Effet des probiotiques Lactobacillus helveticus RO052 et Bifidobacterium longum RO175 sur la dépression post-infarctus du myocarde chez le rat

Nous avons déjà démontré que les probiotiques réduisaient l'apoptose observée dans le système limbique après un infarctus du myocarde (IM), suggérant un rôle anti-dépresseur potentiel des probiotiques. Cette étude a été conçue pour déterminer si les probiotiques pouvaient atténuer le comportement dépressif observé après un infarctus du myocarde. Un autre objectif visait à démontrer qu’une altération de la barrière intestinale pourrait avoir lieu lors d’un IM et que les probiotiques pourraient empêcher cette altération de la perméabilité intestinale. Méthodes: Des rats mâles Sprague-Dawley ont reçu des probiotiques (1 milliard de cellules bactériennes vivantes de Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175) ou le véhicule tous les jours en dilution dans leur eau, débutant 1 semaine avant l'induction d'une ischémie myocardique. Un infarctus a ensuite été induit chez la moitié des rats, par l'occlusion de l'artère coronaire antérieure gauche (40 minutes) suivie d'une reperfusion. Les rats témoins, l'autre moitié de la cohorte, ont été soumis à la même procédure sans occlusion coronarienne. Une semaine après l'infarctus, les animaux ont été resoumis au traitement préalable jusqu'au moment du sacrifice. Le comportement dépressif a été évalué par trois tests soit: l'interaction sociale, le test de nage forcée et le test d'évitement passif. Résultats: Les résultats obtenus indiquent qu'en absence d'infarctus, les probiotiques n'ont pas d'effet significatif. Toutefois, en dépit de taille similaire IM, des rats traités avec des probiotiques, ont démontré davantage d'interactions sociales et une meilleure performance dans le test de nage forcée et d'évitement passif, comparativement à des rats du groupe IM sans probiotique (p<0,05). Conclusion: Les probiotiques atténuent le comportement dépressif observé après infarctus du myocarde par un mécanisme qui pourrait impliquer l'intégrité des intestins.

Bases génétiques de la sténose valvulaire aortique calcifiée

La sténose valvulaire aortique (SVA) est une valvulopathie résultant en l'ouverture incomplète de la valve aortique. La calcification des feuillets associée au vieillissement est la cause la plus importante de la SVA. Sa pathogénèse implique des dépôts de lipoprotéines, de l'inflammation et de la calcification des feuillets. Notre étude vise à identifier les gènes associés à une prédisposition à la SVA afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à cette maladie et potentiellement identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Pour ce faire, nous avons recruté 190 patients avec SVA dégénérative et 192 témoins, appariés pour l'âge et le sexe, puis effectué une étude d’association par gènes candidats en utilisant des marqueurs génétiques polymorphiques (SNP). Les gènes candidats choisis incluent (1) ceux dont les polymorphismes ont été présumés associés à la SVA dans des études antérieures (APOB, APOE, ESR1, PTH et VDR) (2) des gènes dont les polymorphismes ont été significativement associés et validés pour quelques maladies inflammatoires (IL-10, TNFAIP3) ou pour le métabolisme lipidique (PCSK9, LDLR) dans des études d’association pangénomiques, et (3) des gènes impliqués dans la pathogénie de la SVA à partir d’études faites sur des modèles animaux en lien avec la calcification (BMP2, CCR5, CTGF, LRP5, MSX2, WNT3), le remodelage tissulaire (CTSS, MMP9) ou le métabolisme lipidique (SMPD1). Pour les gènes des groupes (1) et (2), nous avons utilisé les SNPs rapportés dans la littérature comme étant significativement associés. Pour le groupe (3), nous avons effectué une approche par «tagSNP» qui consiste à sélectionner un groupe de SNP capturant la variabilité génétique dans la région ciblée. Au total, 81 SNPs dans 18 gènes ont été testés. Nous avons trouvé une association nominale avec les gènes BMP2 (OR = 1.55, IC95%: 1.14-2.10, p = 0.004) et LRP5 (OR = 1.47, IC95%: 1.06-2.03, p = 0.023) après ajustement pour la maladie coronarienne. Les gènes BMP2 et LRP5, impliqués dans la calcification selon certains modèles expérimentaux, sont donc associés à la SVA. Ce travail devrait être validé dans une cohorte indépendante plus large dans un avenir rapproché et il pourrait être étendu à d’autres gènes.

