991 resultados para Destruction des lymphocytes T CD4
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La tolrance immunitaire dpend de la distinction entre le soi et le non soi par le systme immunitaire. Un bris dans la tolrance immunitaire mne l'auto-immunit, qui peut provoquer la destruction des organes, des glandes, des articulations ou du systme nerveux central. Le diabte auto-immun, galement connu sous le nom diabte juvnile et diabte de type 1, rsulte d'une attaque auto-immune sur les cellules pancratiques scrtrices dinsuline, localises au niveau des lots de Langerhans du pancras. Bien que le diabte auto-immun soit traitable par une combinaison dinjections quotidiennes dinsuline dorigine exogne, de rgime et d'exercices, beaucoup de complications chroniques peuvent se manifester chez les patients, y compris, mais non limites , la ccit, les maladies cardiovasculaires, linsuffisance rnale et l'amputation. En raison des nombreuses complications lies au diabte auto-immun long terme, la recherche continue afin de mieux comprendre tous les facteurs impliqus dans la progression de la maladie dans le but de dvelopper de nouvelles thrapies qui empcheront, renverseront et/ou traiteront cette maladie. Un rle primordial dans la gnration et l'entretien de la tolrance immunitaire a t attribu au nombre et la fonction des sous-populations de cellules rgulatrices. Une de ces populations est constitue de cellules T CD4-CD8- (double ngatives, DN), qui ont t tudies chez la souris et l'humain pour leur contribution la tolrance priphrique, la prvention des maladies et pour leur potentiel associ la thrapie cellulaire. En effet, les cellules de T DN sont d'intrt thrapeutique parce qu'elles montrent un potentiel immunorgulateur antigne-spcifique dans divers cadres exprimentaux, y compris la prvention du diabte auto-immun. Dailleurs, en utilisant un systme transgnique, nous avons dmontr que les souris prdisposes au diabte auto-immun prsentent peu de cellules T DN, et que ce phnotype contribue la susceptibilit au diabte auto-immun. En outre, un transfert des cellules T DN est suffisant pour empcher la progression vers le diabte chez les souris prdisposes au diabte auto-immun. Ces rsultats suggrent que les cellules T DN puissent prsenter un intrt thrapeutique pour les patients diabtiques. Cependant, nous devons d'abord valider ces rsultats en utilisant un modle non-transgnique, qui est plus physiologiquement comparable l'humain. L'objectif principal de cette thse est de dfinir la fonction immunorgulatrice des cellules T DN, ainsi que le potentiel thrapeutique de celles-ci dans la prvention du diabte auto-immun chez un modle non-transgnique. Dans cette thse, on dmontre que les souris rsistantes au diabte auto-immun prsentent une proportion et nombre absolu plus levs de cellules T DN non-transgniques, lorsque compares aux souris susceptibles. Cela confirme une association entre le faible nombre de cellules T DN et la susceptibilit la maladie. On observe que les cellules T DN liminent les cellules B actives in vitro par une voie dpendante de la voie perforine et granzyme, o la fonction des cellules T DN est quivalente entre les souris rsistantes et prdisposes au diabte auto-immun. Ces rsultats confirment que l'association au diabte auto-immun est due une insuffisance en terme du nombre de cellules T DN, plutt qu une dficience fonctionnelle. On dmontre que les cellules T DN non-transgniques liminent des cellules B charges avec des antignes d'lots, mais pas des cellules B charges avec un antigne non reconnu, in vitro. Par ailleurs, on tablit que le transfert des cellules T DN actives peut empcher le dveloppement du diabte auto-immun dans un modle de souris non-transgnique. De plus, nous observons que les cellules T DN migrent aux lots pancratiques, et subissent une activation et une prolifration prfrentielles au niveau des ganglions pancratiques. D'ailleurs, le transfert des cellules T DN entrane une diminution d'auto-anticorps spcifiques de l'insuline et de cellules B de centres germinatifs directement dans les lots, ce qui corrle avec les rsultats dcrits ci-dessus. Les rsultats prsents dans cette thse permettent de dmontrer la fonction des cellules T DN in vitro et in vivo, ainsi que leur potentiel li la thrapie cellulaire pour le diabte auto-immun.
