Rational design of 4-aryl-1,2,3-triazoles for indoleamine 2,3-dioxygenase 1 inhibition.

Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is an important therapeutic target for the treatment of diseases such as cancer that involve pathological immune escape. Starting from the scaffold of our previously discovered IDO1 inhibitor 4-phenyl-1,2,3-triazole, we used computational structure-based methods to design more potent ligands. This approach yielded highly efficient low molecular weight inhibitors, the most active being of nanomolar potency both in an enzymatic and in a cellular assay, while showing no cellular toxicity and a high selectivity for IDO1 over tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO). A quantitative structure-activity relationship based on the electrostatic ligand-protein interactions in the docked binding modes and on the quantum chemically derived charges of the triazole ring demonstrated a good explanatory power for the observed activities.

Detailed analysis and follow-up studies of a high-throughput screening for indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitors.

Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is a key regulator of immune responses and therefore an important therapeutic target for the treatment of diseases that involve pathological immune escape, such as cancer. Here, we describe a robust and sensitive high-throughput screen (HTS) for IDO1 inhibitors using the Prestwick Chemical Library of 1200 FDA-approved drugs and the Maybridge HitFinder Collection of 14,000 small molecules. Of the 60 hits selected for follow-up studies, 14 displayed IC50 values below 20 μM under the secondary assay conditions, and 4 showed an activity in cellular tests. In view of the high attrition rate we used both experimental and computational techniques to identify and to characterize compounds inhibiting IDO1 through unspecific inhibition mechanisms such as chemical reactivity, redox cycling, or aggregation. One specific IDO1 inhibitor scaffold, the imidazole antifungal agents, was chosen for rational structure-based lead optimization, which led to more soluble and smaller compounds with micromolar activity.

Eighty-Sixth General Assembly House Code of Ethics (House Resolution 5) Adopted 2-3-2015, February 3, 2015

Eighty-Sixth General Assembly House Code of Ethics (House Resolution 5) Adopted 2-3-2015. Every legislator and legislative employee has a duty to uphold the integrity and honor of the general assembly, to encourage respect for the law and for the general assembly, and to observe the house code of ethics. The members and employees of the house have a responsibility to conduct themselves so as to reflect credit on the general assembly, and to inspire the confidence, respect, and trust of the public. The following rules are adopted pursuant to chapter 68B of the Code, to assist the members and employees in the conduct of their activities.

Eighty-Sixth General Assembly House Rules (House Resolution 4-Adopted 2-3-2015), February 3, 2015

Eighty-Sixth General Assembly House Rules (House Resolution 4-Adopted 2-3-2015)

Eighty-Sixth General Assembly Joint Rules Governing Lobbyists (House Concurrent Resolution 7) House Adopted 2-3-2015, Senate Adopted 2-4-2015, February 5, 2015

Eighty-Sixth General Assembly Joint Rules Governing Lobbyists (House Concurrent Resolution 7) House Adopted 2-3-2015, Senate Adopted 2-4-2015

The Annals of Iowa, Spring/Summer 2006, Vol. 65, nos. 2-3

A quarterly journal of Iowa authors and their works produced by State Historical Society of Iowa. Special Commemorative Issue: Mormon Handcraft Trek

The Annals of Iowa, Spring/Summer 2008, Vol. 67, nos. 2&3

A quarterly journal of Iowa authors and their works produced by State Historical Society of Iowa.

Oeuvres de Tacite ; 2-3. Annales de Tacite, en latin et en français. T. 2, 1 / Regnes de Tibère et de Caïus. Troisième édition, revue et corrigée ; par J. H. Dotteville,...

[Annales (français-latin). 1793]

Oeuvres de Tacite ; 2-3. Annales de Tacite, en latin et en français. T. 3, 2 / Regnes de Tibère et de Caïus. Troisième édition, revue et corrigée ; par J. H. Dotteville,...

[Annales (français-latin). 1793]

Leikki-ikäisen 2 - 3-vuotiaan lapsen selviytymiskeinot kivusta

Opinnäytetyön tarkoituksena on kartoittaa, minkälaisia selviytymiskeinoja 2 - 3 -vuotias lapsi käyttää selviytyäkseen kivusta sairaalassa. Työ on tehty systemaattisen kirjallisuuskatsauksen menetelmää soveltaen. Tavoitteena on, että tiedot leikki-ikäisen selviytymiskeinoista kivusta ovat yhdessä tiiviissä paketissa ja tietoa voisi hyödyntää lastenhoitotyössä lasten omien selviytymiskeinojen tunnistamisessa. Aineistona käytettiin leikki-ikäisiä lapsia sekä akuuttia kipua käsitteleviä tutkimuksia ja kirjallisuuskatsauksia. Työ rajattiin koskemaan akuutin kivun selviytymiskeinoja, sillä kroonista kipua esiintyy lapsilla harvemmin. Aineiston mukaan lapsi selviytyy parhaiten kivusta toiminnan avulla. Toiminta pitää sisällään huomion kiinnittämisen muualle musiikin, videoiden tai leikin avulla. Toimintaa on myös suora hyökkäys, kuten kipeän paikan hierominen ja silittäminen tai aggressiivinen käytös. Lapsi käyttää yhtenä selviytymiskeinonaan myös puhetta tai passiivista käyttäytymistä. Koska 2 - 3-vuotias lapsi kykenee hyvin vilkkaaseen mielikuva-ajatteluun, pystyy hän sitä hyödyntämään ahdistavissa tilanteissa. Kivunlievitys on tärkeä osa lapsipotilaan hoitotyötä, ja yhä enenemissä määrin pitäisikin kiinnittää huomiota lapsen omiin kivunlievitysmenetelmiin. Tietoa pienten lasten selviytymiskeinoista kivusta on vähän, mihin osaltaan vaikuttaa se, että 2 - 3-vuotiaat lapset ovat hyvin haastava ikäryhmä. He eivät välttämättä osaa ilmaista selviytymiskeinojaan sanallisesti, vaan hoitajan tulee osata tulkita lasta. Tämä lisää aiheen tutkimisen haastavuutta. Lapsen kivun tutkiminen on ajankohtainen ja kehitettävissä oleva asia hoitotyössä. Tulevaisuuden hoitohenkilökunnan on tärkeää tunnistaa lapsen omat selviytymiskeinot kivusta, jotta he osaisivat hyödyntää tätä tietoa hoitotyössä.