Molecular background of three lethal fetal syndromes

This study identified the molecular defects underlying three lethal fetal syndromes. Lethal Congenital Contracture Syndrome 1 (LCCS1, MIM 253310) and Lethal Arthrogryposis with Anterior Horn Cell Disease (LAAHD, MIM 611890) are fetal motor neuron diseases. They affect the nerve cells that control voluntary muscle movement, and eventually result in severe atrophy of spinal cord motor neurons and fetal immobility. Both LCCS1 and LAAHD are caused by mutations in the GLE1 gene, which encodes for a multifunctional protein involved in posttranscriptional mRNA processing. LCCS2 and LCCS3, two syndromes that are clinically similar to LCCS1, are caused by defective proteins involved in the synthesis of inositol hexakisphosphate (IP6), an essential cofactor of GLE1. This suggests a common mechanism behind these fetal motor neuron diseases, and along with accumulating evidence from genetic studies of more late-onset motor neuron diseases such as Spinal muscular atrophy (SMA) and Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), implicates mRNA processing as a common mechanism in motor neuron disease pathogenesis. We also studied gle1-/- zebrafish in order to investigate whether they would be a good model for studying the pathogenesis of LCCS1 and LAAHD. Mutant zebrafish exhibit cell death in their central nervous system at two days post fertilization, and the distribution of mRNA within the cells of mutant zebrafish differs from controls, encouraging further studies. The third lethal fetal syndrome is described in this study for the first time. Cocoon syndrome (MIM 613630) was discovered in a Finnish family with two affected individuals. Its hallmarks are the encasement of the limbs under the skin, and severe craniofacial abnormalities, including the lack of skull bones. We showed that Cocoon syndrome is caused by a mutation in the gene encoding the conserved helix-loop-helix ubiquitous kinase CHUK, also known as IκB kinase α (IKKα). The mutation results in the complete lack of CHUK protein expression. CHUK is a subunit of the IκB kinase enzyme that inhibits NF-κB transcription factors, but in addition, it has an essential, independent role in controlling keratinocyte differentiation, as well as informing morphogenetic events such as limb and skeletal patterning. CHUK also acts as a tumor suppressor, and is frequently inactivated in cancer. This study has brought significant new information about the molecular background of these three lethal fetal syndromes, as well as provided knowledge about the prerequisites of normal human development.

Idén om en karriär - ett kulturellt manuskript för skapandet av det postmoderna självet:

Bakgrunden till denna undersökning utgörs av arbetslivets förändring och dess konsekvenser för konstrueringen av självidentiteten; hur avväger unga konsulter i början av sin karriär mellan olika diskurser för att skapa en förhandlad självidentitet som styrs av idén om en karriär och såvida är hållbar även i ett långtidsperspektiv? Undersökningen tar avstamp i de sociologiska diskussionerna om informationssamhällets framväxt och dess inverkan på arbetets karaktär. Undersökningen utgår från begreppet kunskapsarbete (Alvesson 2001; Blom, Melin & Pyöriä 2001) eftersom konsultyrket kan anses representera denna typ av arbete. Ett genomgående tema är flexibiliteten och det höga tempot som å ena sidan möjliggör självförverkligande men å andra sidan försvårar skapandet av en sammanhängande självidentitet (Sennett 2002). Denna problematik är viktigt att ta i beaktande då förlängandet av arbetskarriärerna och ökandet av arbetslivets attraktivitet blivit centrala mål för den finska samhällspolitiken (Julkunen & Pärnänen 2005) samtidigt som ett generationsskifte håller på att ske på den finländska arbetsmarknaden. Undersökningen utgår från idén om karriären som ett manuskript som ger upphov för identitetsförhandlingar och sammanbinder livets olika domäner till ett personligt liv inte bara i nuläget utan även i ett långtidsperspektiv. Enligt Alvesson & Willmot (2002) framkallas identitetsförhandlingar genom både samhälleliga och organisationsspecifika identitetsreglerande praktiker. Jag utgår från antagandet att självidentiteten fungerar som den sammanbindande knytpunkten mellan karriären och det övriga livet, vilket gör det intressant att koncentrera sig på de identitetsförhandlingar som informanterna utsätts för i förhållande till sitt arbete och idén om en karriär. Begreppet personligt liv ger utrymme för individuell aktivitet och personliga betydelser men behåller ändå föreställningen om individen som inbäddad och sammanbunden i och med det sociala och kulturella (Smart 2007). I bakgrunden finns teorierna om den nya form som makten antagit i organisationer (Foucault; Rose 1999; Grey 1994, Casey 1995) och förvandlat individen till en ett självstyrande subjekt som arbetar som en entreprenör (Rose 1999). Jag poängterar den subjektiva aspekten av karriären som någonting som individen själv konstruerar (Hughes 1997; Barley 1989) och uppfattar i likhet med Julkunen (2003) och Acker (1990; 2006) ålder och kön som sociala kategorier i organisationsstrukturen. Syftet med denna studie är att undersöka hur unga personer utför identitetsförhandlingar i förhållande till arbetet och idén om en karriär i nuläget, samt sammanbinder karriären, framtiden och livet över lag med sin självidentitet i ett karriärperspektiv. Jag har valt unga konsulter som forskningsobjekt, eftersom endast en liten del av den sociologiska arbetslivsforskningen intresserat sig för just unga. Konsultbranschen är ett intressant forskningsobjekt av samma orsak – denna bransch har behandlats i mycket liten skala i finländsk forskning. Det empiriska materialet består av kvalitativa intervjuer med unga, högutbildade män och kvinnor i konsultbranschen. Som analysmetod har jag använt mig av tema-analys inspirerad av diskursanalys. Genom att undersöka individers identitetsförhandlingar i ett karriärperspektiv hoppas jag kunna bidra med nya synpunkter och infallsvinklar samt bättre förståelse för det postindustriella arbetslivet som karakteriseras av kunskapsintensifiering och snabba förändringar i organisationer. Studien visar att idén om en karriär fungerar som ett medel för designandet av det postmoderna självet på samma sätt som till exempel konsumtionen av vissa varumärken. Enligt studien har den flexibla kapitalismen olika inverkan på män och kvinnors idéer om en karriär och betjänar den manliga karriären betydligt bättre än den kvinnliga, åtminstone så länge traditionella könskonstruktioner dominerar. För männen är det naturligt att totalt utesluta faderskapet från karriärkonstruktionen, vilket får dem att kapitulera inför organisationens krav. För kvinnorna är det lika naturligt att justera idén om den framtida karriären enligt möjliga barn i framtiden. Möjligheten att bejaka moderskapets krav verkar beskydda den kvinnliga självidentiteten från att totalt ge efter för organisationens försök att kontrollera subjektiviteten. De unga informanterna konstruerar sitt arbete i mycket annorlunda termer än vad som traditionellt förknippas med arbete; konsultarbetets projektbaserade karaktär konstrueras som äventyrligt, roligt, intressant och omväxlande. Eftersom avsaknad av långsiktighet och rutiner förknippas med den tid i livet då man är ung, underlättades sammanförandet av konsultarbetet med självidentiteten. Samtidigt visar studien hur svårt individen, som fungerar likt en entreprenör i förhållande till sin arbetsgivare, har att skilja mellan arbete och övrigt liv samtidigt som diskursen om balans mellan arbete och fritid dominerar i samhället. Detta ger upphov till en konstruktion av självet som en lycklig och autonom individ som är nöjd över sitt val av start på karriären och tycker om att jobba, medan de långa arbetsdagarna och kraven på ständig effektivitet och prestationer konstrueras som något naturligt. Slutligen efterlyser studien en omdefiniering av begreppet kunskapsarbete. Arbetssociologin i sin helhet har utgått från tanken om arbete som något ofrivilligt eller som tvång, medan informanterna i denna undersökning tvärtom konstruerar sitt arbete i termer som traditionellt förknippas med fritid och frivillighet . Man kan fråga sig ifall kunskapsarbetet håller på att slita sig loss från den traditionella uppfattningen om arbete och skapa en allt skarpare kontrast till det arbete som utförs i traditionell bemärkelse?