Association entre consommation de drogues illicites et symptomatologie dépressive à l’adolescence : une étude longitudinale auprès de jeunes Québécois fréquentant l’école secondaire en milieu défavorisé

L’usage de drogues illicites et la symptomatologie dépressive sont associés, mais la nature de cette association demeure mal comprise. Une clarification des mécanismes en jeu est nécessaire afin de pouvoir intervenir sur la cooccurrence des deux phénomènes, dont les conséquences individuelles et sociales sont lourdes. Ces efforts de clarification débutent à l’adolescence, moment où sont typiquement initiés la consommation de substances et les problèmes affectifs. L’objectif de cette thèse est de contribuer à clarifier la nature des associations entre l’usage de certaines des drogues illicites les plus fréquemment consommées et les symptômes dépressifs chez les adolescents. Les données utilisées proviennent d’une cohorte de l’échantillon longitudinal de la Stratégie d’Intervention Agir Autrement (SIAA) comprenant plus de 3000 jeunes fréquentant des écoles en milieu défavorisé du Québec, qui ont été suivis pendant leur secondaire (2003-2007). Le premier article empirique de la thèse porte sur la relation entre l’usage de cannabis et la symptomatologie dépressive. Cette étude a examiné l’existence d’associations prospectives bidirectionnelles entre les deux phénomènes du début (13-14 ans) à la fin du secondaire (16-17 ans). Les analyses ont considéré des liens directs, mais également des liens indirects via deux facteurs reflétant des appartenances sociales normatives et non normatives : l’attachement à l’école et l’affiliation à des pairs déviants et consommateurs de drogues. Les résultats indiquent que les symptômes dépressifs et l’usage de cannabis peuvent représenter des facteurs de risque mutuels et suggèrent qu’un mécanisme indirect impliquant une érosion des attaches normatives pourrait jouer un rôle dans des cascades développementales reliant les deux manifestations. Le deuxième article empirique visait à déterminer si l’usage de deux drogues de synthèse, le MDMA (ecstasy) et les méth/amphétamines (speed), à 15-16 ans était associé au développement de symptômes dépressifs élevés un an plus tard, en prenant en considération des facteurs confondants potentiels. Tel qu’attendu, les résultats montrent une prédiction de la symptomatologie dépressive par l’usage de MDMA et de méth/amphetamines, particulièrement lorsque cet usage est concomitant. Ces résultats représentent une des premières évidences d’un risque posé par l’usage de drogues de synthèse par rapport au développement de symptômes affectifs chez les jeunes.

Analyse génétique moléculaire du gène de la voie non-canonique Frizzled/Dishevelled PRICKLE1 dans les anomalies du tube neural chez l’humain

La voie de la polarité planaire cellulaire (PCP), aussi connue sous le nom de la voie non-canonique du Frizzled/Dishevelled, contrôle le processus morphogénétique de l'extension convergente (CE) qui est essentiel pour la gastrulation et la formation du tube neural pendant l'embryogenèse. La signalisation du PCP a été récemment associée avec des anomalies du tube neural (ATN) dans des modèles animaux et chez l'humain. Prickle1 est une protéine centrale de la voie PCP, exprimée dans la ligne primitive et le mésoderme pendant l'embryogenèse de la souris. La perte ou le gain de fonction de Prickle1 mène à des mouvements de CE fautifs chez le poisson zèbre et la grenouille. PRICKLE1 interagit directement avec deux autres membres de la voie PCP, Dishevelled et Strabismus/Vang. Dans notre étude, nous avons investigué le rôle de PRICKLE1 dans l'étiologie des ATN dans une cohorte de 810 patients par le re-séquençage de son cadre de lecture et des jonctions exon-intron. Le potentiel pathogénique des mutations ainsi identifiées a été évalué par des méthodes bioinformatiques, suivi par une validation fonctionnelle in vivo dans un système poisson zèbre. Nous avons identifié dans notre cohorte un total de 9 nouvelles mutations dont sept: p.Ile69Thr, p.Asn81His, p.Thr275Met, p.Arg682Cys et p.Ser739Phe, p.Val550Met et p.Asp771Asn qui affectent des acides aminés conservés. Ces mutations ont été prédites in silico d’affecter la fonction de la protéine et sont absentes dans une large cohorte de contrôles de même origine ethnique. La co-injection de ces variantes avec le gène prickle1a de type sauvage chez l’embryon de poisson zèbre a démontré qu’une mutation, p.Arg682Cys, modifie dans un sens négatif le phénotype du défaut de la CE produit par pk1 de type sauvage. Notre étude démontre que PK1 peut agir comme facteur prédisposant pour les ATN chez l’humain et élargit encore plus nos connaissances sur le rôle des gènes de la PCP dans la pathogenèse de ces malformations.