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Viral protein U (Vpu) is an accessory protein of HIV1 that efficiently targets BST2/Tetherin, a cellular restriction factor that acts as molecular anchor impeding the release of various enveloped viruses from the cell surface. The recently discovered natural receptor of BST2 is ILT7, a molecule exclusively expressed at the surface of the professional type 1 interferon (IFN1) producing cells, plasmacytoid dendritic cells (pDCs). The interaction between BST2 and ILT7 has been reported to efficiently induce a repression of IFN1 secretion by pDCs. Here, we investigated the impact of Vpu mediated antagonism of BST2, in regards to this newly described immune function of BST2. Using a system of CD4+ T cell lines infected with wild type or Vpudeficient HIV-1 cultured with peripheral blood mononuclear cells or purified pDCs, we report that the presence of Vpu efficiently reduces IFN-1 production from sensing pDCs. Furthermore, we observed that this Vpu effect is dependent on the availability of BST2 molecules at the surface of the infected cells, since the Vpu's immunoregulation is abrogated when blocking any potential BST2 trans interaction with antiBST2 antibodies. Similarly, depleting ILT7 from pDCs by means of small interfering RNA treatment equally negates the downregulation of pDC IFN-1 secretion by Vpu. Finally, the use of recombinant soluble ILT7 competes with pDCbound ILT7 for the free BST2 and similarly results in high IFN-1 production, causing an identical phenotype. Overall, our results demonstrate that Vpu heightens ILT7 activation and subsequent repression of IFN1 production by pDCs in response to HIV1 infected CD4+ T cells by promoting it's trans interaction with infected T cell bound BST2, through a yet uncharacterized mechanism. By allowing efficient particle release and restraining pDCs antiviral functions, Vpu exerts a double role on BST2 that seems crucial for the replication and dissemination of HIV1.
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Streptococcus suis est un important pathogne porcin et agent zoonotique responsable de mningites et de septicmies. ce jour, les mcanismes impliqus dans la rponse immunitaire de lhte lors de linfection par S. suis sont peu connus; et il en est de mme pour les stratgies utilises par S. suis afin de djouer cette rponse. Laugmentation de lincidence et de la svrit des cas humains souligne le besoin dune meilleure comprhension des interactions entre S. suis et le systme immunitaire afin de gnrer une rponse immunitaire efficace contre ce pathogne. Les cellules dendritiques (DCs) sont de puissantes cellules prsentatrices dantignes qui stimulent les lymphocytes T et B, assurant la liaison entre limmunit inne et limmunit adaptative. Lobjectif principal de ce projet tait dvaluer le rle jou par diffrents facteurs de virulence de S. suis sur la modulation de la fonction des DCs et de la rponse T-dpendante. Nous avons examin leffet des facteurs cls pour la virulence de S. suis, dont la capsule polysaccharidique (CPS), les modifications de la paroi cellulaire (D-alanylation de lacide lipotichoque et N-dactylation du peptidoglycane) et la toxine suilysine, sur lactivation et la maturation de DCs murines drives de la moelle osseuse (bmDCs). Suite linfection par S. suis, les bmDCs sont actives et subissent un processus de maturation caractris par laugmentation de lexpression de molcules de co-stimulation et la production de cytokines pro-inflammatoires. La CPS est le principal facteur interfrant avec la production de cytokines, mme si les modifications de la paroi cellulaire et la suilysine peuvent galement moduler la production de certaines cytokines. Enfin, la CPS, les modifications de la paroi cellulaire et la suilysine interfrent avec la dposition du complment la surface des bactries et, en consquence, avec le killing dpendant du complment. Les rsultats ont t confirms laide de bmDCs porcines. Nous avons aussi voulu identifier les rcepteurs cellulaires impliqus dans la reconnaissance de