Expresión de FOXP3 en células de melanoma murino como un mecanismo de evasión de la respuesta inmune tumoral

Foxp3 es un marcador clave para identificación y función células T reguladoras, además su expresión se ha observado en diferentes líneas celulares de cáncer. El objetivo de este estudio fue determinar si la expresión de Foxp3 en células de melanoma murino actúa como un mecanismo de evasión de la respuesta inmune tumoral, modificando citocinas involucradas en la fase de inmunoedición de cáncer y promoviendo la generación de células Treg. En este estudio se determinó por primera vez la expresión de Foxp3 en las células melanoma murino B16F10 wt, y diseñamos RNA de interferencia en contra de Foxp3, además de analizar la expresión de CD25 y producción de IL-2, INF-γ, TGF-β e IL-10 para determinar su papel in vitro. Para la evaluación del efecto de Foxp3 durante el desarrollo tumoral in vivo, se estableció una línea celular con silenciamiento de Foxp3 la cuál identificamos como B16F10.DMH1 y se montaron dos modelos de melanoma murino, uno inducido con células B16F10 wt y otro inducido con células B16F10.DMH1, y se analizó progresión tumoral, producción de citocinas, expresión de CD25, Foxp3 y poblaciones celulares CD4+ , CD4+CD25+ y CD4+CD25+ Foxp3+ en TIL’s y células de bazo. Nuestros resultados in vitro demuestran que las células B16F10 wt expresan Foxp3 a nivel de RNAm y proteína, y su localización celular es principalmente perinuclear, además se encontró que estas células expresan CD25, y una producción de citocinas del tipo INF-γ, TGF-β, IL-10 e IL-2. Se encontró que la expresión de Foxp3 afecta la proliferación en células B16F10, encontrando una correlación positiva entre la expresión de Foxp3, CD25 e IL-2. In vivo, el silenciamiento de Foxp3 en las células B16F10.DMH1 afectó el desarrollo del melanoma incrementando el tiempo de aparición de tumor, sobrevida y disminuyendo el peso de los tumores, encontrando una correlación positiva entre Foxp3, CD25, IL-2 e IL-10 y negativa con la producción de IFN-γ, además se determinó que Foxp3 intratumoral está correlacionado con la expresión y presencia de células Treg con fenotipo CD4+CD25+ Foxp3+ en el microambiente tumoral y con una disminución de células T CD4+ a nivel periférico, sin afectar a linfocitos T activados (CD4+CD25+ ). Estos datos sugieren que Foxp3, participa en el desarrollo de la tumorogénesis en melanoma murino in vitro e in vivo, con la capacidad de modular a citocinas, moléculas involucradas en el desarrollo tumoral, así como poblaciones celulares con fenotipo regulador en el tumor, pero no en periferia.

Potential role of bcl-2 as a suppressor of tumour angiogenesis in non- small-cell lung cancer

It has been reported that genes regulating apoptosis may play a role in tumoral angiogenesis. This study examined the relationship between tumour vascularization, a measure of tumour angiogenesis, and bcl-2 and p53 expression in operable non-small-cell lung cancer (NSCLC). The relationship between bcl-2, p53 and tumour vascularization and epidermal-growth-factor- receptor(EGFR) and c-erbB-2 expression was also studied. Tissue sections from resected tumour specimens of 107 NSCLC patients were evaluated immunohistochemically for vascular grade and bcl-2, p53, EGFR and c-erbB-2 expression. bcl-2 expression was found in 20/107 (19%) cases and was associated with squamous-cell histology (p = 0.03). A strong inverse relationship was found between bcl-2 expression and vascular grade (p = 0.005). All c-erbB-2-positive cases were negative for bcl-2 expression (p = 0.01). Overall no association was found between c-erbB-2 expression and vascular grade. However, in bcl-2-negative cases positive c-erbB-2 expression correlated with low angiogenesis (p = 0.05). No relationship was found between p53 and EGFR expression and bcl-2, c-erbB-2 or vascular grade. The improved prognosis reported in bcl-2-positive NSCLC may be related to low tumour vascularization. The results suggest that the anti-apoptotic gene bcl- 2 plays a role in regulating tumour angiogenesis. Since normal lung epithelium expresses bcl-2, a sequence of tumour progression involving loss of bcl-2, then activation of c-erbB-2 or increase in tumour vascularization is proposed.