Impact de l’anémie postopératoire sur la récupération fonctionnelle et la qualité de vie après une arthroplastie de la hanche ou du genou

Les transfusions sanguines sont fréquemment employées pour corriger l’anémie secondaire à une arthroplastie de la hanche ou du genou. Il n’y a cependant pas consensus sur les indications de transfuser. La tendance actuelle est d’utiliser une stratégie transfusionnelle restrictive (soit un seuil de 75-80 g/L d’hémoglobine) mais les conséquences d’une telle pratique sur la récupération fonctionnelle et la qualité de vie des patients sont mal connues. Dans un premier temps, nous avons caractérisé la pratique transfusionnelle au Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM). Notre hypothèse était que, devant l’imprécision des recommandations, la pratique transfusionnelle serait variable. Une étude rétrospective de 701 dossiers de patients ayant subi une arthroplastie de la hanche ou du genou a été réalisée. Nous avons observé que les transfusions étaient utilisées de la même façon dans les trois hôpitaux et que les médecins basaient leur décision de transfuser principalement sur un seul chiffre, la concentration d’hémoglobine, adoptant une stratégie restrictive. Soixante-six pourcent des patients avaient une concentration d’hémoglobine inférieure à 100 g/L au départ de l’hôpital. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l’impact de cette anémie postopératoire sur la récupération fonctionnelle et la qualité de vie des patients. Notre hypothèse était qu’il existe une concentration d’hémoglobine en dessous de laquelle celles-ci sont atteintes. Une étude de cohorte prospective et observationnelle a été menée chez 305 patients regroupés selon leur concentration d’hémoglobine postopératoire. Les groupes d’hémoglobine (≤ 80, 81-90, 91-100 et > 100 g/L) étaient similaires dans l’évolution de la distance de marche en six minutes, de l’évaluation de l’effort fourni, de la force de préhension et des scores de qualité de vie. L’anémie modérée n’est donc pas associée à une atteinte de la récupération fonctionnelle et de la qualité de vie à court terme. D’autres études devront déterminer les conséquences à long terme d’une stratégie transfusionnelle restrictive sur ces patients.

Développement et validation d’un index de prédiction des risques d’institutionnalisation et de décès pour le contrôle des variables confondantes non-mesurées dans la population âgée

