ideación suicida, intención suicida y suicidio frustrado) y factores biopsicosociales asociadas a esta en pacientes con cáncer”. La población que participó en este estudio fueron pacientes adultos del Centro de Investigaciones oncológicas de la clínica San Diego CIOSAD. De esta investigación se puede concluir que la prevalencia de ideación suicida en pacientes con estos tipos de cáncer es de 4.9% (N=10). Los factores asociados a la ideación suicida fueron: número de hijos, dolor y ansiedad en la última semana y estrato socioeconómico

Caracterización de los pacientes críticos ventilados en la Fundación Santa Fe de Bogotá 2009 a 2013

Objetivo: Caracterizar a los pacientes que recibieron ventilación mecánica en las unidades de cuidado intensivo (UCI) de la Fundación Santa Fe de Bogotá entre los años 2009 y 2013. Metodología: Se analizó una cohorte retrospectiva de los pacientes en UCI que requirieron soporte ventilatorio mecánico al ingreso a la unidad independientemente de la causa. Resultados: La media de edad de los pacientes fue 63,83 años; el diagnóstico más frecuente de ingreso fue revascularización miocárdica, seguido por neumonía y recambio valvular aórtico; en el 43% de los casos la causa de la falla fue el estado postoperatorio. Los modos ventilatorios más frecuentemente utilizados fueron SIMV (27,5%) y ventilación asistida controlada (26,12%). El 50% de los pacientes fueron ventilados con PEEP < 6 cmH2O. La mortalidad bruta fue del 15%. 22% de los pacientes tuvieron estancia prolongada en UCI. Se aplicó protocolo de retiro de ventilación mecánica en el 77% de los pacientes. La duración de la ventilación mecánica es mayor a medida que aumenta la edad del paciente entre los 60 y los 80 años. La mortalidad es cercana al 50% alrededor de los 50 años y mayor a 80% después de los 80 años. El soporte ventilatorio por cinco o más días aumentó la mortalidad a 80% o más. Discusión y Conclusiones: Estos resultados son comparables a los encontrados en estudios previos. Este estudio puede ser considerado como el primer paso para generar un registro adecuado de la ventilación de la mecánica de las unidades de cuidado intensivo del país.

A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Exposición laboral de agentes químicos carcinógenos presentes en las empresas afiliadas a una ARL en Colombia 2011-2014

Objetivo: Caracterizar los sectores económicos con mayor susceptibilidad de exposición a agentes químicos carcinógenos, categorizados en el grupo 1 por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer IARC (formaldehído, polvo de madera, benceno y sílice cristalina) afiliadas a una Administradora de riesgos Laborales (ARL) en Colombia entre el periodo 2011 a 2014. Método: Estudio de tipo descriptivo retrospectivo con datos históricos obtenidos desde 2011 hasta 2014. De acuerdo con el número de mediciones que se realizó en cada área y cargo de las empresas objeto de estudio, se utilizó la medición basal para determinar el estado inicial y evaluar de manera concurrente la exposición de estos cuatro agentes químicos. Resultados: En total se obtuvieron 201 mediciones de higiene industrial para cuatro agentes químicos carcinógenos. Los resultados mostraron que índice de riesgo de la exposición a agentes químicos carcinógenos en diferentes empresas, se encuentra en algunos casos en niveles altos o críticos dado que superar los valores máximos permisibles definidos por la Conferencia Americana de Higienistas Industriales de Gobierno (ACGIH). Conclusión: Los trabajadores de diferentes empresas en Colombia están expuestas a diferentes tipos de concentraciones por agentes químicos cancerígenos. Las concentraciones ambientales obtenidas en el ambiente laboral en algunos casos excedieron las concentraciones máximas permitidas, por lo que se recomienda que las empresas e instituciones del país fortalezcan las medidas de prevención, vigilancia y control para minimizar los riegos a que pueden estar expuestos sus trabajadores.