S. suis par les DCs. Nous avons dmontr que la production de cytokines et lexpression des molcules de co-stimulation par les DCs sont fortement dpendantes de la signalisation par MyD88, suggrant que les DCs reconnaissent S. suis et deviennent actives majoritairement via la signalisation par les rcepteurs de type Toll (TLRs). En effet, on remarque une diminution de la production de plusieurs cytokines ainsi que de lexpression de certaines molcules de co-stimulation chez les DCs TLR2-/- ou TLR2-/- et TLR9-/- double ngatives. Finalement, le rcepteur NOD2 semblait jouer un rle partiel dans lactivation des DCs suite une infection par S. suis.Enfin, nous avons valu les consquences de la modulation des fonctions des DCs sur le dveloppement de la rponse T-dpendante. Les splnocytes totaux produisent plusieurs cytokines en rponse S. suis. Des analyses in vivo et ex vivo ont permis dobserver limplication des cellules T CD4+ et le dveloppement dune rponse de type T helper 1 (TH1) bien que la quantit de cytokines TH1 produites lors de linfection in vivo par S. suis demeure assez basse. La CPS de S. suis interfre avec la production de plusieurs cytokines par les cellules T in vitro. Exprimentalement, linfection induite par S. suis rsulte en de faibles niveaux de production danticorps anti-S. suis, mais aussi danticorps dirigs contre lovalbumine utilise comme antigne rapporteur. Cette interfrence est corrle avec la svrit des signes cliniques, suggrant que S. suis interfre avec le dveloppement dune rponse immunitaire adaptative approprie qui serait requise pour contrler la progression de linfection. Les rsultats de cette tude mneront une meilleure comprhension de la rponse immunitaire de lhte lors de linfection par S. suis.
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La drgulation du compartiment de cellules B est une consquence importante de linfection par le virus de limmunodficience humaine (VIH-1). On observe notamment une diminution des nombres de lymphocytes B sanguins ainsi quune variation des frquences relatives des diffrentes populations de lymphocytes B chez les individus infects par rapport aux contrles sains. Notre laboratoire a prcdemment dmontr limplication des cellules dendritiques dans la drgulation des lymphocytes B via la roduction excessive de BLyS/BAFF, un stimulateur des cellules B. De plus, lors ltudes menes chez la souris transgnique prsentant une maladie semblable au SIDA, et chez la souris BLyS/BAFF transgnique, linfection au VIH-1 fut associe une expansion de la zone marginale (MZ) de la rate. De faon intressante, nous observons chez les contrleurs lites une diminution de la population B mature de la MZ. Il sagit du seul changement important chez les contrleurs lites et reflte possiblement un recrutement de ces cellules vers la priphrie ainsi quune implication dans des mcanismes de contrle de linfection. Pour tenter dexpliquer et de mieux comprendre ces variations dans les frquences des populations B, nous avons analys les axes chimiotactiques CXCL13-CXCR5, CXCL12-CXCR4/CXCR7, CCL20-CCR6 et CCL25-CCR9. Ltude longitudinale de cohortes de patients avec diffrents types de progression clinique ou de contrle de linfection dmontre une modulation des niveaux plasmatiques de la majorit des chimiokines analyses chez les progresseurs rapides et classiques. Au contraire, les contrleurs lites conservent des niveaux normaux de chimiokines, dmontrant leur capacit maintenir lhomostasie. La migration des populations de cellules B semble tre module selon la progression ou le contrle de linfection. Les contrleurs lites prsentent une diminution de la population B mature de la MZ et une augmentation de la frquence dexpression du rcepteur CXCR7 associ la MZ chez la souris, suggrant un rle important des cellules de la MZ dans le contrle de linfection au VIH-1. De faon gnrale, les rsultats dans cette tude viennent enrichir nos connaissances du compartiment de cellules B dans le contexte de linfection au VIH-1 et pourront contribuer laborer des stratgies prventives et thrapeutiques contre ce virus.