Le biais de confusion est un défi majeur des études observationnelles, surtout s'ils sont induits par des caractéristiques difficiles, voire impossibles, à mesurer dans les banques de données administratives de soins de santé. Un des biais de confusion souvent présents dans les études pharmacoépidémiologiques est la prescription sélective (en anglais « prescription channeling »), qui se manifeste lorsque le choix du traitement dépend de l'état de santé du patient et/ou de son expérience antérieure avec diverses options thérapeutiques. Parmi les méthodes de contrôle de ce biais, on retrouve le score de comorbidité, qui caractérise l'état de santé d'un patient à partir de médicaments délivrés ou de diagnostics médicaux rapportés dans les données de facturations des médecins. La performance des scores de comorbidité fait cependant l'objet de controverses car elle semble varier de façon importante selon la population d'intérêt. Les objectifs de cette thèse étaient de développer, valider, et comparer les performances de deux scores de comorbidité (un qui prédit le décès et l’autre qui prédit l’institutionnalisation), développés à partir des banques de services pharmaceutiques de la Régie de l'assurance-maladie du Québec (RAMQ) pour leur utilisation dans la population âgée. Cette thèse vise également à déterminer si l'inclusion de caractéristiques non rapportées ou peu valides dans les banques de données administratives (caractéristiques socio-démographiques, troubles mentaux ou du sommeil), améliore la performance des scores de comorbidité dans la population âgée. Une étude cas-témoins intra-cohorte fut réalisée. La cohorte source consistait en un échantillon aléatoire de 87 389 personnes âgées vivant à domicile, répartie en une cohorte de développement (n=61 172; 70%) et une cohorte de validation (n=26 217; 30%). Les données ont été obtenues à partir des banques de données de la RAMQ. Pour être inclus dans l’étude, les sujets devaient être âgés de 66 ans et plus, et être membres du régime public d'assurance-médicaments du Québec entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2009. Les scores ont été développés à partir de la méthode du Framingham Heart Study, et leur performance évaluée par la c-statistique et l’aire sous les courbes « Receiver Operating Curves ». Pour le dernier objectif qui est de documenter l’impact de l’ajout de variables non-mesurées ou peu valides dans les banques de données au score de comorbidité développé, une étude de cohorte prospective (2005-2008) a été réalisée. La population à l'étude, de même que les données, sont issues de l'Étude sur la Santé des Aînés (n=1 494). Les variables d'intérêt incluaient statut marital, soutien social, présence de troubles de santé mentale ainsi que troubles du sommeil. Tel que décrit dans l'article 1, le Geriatric Comorbidity Score (GCS) basé sur le décès, a été développé et a présenté une bonne performance (c-statistique=0.75; IC95% 0.73-0.78). Cette performance s'est avérée supérieure à celle du Chronic Disease Score (CDS) lorsqu'appliqué dans la population à l'étude (c-statistique du CDS : 0.47; IC 95%: 0.45-0.49). Une revue de littérature exhaustive a montré que les facteurs associés au décès étaient très différents de ceux associés à l’institutionnalisation, justifiant ainsi le développement d'un score spécifique pour prédire le risque d'institutionnalisation. La performance de ce dernier s'est avérée non statistiquement différente de celle du score de décès (c-statistique institutionnalisation : 0.79 IC95% 0.77-0.81). L'inclusion de variables non rapportées dans les banques de données administratives n'a amélioré que de 11% la performance du score de décès; le statut marital et le soutien social ayant le plus contribué à l'amélioration observée. En conclusion, de cette thèse, sont issues trois contributions majeures. D'une part, il a été démontré que la performance des scores de comorbidité basés sur le décès dépend de la population cible, d'où l'intérêt du Geriatric Comorbidity Score, qui fut développé pour la population âgée vivant à domicile. D'autre part, les médicaments associés au risque d'institutionnalisation diffèrent de ceux associés au risque de décès dans la population âgé, justifiant ainsi le développement de deux scores distincts. Cependant, les performances des deux scores sont semblables. Enfin, les résultats indiquent que, dans la population âgée, l'absence de certaines caractéristiques ne compromet pas de façon importante la performance des scores de comorbidité déterminés à partir de banques de données d'ordonnances. Par conséquent, les scores de comorbidité demeurent un outil de recherche important pour les études observationnelles.

Prolongation de l’intervalle QT corrigé chez les adultes atteints de lupus érythémateux disséminé porteurs de l’anticorps anti-Ro/SSA