An MMP13-selective inhibitor delays primary tumor growth and the onset of tumor-associated osteolytic lesions in experimental models of breast cancer

We investigated the effects of the matrix metalloproteinase 13 (MMP13)-selective inhibitor, 5-(4-{4-[4-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazol-2-yl]phenoxy}phenoxy)-5-(2-methoxyethyl) pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione (Cmpd-1), on the primary tumor growth and breast cancer-associated bone remodeling using xenograft and syngeneic mouse models. We used human breast cancer MDA-MB-231 cells inoculated into the mammary fat pad and left ventricle of BALB/c Nu/Nu mice, respectively, and spontaneously metastasizing 4T1.2-Luc mouse mammary cells inoculated into mammary fat pad of BALB/c mice. In a prevention setting, treatment with Cmpd-1 markedly delayed the growth of primary tumors in both models, and reduced the onset and severity of osteolytic lesions in the MDA-MB-231 intracardiac model. Intervention treatment with Cmpd-1 on established MDA-MB-231 primary tumors also significantly inhibited subsequent growth. In contrast, no effects of Cmpd-1 were observed on soft organ metastatic burden following intracardiac or mammary fat pad inoculations of MDA-MB-231 and 4T1.2-Luc cells respectively. MMP13 immunostaining of clinical primary breast tumors and experimental mice tumors revealed intra-tumoral and stromal expression in most tumors, and vasculature expression in all. MMP13 was also detected in osteoblasts in clinical samples of breast-to-bone metastases. The data suggest that MMP13-selective inhibitors, which lack musculoskeletal side effects, may have therapeutic potential both in primary breast cancer and cancer-induced bone osteolysis.

A dynamic in vivo model of epithelial-to-mesenchymal transitions in circulating tumor cells and metastases of breast cancer

Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) processes endow epithelial cells with enhanced migratory/invasive properties and are therefore likely to contribute to tumor invasion and metastatic spread. Because of the difficulty in following EMT processes in human tumors, we have developed and characterized an animal model with transplantable human breast tumor cells (MDA-MB-468) uniquely showing spontaneous EMT events to occur. Using vimentin as a marker of EMT, heterogeneity was revealed in the primary MDA-MB-468 xenografts with vimentin-negative and vimentin-positive areas, as also observed on clinical human invasive breast tumor specimens. Reverse transcriptase-PCR after microdissection of these populations from the xenografts revealed EMT traits in the vimentin-positive zones characterized by enhanced 'mesenchymal gene' expression (Snail, Slug and fibroblast-specific protein-1) and diminished expression of epithelial molecules (E-cadherin, ZO-3 and JAM-A). Circulating tumor cells (CTCs) were detected in the blood as soon as 8 days after s.c. injection, and lung metastases developed in all animals injected as examined by in vivo imaging analyses and histology. High levels of vimentin RNA were detected in CTCs by reverse transcriptase-quantitative PCR as well as, to a lesser extent, Snail and Slug RNA. Von Willebrand Factor/vimentin double immunostainings further showed that tumor cells in vascular tumoral emboli all expressed vimentin. Tumoral emboli in the lungs also expressed vimentin whereas macrometastases displayed heterogenous vimentin expression, as seen in the primary xenografts. In conclusion, our data uniquely demonstrate in an in vivo context that EMT occurs in the primary tumors, and associates with an enhanced ability to intravasate and generate CTCs. They further suggest that mesenchymal-to-epithelial phenomena occur in secondary organs, facilitating the metastatic growth.

Genetic basis of hereditary colorectal cancers: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer and Familial adenomatous polyposis

Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) and familial adenomatous polyposis (FAP) are characterized by a high risk and early onset of colorectal cancer (CRC). HNPCC is due to a germline mutation in one of the following MMR genes: MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2. A majority of FAP and attenuated FAP (AFAP) cases are due to germline mutations of APC, causing the development of multiple colorectal polyps. To date, over 450 MMR gene mutations and over 800 APC mutations have been identified. Most of these mutations lead to a truncated protein, easily detected by conventional mutation detection methods. However, in about 30% of HNPCC and FAP, and about 90% of AFAP families, mutations remain unknown. We aimed to clarify the genetic basis and genotype-phenotype correlation of mutation negative HNPCC and FAP/AFAP families by advanced mutation detection methods designed to detect large genomic rearrangements, mRNA and protein expression alterations, promoter mutations, phenotype linked haplotypes, and tumoral loss of heterozygosity. We also aimed to estimate the frequency of HNPCC in Uruguayan CRC patients. Our expression based analysis of mutation negative HNPCC divided these families into two categories: 1) 42% of families linked to the MMR genes with a phenotype resembling that of mutation positive, and 2) 58% of families likely to be associated with other susceptibility genes. Unbalanced mRNA expression of MLH1 was observed in two families. Further studies revealed that a MLH1 nonsense mutation, R100X was associated with aberrant splicing of exons not related to the mutation and an MLH1 deletion (AGAA) at nucleotide 210 was associated with multiple exon skipping, without an overall increase in the frequency of splice events. APC mutation negative FAP/AFAP families were divided into four groups according to the genetic basis of their predisposition. Four (14%) families displayed a constitutional deletion of APC with profuse polyposis, early age of onset and frequent extracolonic manifestations. Aberrant mRNA expression of one allele was observed in seven (24%) families with later onset and less frequent extracolonic manifestations. In 15 (52%) families the involvement of APC could neither be confirmed nor excluded. In three (10%) of the families a germline mutation was detected in genes other than APC: AXIN2 in one family, and MYH in two families. The families with undefined genetic basis and especially those with AXIN2 or MYH mutations frequently displayed AFAP or atypical polyposis. Of the Uruguayan CRC patients, 2.6% (12/461) fulfilled the diagnostic criteria for HNPCC and 5.6% (26/461) were associated with increased risk of cancer. Unexpectedly low frequency of molecularly defined HNPCC cases may suggest a different genetic profile in the Uruguayan population and the involvement of novel susceptibility genes. Accurate genetic and clinical characterization of families with hereditary colorectal cancers, and the definition of the genetic basis of "mutation negative" families in particular, facilitate proper clinical management of such families.

Definition of a serum marker panel for glioblastoma discrimination and identification of Interleukin 1 beta in the microglial secretome as a novel mediator of endothelial cell survival induced by C-reactive protein

Glioblastoma (GBM) is the most common malignant adult primary brain tumor. We profiled 724 cancer-associated proteins in sera of healthy individuals (n = 27) and GBM (n = 28) using antibody microarray. While 69 proteins exhibited differential abundance in GBM sera, a three-marker panel (LYAM1, BHE40 and CRP) could discriminate GBM sera from that of healthy donors with an accuracy of 89.7% and p < 0.0001. The high abundance of C-reactive protein (CRP) in GBM sera was confirmed in 264 independent samples. High levels of CRP protein was seen in GBM but without a change in transcript levels suggesting a non-tumoral origin. Glioma-secreted Interleukin 6 (IL6) was found to induce hepatocytes to secrete CRP, involving JAK-STAT pathway. The culture supernatant from CRP-treated microglial cells induced endothelial cell survival under nutrient-deprivation condition involving CRP-Fc gamma RIII signaling cascade. Transcript profiling of CRP-treated microglial cells identified Interleukin 1 beta (IL1 beta) present in the microglial secretome as the key mediator of CRP-induced endothelial cell survival. IL1 beta neutralization by antibody-binding or siRNA-mediated silencing in microglial cells reduced the ability of the supernatant from CRP-treated microglial cells to induce endothelial cell survival. Thus our study identifies a serum based three-marker panel for GBM diagnosis and provides leads for developing targeted therapies. Biological significance A complex antibody microarray based serum marker profiling identified a three-marker panel - LYAM1, BHE40 and CRP as an accurate discriminator of glioblastoma sera from that of healthy individuals. CRP protein is seen in high levels without a concomitant increase of CRP transcripts in glioblastoma. Glioma-secreted IL6 induced hepatocytes to produce CRP in a JAK-STAT signaling dependent manner. CRP induced microglial cells to release IL1 beta which in turn promoted endothelial cell survival. This study, besides defining a serum panel for glioblastoma discrimination, identified IL1 beta as a potential candidate for developing targeted therapy. (C) 2015 Elsevier B.V. All rights reserved.