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The Fas/APO-1 cytotoxic pathway plays an important role in the regulation of peripheral immunity. Recent evidence indicates that this regulatory function operates through deletion of activated T and B lymphocytes by CD4+ T cells expressing the Fas ligand. Because macrophages play a key role in peripheral immunity, we asked whether Fas was involved in T-cell-macrophage interactions. Two-color flow cytometry revealed that Fas receptor (FasR) was expressed on resting murine peritoneal macrophages. FasR expression was upregulated after activation of macrophages with cytokines or lipopolysaccharide, although only tumor necrosis factor-alpha rendered macrophages sensitive to anti-FasR antibody-mediated death. To determine the consequence of antigen presentation by macrophages to CD4+ T cells, macrophages were pulsed with antigen and then incubated with either Th1 or Th2 cell lines or clones. Th1, but not Th2, T cells induced lysis of 60-80% of normal macrophages, whereas macrophages obtained from mice with mutations in the FasR were totally resistant to Th1-mediated cytotoxicity. Macrophage cytotoxicity depended upon specific antigen recognition by T cells and was major histocompatibility complex restricted. These findings indicate that, in addition to deletion of activated lymphocytes, Fas plays an important role in deletion of activated macrophages after antigen presentation to Th1 CD4+ T cells. Failure to delete macrophages that constitutively present self-antigens may contribute to the expression of autoimmunity in mice deficient in FasR (lpr) or Fas ligand (gld).
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La drgulation du compartiment de cellules B est une consquence importante de linfection par le virus de limmunodficience humaine (VIH-1). On observe notamment une diminution des nombres de lymphocytes B sanguins ainsi quune variation des frquences relatives des diffrentes populations de lymphocytes B chez les individus infects par rapport aux contrles sains. Notre laboratoire a prcdemment dmontr limplication des cellules dendritiques dans la drgulation des lymphocytes B via la roduction excessive de BLyS/BAFF, un stimulateur des cellules B. De plus, lors ltudes menes chez la souris transgnique prsentant une maladie semblable au SIDA, et chez la souris BLyS/BAFF transgnique, linfection au VIH-1 fut associe une expansion de la zone marginale (MZ) de la rate. De faon intressante, nous observons chez les contrleurs lites une diminution de la population B mature de la MZ. Il sagit du seul changement important chez les contrleurs lites et reflte possiblement un recrutement de ces cellules vers la priphrie ainsi quune implication dans des mcanismes de contrle de linfection. Pour tenter dexpliquer et de mieux comprendre ces variations dans les frquences des populations B, nous avons analys les axes chimiotactiques CXCL13-CXCR5, CXCL12-CXCR4/CXCR7, CCL20-CCR6 et CCL25-CCR9. Ltude longitudinale de cohortes de patients avec diffrents types de progression clinique ou de contrle de linfection dmontre une modulation des niveaux plasmatiques de la majorit des chimiokines analyses chez les progresseurs rapides et classiques. Au contraire, les contrleurs lites conservent des niveaux normaux de chimiokines, dmontrant leur capacit maintenir lhomostasie. La migration des populations de cellules B semble tre module selon la progression ou le contrle de linfection. Les contrleurs lites prsentent une diminution de la population B mature de la MZ et une augmentation de la frquence dexpression du rcepteur CXCR7 associ la MZ chez la souris, suggrant un rle important des cellules de la MZ dans le contrle de linfection au VIH-1. De faon gnrale, les rsultats dans cette tude viennent enrichir nos connaissances du compartiment de cellules B dans le contexte de linfection au VIH-1 et pourront contribuer laborer des stratgies prventives et thrapeutiques contre ce virus.