La prolongation de l’intervalle électrocardiographique QT est un facteur de risque d’arythmie ventriculaire et de mort subite. Cette anomalie, retrouvée chez certains patients atteints de lupus érythémateux disséminé, pourrait contribuer à la mortalité cardiovasculaire élevée dans cette population. L’anti-Ro/SSA, un auto-anticorps retrouvé chez environ 30% des patients atteints de lupus, est associé à la présence de blocs cardiaques chez le nouveau-né et pourrait aussi augmenter le risque de prolongation pathologique de l’intervalle QT chez l’adulte. Le présent mémoire est constitué de cinq chapitres traitant de l’association potentielle entre l’anticorps anti-Ro/SSA et la prolongation de l’intervalle QT. Le premier chapitre constitue une introduction permettant de mettre en contexte les éléments essentiels à la compréhension du projet d’étude. Le deuxième chapitre constitue une revue de l’état des connaissances actuelles sur le lien potentiel entre anti-Ro/SSA et intervalle QT. Le troisième chapitre présente le projet d’étude par l’intermédiaire d’un article publié dans Arthritis Care and Research. Dans cette étude, les patients de la cohorte de lupiques du Centre Universitaire de santé McGill ont subi des électrocardiogrammes dans l’objectif d’estimer l’association entre l’anti-Ro/SSA et les anomalies électrocardiographiques, en tenant compte d’autres facteurs démographiques et cliniques. L’association entre la prolongation de l’intervalle QT et la présence de l’anti-Ro/SSA a été démontrée (rapports de cotes ajustés de 5.1 à 12.6) et les patients porteurs de l’anti-Ro/SSA pourraient donc bénéficier de dépistage électrocardiographique systématique. Les points faibles et forts de cet article sont discutés dans le quatrième chapitre et des perspectives de recherches futures sont finalement abordées.

Les lipides et les cancers urologiques - approches épidémiologiques. L’importance du temps immortel

Objectif: Définir l’effet des lipides et du traitement de la dyslipidémie sur les cancers de la prostate et de la vessie en utilisant différents devis d’étude et en tenant compte de la présence de plusieurs biais, particulièrement le biais du temps immortel. Devis: Le premier volet utilise un devis rétrospectif de type cas témoins. Un questionnaire semi-quantitatif de fréquence de consommation alimentaire validé a été utilisé. Le génotype COX2 de neuf polymorphisme nucléotidique unique (SNP) a été mesuré avec une plateforme Taqman. Des modèles de régression logistique non conditionnelle ont été utilisés pour comparer le risque de diagnostic d’un cancer de la prostate et l’interaction. Le deuxième volet utilise un devis rétrospectif de type cohorte basée sur les données administratives de la Régie de l’assurance-maladie du Québec (RAMQ). Des modèles de régression de Cox ont été employés pour mesurer l’association entre les statines et l’évolution du cancer de la vessie. Le troisième volet, porte un regard méthodologique sur le biais du temps immortel en examinant sa présence dans la littérature oncologique. Son importance est illustrée avec les données de la cohorte du deuxième volet, et les méthodes de correction possibles son appliquées. Résultats: L’étude du premier volet démontre qu’une diète riche en acides gras oméga-3 d’origine marine était fortement associée à un risque diminué de cancer de la prostate agressif (p<0.0001 pour la tendance). Le ratio de cote pour le cancer de la prostate du quartile supérieur d’oméga-3 était de 0.37 (IC 95% = 0.25 à 0.54). L’effet diététique était modifié par le génotype COX-2 SNP rs4648310 (p=0.002 pour l’interaction). En particulier, les hommes avec faible apport en oméga-3 et la variante rs4648310 avait un risque accru de cancer de la prostate (ratio de cote = 5.49, IC 95%=1.80 à 16.7), effet renversé par un apport en oméga-3 plus grand. L’étude du deuxième volet a observé que l’utilisation de statines est associée à une diminution du risque de progression du cancer de la vessie (risque relatif = 0.44, IC 95% = 0.20 à 0.96, p=0.039). Cette association était encore plus forte pour le décès de toute cause (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). L’effet des statines semble être dose-dépendant. L’étude du troisième volet démontre que le biais du temps immortel est fréquent et important dans les études épidémiologiques oncologiques. Il comporte plusieurs aspects dont certains sont mieux prévenus au stade du choix du devis d’étude et différentes méthodes statistiques permettent un contrôle de ce biais. Conclusion: 1) Une diète riche en oméga-3 aurait un effet protecteur pour le cancer de la prostate. 2) L’utilisation de statines aurait un effet protecteur sur la progression du cancer non invasif de la vessie. Les lipides semblent avoir un effet sur les cancers urologiques.