Identification of a biomarker panel for colorectal cancer diagnosis

Background: Malignancies arising in the large bowel cause the second largest number of deaths from cancer in the Western World. Despite progresses made during the last decades, colorectal cancer remains one of the most frequent and deadly neoplasias in the western countries. Methods: A genomic study of human colorectal cancer has been carried out on a total of 31 tumoral samples, corresponding to different stages of the disease, and 33 non-tumoral samples. The study was carried out by hybridisation of the tumour samples against a reference pool of non-tumoral samples using Agilent Human 1A 60- mer oligo microarrays. The results obtained were validated by qRT-PCR. In the subsequent bioinformatics analysis, gene networks by means of Bayesian classifiers, variable selection and bootstrap resampling were built. The consensus among all the induced models produced a hierarchy of dependences and, thus, of variables. Results: After an exhaustive process of pre-processing to ensure data quality–lost values imputation, probes quality, data smoothing and intraclass variability filtering–the final dataset comprised a total of 8, 104 probes. Next, a supervised classification approach and data analysis was carried out to obtain the most relevant genes. Two of them are directly involved in cancer progression and in particular in colorectal cancer. Finally, a supervised classifier was induced to classify new unseen samples. Conclusions: We have developed a tentative model for the diagnosis of colorectal cancer based on a biomarker panel. Our results indicate that the gene profile described herein can discriminate between non-cancerous and cancerous samples with 94.45% accuracy using different supervised classifiers (AUC values in the range of 0.997 and 0.955).

New Oncogenic Drivers in Hepatocellular Carcinoma: Role of the RNA Binding Protein Hu antigen R

156 p. : graf.

Efecto de la resección hepática sobre el comportamiento de las células tumorales residuales y utilidad del ATRA para controlar dicho efecto en un modelo experimenta

240 p. : il., graf.

El ácido all trans retinoico reduce in vitro el efecto protumoral de los factores de crecimiento e incrementa la eficacia de la quimioterapia en el rabdomiosarcoma S4MH

257 p.

Modelagem do potencial elétrico através da membrana do neurônio ganglionar e células de neuroblastoma: efeitos das cargas superficiais.

O objetivo do presente trabalho é comparar, do ponto de vista elétrico, a membrana do neurônio ganglionar com a da célula de neuroblastoma, analisando os efeitos das cargas fixas sobre o potencial elétrico nas superfícies da bicamada lipídica e também sobre o comportamento do perfil de potencial através da membrana, considerando as condiçõesfísico-químicas do estado de repouso e do estado de potencial de ação. As condições para a ocorrência dos referidos estados foram baseadas em valores numéricos de parâmetros elétricos e químicos, característicos dessas células, obtidos na literatura. O neurônio ganglionar exemplifica um neurônio sadio, e a célula de neuroblastoma, que é uma célula tumoral, exemplifica um neurônio patológico, alterado por esta condição. O neuroblastoma é um tumor que se origina das células da crista neural (neuroblastos), que é uma estrutura embrionária que dá origem a muitas partes do sistema nervoso, podendo surgir em diversos locais do organismo, desde a região do crânio até a área mais inferior da coluna. O modelo adotado para simular a membrana de neurônio inclui: (a) as distribuições espaciais de cargas elétricas fixas no glicocálix e na rede de proteínas citoplasmáticas; (b) as distribuições de cargas na solução eletrolítica dos meios externo e interno; e (c) as cargas superficiais da bicamada lipídica. Os resultados que obtivemos mostraram que, nos estados de repouso e de ação, os potenciais superficiais da bicamada interno (ÁSbc) e externo (ÁSgb) da célula de neuroblastoma não sofrem alteração mensurável, quando a densidade de carga na superfície interna (QSbc) torna-se 50 vezes mais negativa, tanto para uma densidade de carga na superfície externa da bicamada nula (QSgb = 0), como para um valor de QSgb 6= 0. Porém, no estado de repouso, uma leve queda em ÁSbc do neur^onio ganglionar pode ser observada com este nível de variação de carga, sendo que ÁSgb do neurônio ganglionar é mais negativo quando QSgb = 1=1100 e/A2. No estado de ação, para QSgb = 0, o aumento da negatividade de QSbc não provoca alteração detectável de ÁSbc e ÁSgb para os dois neurônios. Quando consideramos QSgb = 1=1100 e/A2, ÁSgb do neurônio ganglionar se torna mais negativo, não se observando variações detectáveis nos potenciais superficiais da célula de neuroblastoma. Tanto no repouso quanto no estado de ação, ÁSgb das duas células não sofre variação sensível com o aumento da negatividade da carga fixa distribuída espacialmente no citoplasma. Já a ÁSbc sofre uma queda gradativa nos dois tipos celulares; porém, no estado de ação, esta queda é mais rápida. Descobrimos diferenças importantes nos perfis de potencial das duas células, especialmente na região do glicocálix.