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Linfection au VIH saccompagne souvent de drgulations du compartiment des lymphocytes B qui nuisent la gnration de rponses efficaces. En effet, dtectes tt aprs linfection, ces drgulations perdurent, ne sont pas totalement restaures par la thrapie, et mnent souvent des manifestations auto-immunes et lymphomes. Une tude longitudinale de notre groupe, effectue avec des cellules mononucles du sang circulant provenant de patients VIH+ avec diffrents types de progression clinique, a dmontr quun niveau lev de BLyS chez des individus VIH+ progresseurs tait associ une drgulation des frquences de populations de cellules B avec augmentation de cellules innes de la zone marginale (MZ) prsentant des caractristiques dimmaturit et dactivation. Au contraire, chez des individus VIH+ non-progresseurs avirmiques ou contrleurs dlite, les niveaux de BLyS taient dans la normale et ce sont les frquences de cellules B MZ plus matures qui taient diminues. La rsistance au VIH pourrait aussi impliquer le contrle de BLyS et son impact sur les cellules B. De ce fait, nous avons pralablement recrut une cohorte de travailleuses du sexe (TS) Cotonou (Bnin) dans laquelle nous avons identifi des femmes qui demeurent srongatives malgr une exposition soutenue au virus. Nous avons mesur les niveaux de BLyS dans le sang et dans les lavages cervico-vaginaux (CVL) de TS VIH- et les avons compars ceux mesurs chez des TS VIH+ et un groupe contrle de non-TS VIH- . Nous avons trouv que les niveaux de BLyS dans le sang et le CVL des TS VIH- taient infrieurs ceux des TS VIH+ et des non-TS VIH-. Le niveau dexpression de BLyS la surface des lymphocytes T, monocytes et cellules dendritiques de TS VIH- tait augment, mais un niveau moindre que les TS VIH+. Chez les TS VIH+, les hauts niveaux de BLyS taient concomitants avec une drgulation du compartiment B caractrise par une hyperglobulinmie, une augmentation de la frquence de populations avec un profil immature/inn et une plus grande proportion de plasmablastes IgG vs IgA. Au contraire, les niveaux infrieurs de BLyS dans le sang des TS VIH- concident avec un compartiment B prserv, rvlant que les lymphocytes B MZ peuvent tre impliqus dans limmunit naturelle au VIH. Ces rsultats dmontrent limportance du contrle des niveaux de BLyS et du maintien de lintgrit du compartiment B dans la rsistance au VIH.
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Linfection au VIH saccompagne souvent de drgulations du compartiment des lymphocytes B qui nuisent la gnration de rponses efficaces. En effet, dtectes tt aprs linfection, ces drgulations perdurent, ne sont pas totalement restaures par la thrapie, et mnent souvent des manifestations auto-immunes et lymphomes. Une tude longitudinale de notre groupe, effectue avec des cellules mononucles du sang circulant provenant de patients VIH+ avec diffrents types de progression clinique, a dmontr quun niveau lev de BLyS chez des individus VIH+ progresseurs tait associ une drgulation des frquences de populations de cellules B avec augmentation de cellules innes de la zone marginale (MZ) prsentant des caractristiques dimmaturit et dactivation. Au contraire, chez des individus VIH+ non-progresseurs avirmiques ou contrleurs dlite, les niveaux de BLyS taient dans la normale et ce sont les frquences de cellules B MZ plus matures qui taient diminues. La rsistance au VIH pourrait aussi impliquer le contrle de BLyS et son impact sur les cellules B. De ce fait, nous avons pralablement recrut une cohorte de travailleuses du sexe (TS) Cotonou (Bnin) dans laquelle nous avons identifi des femmes qui demeurent srongatives malgr une exposition soutenue au virus. Nous avons mesur les niveaux de BLyS dans le sang et dans les lavages cervico-vaginaux (CVL) de TS VIH- et les avons compars ceux mesurs chez des TS VIH+ et un groupe contrle de non-TS VIH- . Nous avons trouv que les niveaux de BLyS dans le sang et le CVL des TS VIH- taient infrieurs ceux des TS VIH+ et des non-TS VIH-. Le niveau dexpression de BLyS la surface des lymphocytes T, monocytes et cellules dendritiques de TS VIH- tait augment, mais un niveau moindre que les TS VIH+. Chez les TS VIH+, les hauts niveaux de BLyS taient concomitants avec une drgulation du compartiment B caractrise par une hyperglobulinmie, une augmentation de la frquence de populations avec un profil immature/inn et une plus grande proportion de plasmablastes IgG vs IgA. Au contraire, les niveaux infrieurs de BLyS dans le sang des TS VIH- concident avec un compartiment B prserv, rvlant que les lymphocytes B MZ peuvent tre impliqus dans limmunit naturelle au VIH. Ces rsultats dmontrent limportance du contrle des niveaux de BLyS et du maintien de lintgrit du compartiment B dans la rsistance au VIH.