Incidence et facteurs de risque d’hémorragie intracrânienne et d’infarctus aigu du myocarde chez les personnes vivant avec le virus d’immunodéficience humaine

Objectif : Étudier le risque d’hémorragies intracrâniennes et d’infarctus du myocarde chez les patients vivant avec le VIH. Méthode : J’ai réalisé deux études de cohorte au sein de la banque de données de la Régie de l’assurance maladie du Québec. J’ai défini la cohorte des patients VIH-positifs, y ai étudié l’incidence d’hémorragies intracrâniennes et d’infarctus du myocarde, et l’ai comparée à une cohorte VIH-négative de même âge et de même sexe. J’ai étudié l’association entre ces évènements et l’exposition aux antirétroviraux au moyen d’études cas-témoin nichées dans la cohorte des patients VIH-positifs. Résultats : Le VIH est associé à un risque plus élevé d’hémorragies intracrâniennes, particulièrement au stade SIDA. Les patients VIH-positif sont également plus à risque de subir un infarctus du myocarde, et certains antirétroviraux sont associés à un risque plus grand. Conclusion : Les banques de données médico-administratives représentent un moyen valable d’étudier les comorbidités non-infectieuses chez les patients atteints du VIH.

Identification du gène Anoctamine 5 responsable d'une nouvelle forme récessive de dystrophie musculaire des ceintures

Les dystrophies musculaires des ceintures (ou limb-girdle muscular dystrophy, LGMD) sont un groupe hétérogène de dystrophies musculaires chez l’adulte et sont définies par une atrophie et une faiblesse progressive qui surviennent dans les muscles proximaux. Chez une cohorte canadienne-française, nous avons précédemment décrit une nouvelle forme récessive, désignée LGMD2L et marquée par une atrophie asymétrique du quadriceps, que nous avions cartographiée au chromosome 11p12-p13 grâce à des analyses de liaison. L’objectif de ce projet de thèse était de raffiner l’intervalle candidat, puis d’identifier et de caractériser le gène muté responsable de la LGMD2L. Grâce à une cartographie par homozygotie de polymorphismes de nucléotide simple (SNPs) réalisée sur une grande famille consanguine, nous avons redéfini l’intervalle candidat à une région du chromosome 11p14.3-p15.1. Par séquençage de l’ADN génomique et complémentaire au gène Anoctamine 5 (ANO5) inclus dans cet intervalle, nous avons identifié trois mutations, chez autant de familles: une substitution créant un site d’épissage aberrant, une insertion d’un nucléotide et une mutation faux-sens. Les deux premières mutations étaient associées à une hausse de la dégradation de l’ARN messager médiée par une troncation prématurée. Nous avons également identifié des mutations ANO5 chez une seconde dystrophie musculaire de type distal cartographiant au même locus que la LGMD2L, nommée MMD3, et dont la manifestation initiale était une faiblesse des mollets, mais qui pouvait progresser vers une atrophie des quadriceps. Une réparation membranaire défective avait été observée chez les fibroblastes de deux patients MMD3, suggérant un rôle pour ANO5 dans ce mécanisme. La localisation et la fonction d’ANO5 dans le muscle sont inconnues, mais cette protéine fait partie d’une famille conservée de protéines à huit domaines transmembranaires, les Anoctamines, dont certains membres sont des transporteurs chloriques activés par le calcium. Les résultats de nos études d’immunofluorescence suggèrent qu’ANO5 se localise peu au sarcolemme, mais plutôt à une structure intracellulaire qui suit la ligne Z des myofibrilles. De façon étonnante, cette localisation était préservée chez un patient LGMD2L porteur homozygote de la mutation d’épissage, en dépit du fait que cette dernière était considérée comme une mutation nulle. Néanmoins, nous avons identifié un épissage alternatif de l’exon 15 qui se produisait sur une proportion des transcrits porteurs de la mutation d’épissage, ce qui rétablirait le cadre de lecture, soulignant la complexité de la régulation de l’épissage d’ANO5 et laissant croire que la LGMD2L pourrait être causée par une perte de fonction partielle, et non complète, d’ANO5. Des études subséquentes par des groupes européens ont montré que les anoctaminopathies 5 sont une cause fréquente de dystrophies musculaires des ceintures chez l’adulte. Notre découverte de mutations au gène Anoctamine 5 a mis en évidence une nouvelle classe de protéines importantes pour la biologie du muscle et a ouvert la voie à de nouvelles pistes pour étudier les mécanismes par lesquels un défaut de réparation membranaire progresse en une dystrophie musculaire.