Associação entre polimorfismos dos genes IL1B, IL1RN e TNFA e a periodontite agressiva e a periodontite crônica severa

A periodontite é um processo inflamatório crônico de origem bacteriana mediado por citocinas, em especial, interleucina-1 (IL1) e fator de necrose tumoral (TNFα). Polimorfismos genéticos de IL1 e TNFA têm sido associados com a variação de expressão dessas proteínas, o que poderia justificar as diferenças interindividuais de manifestação da doença. O objetivo do presente estudo foi investigar possíveis associações entre os genes IL1B, IL1RN e TNFA e a suscetibilidade à periodontite agressiva e à periodontite crônica severa. Foram selecionados 145 pacientes do Estado do Rio de Janeiro, 43 com periodontite agressiva (PAgr) (33,1 4,8 anos), 52 com periodontite crônica severa (PCr) (50,6 5,8 anos) e 50 controles (40,1 7,8 anos). Os DNAs genômicos dos integrantes dos grupos PAgr, PCr e controle foram obtidos através da coleta de células epiteliais bucais raspadas da parte interna da bochecha com cotonete. Os SNPs IL1B -511C>T, IL1B +3954C>T e TNFA -1031T>C foram analisados pela técnica de PCR-RFLP, utilizando as enzimas de restrição Ava I Taq I e Bpi I, respectivamente. O polimorfismo de número variável de repetições in tandem (VNTR) no intron 2 do gene IL1RN foi feita pela análise direta dos amplicons. Todos os polimorfismos foram analisados por eletroforese em gel de poliacrilamida 8%. As frequências alélica e genotípica do polimorfismo IL1B +3954C>T no grupo PCr foram significativamente diferentes das observadas no grupo controle (p=0,003 e p=0,041, respectivamente). A freqüência do alelo A2 do polimorfismo IL1RN VNTR intron2 no grupo PAgr foi significativamente maior do que no grupo controle (p=0,035). Não houve associação entre os polimorfismos IL1B -511C>T e TNFA -1031T>C e as periodontites agressiva e crônica. A presença dos alelos 2 nos genótipos combinados de IL1RN VNTR intron2 e IL1B +3954C>T no grupo PCr foi significativamente maior quando comparada ao grupo controle (p=0,045). Entretanto, não se observou associação entre as combinações genotípicas IL1B -511C>T / IL1B +3954C>T e IL1RN VNTR / IL1B -511C>T e a predisposição à doença periodontal. De acordo com os nossos resultados podemos sugerir que, para a população estudada, o polimorfismo IL1B +3954C>T interfere no desenvolvimento da periodontite crônica, enquanto a presença do alelo A2 do polimorfismo IL1RN VNTR intron2 pode ser considerado como indicador de risco para a periodontite agressiva. O presente estudo também nos permite sugerir que a ausência de homozigose dos alelos 1 nos genótipos combinados de IL1RN VNTR intron2 e IL1B +3954C>T pode representar maior suscetibilidade à periodontite crônica severa.

Sobrevida em pacientes mulheres com câncer de pulmão em clínica especializada no Rio de Janeiro, 2000-2009