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RESUME Nous n'avons pas de connaissance prcise des facteurs l'origine de l'htrognit phnotypique des cellules T CD4 mmoires. Une troisime population phnotypique des cellules T CD4 mmoires, caractrise par les marqueurs CD45RA+CCR7- a t identifie dans cette tude. Cette population prsente un tat de diffrentiation avance, comme en tmoigne son histoire de rplication, ainsi que sa capacit de prolifration homostatique. Les rponses des cellules T CD4 mmoires diffrentes conditions de persistance et charge antignique ont trois patterns phnotypiques diffrents, caractriss par les marqueurs CD45RA et CCR7. La rponse CD4 mono -phnotypique CD45RA-CCR7+ ou CD45RA- CCR7- est associe des conditions d'limination de l'antigne (telle la rponse CD4 ttanos spcifique) ou des conditions de persistance antignique et de virmie leve (telle la rponse HIV chronique ou la primo-infection CMV) respectivement. D'autre part, les rponses T CD4 multi -phnotypiques CD45RA-CCR7+ sont associes des conditions d'exposition antignique prolonge et de faible virmie (telles les infections CMV, EBV et HSV ou les infections HIV chez les long term non progressons). La rponse mono -phnotypique CD45RA- CCR7+ est propre aux cellules T CD4 secrtant de IL2, dfinies galement comme centrales mmoires, la rponse CD45RA- CCR7- aux cellules T CD4 secrtant de l'IFNγ et finalement la rponse mufti-phnotypique aux cellules T CD4 secrtant la fois de l'IL2 et de l' IFNγ. En conclusion, ces rsultats tmoignent d'une rgulation de l'htrognit phnotypique par l'exposition et la charge antignique. ABSTRACT The factors responsible for the phenotypic heterogeneity of memory CD4 T cells are unclear. In the present study, we have identified a third population of memory CD4 T cells characterized as CD45RA+CCRT that, based on its replication history and the homeostatic proliferative capacity, was at an advanced stage of differentiation. Three different phenotypic patterns of memory CD4 T cell responses were delineated under different conditions of antigen (Ag) persistence and load using CD45RA and CCR7 as markers of memory T cells. Mono-phenotypic CD45RA'CCR7+ or CD45RA'CCR7' CD4 T cell responses were associated with conditions of Ag clearance (tetanus toxoid-specific CD4 T cell response) or Ag persistence and high load (chronic HIV-1 and primary CMV infections), respectively. Multi-phenotypic CD45RA CCR7+, CD45RA'CCRT and CD45RA+CCRT CD4 T cell responses were associated with protracted Ag exposure and low load (chronic CMV, EBV and HSV infections and HIV-1 infection in long-term nonprogressors). The mono-phenotypic CD45RA'CCR7+ response was typical of central memory (TCM) IL-2-secreting CD4 T cells, the mono-phenotypic CD45RA CCRT response of effector memory (TEM) IFN-γ -secreting CD4 T cells and the multi-phenotypic response of both IL-2- and IFN-γ -secreting cells. The present results indicate that the heterogeneity of different Ag-specific CD4 T cell responses is regulated by Ag exposure and Ag load.
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By interacting with MHC class II molecules, CD4 facilitates lineage development as well as activation of Th cells. Expression of physiological levels of CD4 requires a proximal CD4 enhancer to stimulate basic CD4 promoter activity. T cell factor (TCF)-1/beta-catenin pathway has previously been shown to regulate thymocyte survival via up-regulating antiapoptotic molecule Bcl-xL. By both loss and gain of function studies, in this study we show additional function of TCF-1/beta-catenin pathway in the regulation of CD4 expression in vivo. Mice deficient in TCF-1 displayed significantly reduced protein and mRNA levels of CD4 in CD4+ CD8+ double-positive (DP) thymocytes. A transgene encoding Bcl-2 restored survival but not CD4 levels of TCF-1(-/-) DP cells. Thus, TCF-1-regulated survival and CD4 expression are two separate events. In contrast, CD4 levels were restored on DP TCF-1(-/-) cells by transgenic expression of a wild-type TCF-1, but not a truncated TCF-1 that lacks a domain required for interacting with beta-catenin. Furthermore, forced expression of a stabilized beta-catenin, a coactivator of TCF-1, resulted in up-regulation of CD4. TCF-1 or stabilized beta-catenin greatly stimulated activity of a CD4 reporter gene driven by a basic CD4 promoter and the CD4 enhancer. However, mutation of a potential TCF binding site located within the enhancer abrogated TCF-1 and beta-catenin-mediated activation of CD4 reporter. Finally, recruitment of TCF-1 to CD4 enhancer was detected in wild-type but not TCF-1 null mice by chromatin-immunoprecipitation analysis. Thus, our results demonstrated that TCF/beta-catenin pathway enhances CD4 expression in vivo by recruiting TCF-1 to stimulate CD4 enhancer activity.