Use of anti-infective drugs during pregnancy : prevalence, predictors of use and the risk of preterm birth and small-for-gestational-age newborns

Résumé: Les anti-infectieux sont parmi les médicaments les plus utilisés pendant la grossesse. Les indications pour l’utilisation de ces médicaments, telles que les infections bactériennes, figurent parmi les facteurs de risque les plus importants pour la prématurité et les enfants nés petits pour l'âge gestationnel («Small-for-gestational-age », SGA). Ces complications de la grossesse peuvent avoir des incidences sur la santé du nouveau né et sur son développement futur. Compte tenu des impacts sur la santé de la mère et de l’enfant, la prise en charge et le traitement efficace de ces infections sont impératifs. Cependant, l'utilisation des anti-infectieux, pour éviter des issues de grossesse défavorables, fait l’objet d’une controverse dans la littérature. Cette controverse est en partie liée à la qualité méthodologique discutable des études disponibles sur le sujet. Les quatre études présentées dans cette thèse ont donc pour objectif d’investiguer l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse ainsi que d’évaluer le risque de prématurité et de SGA après utilisation de ces médicaments en période gestationnelle. Une révision systématique de la littérature sur l’utilisation du métronidazole durant la grossesse est également présentée. Nous avons utilisé, comme source de données le Registre des Grossesses du Québec, une cohorte longitudinale conçue à partir du jumelage de trois bases de données administratives de la province du Québec (RAMQ, Med-Echo et ISQ). Le registre fournit des informations sur les prescriptions, les services pharmaceutiques et médicaux, ainsi que des donnés sur les soins d’hospitalisation de courte durée et démographiques. Les deux premières études présentées dans cette thèse ont eu pour objectif d’évaluer la prévalence, les tendances, les indications et les prédicteurs de l’utilisation des anti-infectieux dans une cohorte, extraite du registre, de 97 680 femmes enceintes. A l’aide d’un devis cas-témoins, les 2 dernières études ont mesuré l’association entre l’utilisation d’anti-infectieux durant les 2 derniers trimestres de grossesse et le risque de prématurité et de SGA, respectivement. Un cas de prématurité a été défini comme un accouchement survenu avant 37 semaines de gestation. Un cas de SGA a été défini comme l’accouchement d’un enfant dont le poids à la naissance se situe sous le 10ème percentile du poids normalisé à la naissance (compte tenu de l’âge gestationnel et du sexe du bébé). Les données ont été recueillies pour les agents systémiques oraux, ainsi que pour les classes et les agents individuels. Nos résultats ont montré que la prévalence de l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse était comparable à celle d’autres études déjà publiées (25%). Nous avons observé une augmentation de l’utilisation des agents plus anciens et ayant des profils d’innocuité connus. Les prédicteurs de l’usage en début de grossesse identifiés sont : avoir eu plus de deux différentes prescriptions (OR ajusté = 3,83, IC 95% : 3,3-4,3), avoir eu un diagnostic d’infection urinaire (OR= 1,50, IC 95% : 1,3-1,8) et un diagnostic d’infection respiratoire (OR= 1,40, IC 95% : 1,2-1,6). L’utilisation des macrolides a été associée à une diminution du risque de prématurité (OR =0,65, IC 95% : 0,50-0,85). En revanche, les femmes ayant été exposées au métronidazole ont vu leur risque augmenté de 80% (OR=1,81, IC 95% : 1,30-2,54). L’utilisation d’azithromycine a été associée à une diminution importante du risque chez les femmes ayant un diagnostic de rupture prématurée des membranes (OR=0,31, IC 95% : 0,10-0,93). Cependant, l'utilisation de sulfaméthoxazole-triméthoprime (SXT) a été significativement associée à une augmentation du risque de SGA (OR= 1,61, IC 95% : 1,16-2,23), tandis que celle des anti-infectieux urinaires a été associée à une diminution du risque (OR= 0,80, 95%CI : 0.65-0.97). Les conclusions de nos travaux suggèrent que l’utilisation des macrolides et des pénicillines diminuent le risque de prématurité et de SGA. Nous devons considérer l'utilisation de différents choix thérapeutiques tels que l’azithromycine, lors de la prise en charge des infections pouvant induire la prématurité et le SGA.