O câncer de pulmão é atualmente a neoplasia mais frequentemente diagnosticada, considerando ambos os sexos, e a principal causa de óbito por câncer em todo o mundo. A incidência e a mortalidade do câncer de pulmão vêm sendo influenciadas ao longo do tempo pela história do tabagismo e seus aspectos sócio-demográficos. Este estudo tem como objetivo analisar a sobrevida e fatores prognósticos em mulheres com câncer de pulmão assistidas em uma clínica especializada no Rio de Janeiro no período de 2000 a 2009. Foram analisadas 193 mulheres com diagnóstico de câncer de pulmão confirmado por exame histopatológico. Os dados foram obtidos diretamente do sistema informatizado de registros médicos do referido serviço. A idade do diagnóstico foi categorizada em quatro faixas etárias: até 49 anos, 50 a 59 anos, 60 a 69 anos e maior de 70anos. O tabagismo foi categorizado como não fumante, ex-fumante, fumante e fumante passiva. O estado nutricional foi avaliado pelo Índice de Massa Corpórea (IMC). A classificação histológica seguiu a divisão entre tumores de células não-pequenas (CPCNP) e tumores de pequenas células (CPCP). O estadiamento clínico se baseou na classificação do American Joint Committee on Cancer (AJCC) e Veterans Administration Lung Cancer Study Group (VALCSG) para os tumores de células não-pequenas e tumores de células pequenas, respectivamente. A modalidade de tratamento foi categorizada pela intenção da abordagem terapêutica em quatro grupos: controle, neoadjuvância, adjuvância e paliativa. Foram calculadas funções de sobrevida pelo método de Kaplan-Meier. Para os fatores prognósticos de risco, foram calculados os hazards ratios brutos e ajustados com intervalos de confiança de 95%, através do modelo de riscos proporcionais de Cox. A idade média das pacientes foi de 63 anos. Destas, 47,7% eram fumantes, 26,9% não fumantes, 19,7% ex-fumantes e 3,6% fumantes passivas. Em relação ao estado nutricional, 2,6% das pacientes apresentavam IMC baixo peso, 52,8% normal, 29,5% sobrepeso e 15% obesidade. A maioria dos casos, 169 (87,6%) pacientes, foi classificado como câncer de pulmão de células não-pequenas (CPCNP). Apenas 24 casos (12,4%) foram de câncer de pequenas células (CPCP). Durante o período estudado ocorreram 132 óbitos; 114 por CPCNP e 18 por CPCP. O tempo mediano de sobrevida para toda a coorte foi de 23,2 meses (IC95%: 16,9-33,5). Quando os dados foram estratificados por classificação tumoral, a sobrevida mediana nas pacientes com diagnóstico de CPCNP foi de 18,2 meses (IC95%: 15,6-25,5) e para aquelas com CPCP foi de 10,3 meses (IC95%: 8,4-19,3). A sobrevida encontrada em 24 meses foi de 49% (IC95%: 42,25-56,9), sendo 22,95 (IC95%: 0,6-49,3) para os tumores de pequenas células e 50,29% (IC95%: 43,1-58,7) para os tumores de células não- pequenas. Para o total das pacientes, as curvas de sobrevida estratificadas pelas variáveis selecionadas mostraram diferenças em relação à idade do diagnóstico (p=0,0023) nas faixas etárias intermediárias de 50-59 anos e 60-69 anos, se comparadas com os limites extremos (as mais idosas e as mais jovens). Não houve diferenças para o status de tabagismo (p=0,1484) nem para o IMC (p=0,6230). Na análise multivariada para todos os tumores, nenhum fator prognóstico influenciou no risco de morte. A idade nas categorias intermediárias (50-59 anos e 60-69 anos) e o IMC na categoria sobrepeso mostraram uma tendência à proteção, porém, não houve significância estatística. Para o grupo de mulheres com CPCNP, o modelo de riscos proporcionais apontou diferença em relação ao estadiamento clínico, especificamente o estádio IV (HR=3,36, IC95%: 1,66-6,8; p=0,001). As pacientes com idade entre 50-59 anos e sobrepeso mostraram uma tendência à diminuição do risco, embora sem significância estatística. Esses resultados mostram a necessidade de conhecer melhor o perfil das mulheres que desenvolvem câncer de pulmão e de realizar pesquisas que investiguem de forma mais aprofundada as condições que influenciam a evolução clínica dos casos e assim contribuir para o aprimoramento da abordagem terapêutica.

Efecto de la hipertermia sobre la proliferación de células CC531 in vitro

El cáncer colorrectal (CCR) es un problema mundial, con una incidencia anual de aproximadamente un millón de casos, y una mortalidad anual de más de 500.000. Así, el CCR es la segunda causa de mortalidad por cáncer entre hombres y mujeres. Además, se prevé que el número absoluto de casos aumentará en las próximas dos décadas como resultado del envejecimiento y la expansión de las poblaciones, tanto en los países desarrollados como en los países en desarrol lo (1, 2). Gran parte de los carcinomas colorrectales son adenocarcinomas glandulares, caracterizados por la invasión de tejidos o estructuras circundantes y por su potencial de metastatizar, por vía linfática o vascular. De hecho, alrededor del 50% de los pacientes con cáncer de colon desarrollan metástasis hepáticas, bien en la presentación del tumor o en la recidiva de la enfermedad. Por este motivo, las metástasis hepáticas del CCR constituyen un problema clínico de primera magnitud. En la última década , la cirugía ha aumentado sus indicaciones desde pacientes con no más de tres metástasis , hasta pacientes con una masa tumoral hepática inicialmente no resecable, pero susceptibles de reducir el volumen tumoral mediante quimioterapia o de incrementar la m asa hepática remanente hasta proporciones compatibles con la supervivencia del enfermo (embolizaciones, ligadura de vasos portales, etc.). Hoy por hoy, la técnica curativa indiscutida es la resección quirúrgica del parénquima hepático invadido por tumor; s in embargo, solo una pequeña parte de los pacientes que presentan metástasis hepáticas son aptos para someterse a resección quirúrgica (