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Ag-experienced or memory T cells have increased reactivity to recall Ag, and can be distinguished from naive T cells by altered expression of surface markers such as CD44. Memory T cells have a high turnover rate, and CD8(+) memory T cells proliferate upon viral infection, in the presence of IFN-alphabeta and/or IL-15. In this study, we extend these findings by showing that activated NKT cells and superantigen-activated T cells induce extensive bystander proliferation of both CD8(+) and CD4(+) memory T cells. Moreover, proliferation of memory T cells can be induced by an IFN-alphabeta-independent, but IFN-gamma- or IL-12-dependent pathway. In these conditions of bystander activation, proliferating memory (CD44(high)) T cells do not derive from activation of naive (CD44(low)) T cells, but rather from bona fide memory CD44(high) T cells. Together, these data demonstrate that distinct pathways can induce bystander proliferation of memory T cells.
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CD4(+) alpha beta T cells from either normal C57BL/6 (B6) or MHC-II-deficient (A alpha(-/-) or A beta(-/-)) B6 donor mice engrafted into congenic immunodeficient RAG1(-/-) B6 hosts induced an aggressive inflammatory bowel disease (IBD). Furthermore, CD4(+) T cells from CD1d(-/-) knockout (KO) B6 donor mice but not those from MHC-I(-/-) (homozygous transgenic mice deficient for beta(2)-microglobulin) KO B6 mice induced a colitis in RAG(-/-) hosts. Abundant numbers of in vivo activated (CD69(high)CD44(high)CD28(high)) NK1(+) and NK1(-) CD4(+) T cells were isolated from the inflamed colonic lamina propria (cLP) of transplanted mice with IBD that produced large amounts of TNF-alpha and IFN-gamma but low amounts of IL-4 and IL-10. IBD-associated cLP Th1 CD4(+) T cell populations were polyclonal and MHC-II-restricted when derived from normal B6 donor mice, but oligoclonal and apparently MHC-I-restricted when derived from MHC-II-deficient (A alpha(-/-) or A beta(-/-)) B6 donor mice. cLP CD4(+) T cell populations from homozygous transgenic mice deficient for beta(2)-microglobulin KO B6 donor mice engrafted into RAG(-/-) hosts were Th2 and MHC-II restricted. These data indicate that MHC-II-dependent as well as MHC-II-independent CD4(+) T cells can induce a severe and lethal IBD in congenic, immunodeficient hosts, but that the former need the latter to express its IBD-inducing potential.
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Mice from most inbred strains are resistant to infection with Leishmania major whereas mice from BALB strains are highly susceptible. Resistance and susceptibility result from the development of Th1 or Th2 cells, respectively. In this report, we document an IL-2 mRNA burst, preceding the reported early IL-4 response, in draining lymph nodes of susceptible mice infected with L. major. Neutralization of IL-2 during the first days of infection redirected Th1 cell maturation and resistance to L. major, through interference with the rapid IL-4 transcription in Leishmania homolog of mammalian RACK1 (LACK)-reactive CD4(+) cells. A burst of IL-2 transcripts also occurred in infected C57BL/6 mice that do not mount an early IL-4 response. However, although the LACK protein induced IL-2 transcripts in susceptible mice, it failed to trigger this response in resistant C57BL/6 mice. Reconstitution experiments using C.B.-17 SCID mice and LACK-reactive CD4(+) T cells from IL-2(-/-) BALB/c mice showed that triggering of the early IL-4 response required autocrine IL-2. Thus, in C57BL/6 mice, the inability of LACK-reactive CD4(+) T cells to express early IL-4 mRNA transcription, important for disease progression, appears due to an incapacity of these cells to produce IL-2.