Étude cas témoin de la nutrition, du style de vie et du cancer du sein chez les femmes Canadiennes Françaises porteuses d’une mutation fondatrice sur un des gènes BRCA 1 ou BRCA 2

Le cancer du sein est une maladie multifactorielle, plusieurs facteurs socio-économiques, alimentaires ainsi que le style de vie ayant été incriminés dans son développement. Une mutation germinale sur un des gènes BRCA1 ou BRCA2 serait responsable d’une augmentation du risque de développer un cancer du sein de 50 à 80% chez les femmes porteuses d’une mutation sur BRCA1 ou BRCA2 par comparaison aux non- porteuses. Plusieurs études rapportant l’existence d’une association entre la fréquence des cancers du sein sporadiques, les habitudes alimentaires et le style de vie des femmes atteintes, ceci, nous a amené à nous interroger sur le rôle que pourrait jouer ces mêmes facteurs chez les femmes porteuses d’une mutation sur BRCA1 ou BRCA2. Pour répondre à cette question, nous avons effectué une étude cas-témoin. Nos quarante-quatre cas sont porteuses d’une mutation germinale parmi 6 des 14 mutations fondatrices sur BRCA1 et BRCA2 les plus fréquentes dans la population Canadienne Française. Elles sont issues d’une cohorte de plus de 1000 femmes Canadiennes Françaises atteintes de cancers du sein recrutées depuis 1994 et testées pour ces 6 mutations. Les témoins sont recrutés parmi des femmes de la population Canadienne Française, également porteuses d’une de ces six mutations fondatrices de BRCA1 ou BRCA2, mais indemnes de cancers. Quinze d’entre elles ont été recrutées dans les familles des cas de l’étude initiale. Vingt-neuf ont été recrutées à la clinique des cancers familiaux du CHUM, nous permettant ainsi de totaliser 44 témoins. Deux questionnaires ont été administrés aux cas et aux témoins. Le premier, dit Questionnaire de base, a servi à recenser les informations sociodémographiques et le style de vie, couvrant ainsi les deux années précédant la découverte du cancer du sein pour les cas et les deux années précédant la découverte de la mutation pour les témoins. Le deuxième questionnaire, Questionnaire de nutrition, a permis de colliger les informations sur les habitudes alimentaires durant la même période de recueil de données. Une association positive et significative entre le risque de cancer du sein et le niveau d’éducation a été observé parmi les sujets de niveau universitaire (>14 années d’étude) comparés aux sujets n’ayant pas dépassé le niveau d’études secondaires (<11 années d’études) [OR= 7,82; IC95% : (1,99-30,69); p=0,003]. Nous avons mis en évidence que le risque de cancer du sein augmentait lorsque les sujets atteignaient leur poids maximum à un âge avancé > 48 ans [OR = 4,27 ; IC 95% : (0,82-22,25)]. Nous avons montré que le risque du cancer du sein diminuait pour une durée d’allaitement supérieure à 7 mois par comparaison aux femmes n’ayant jamais allaité [OR= 0,35; IC 95% : (0,12-1,06)] mais cette association est non significative. Les porteuses qui pratiquent plus de 22,45 Met-h-sem d’activité physique modérée, comparativement à celles qui pratiquent moins de 11,45 Met-h-sem voient leur risque de cancer du sein diminué de 72% [OR=0,28- IC 95% : (0,08-0,95); p=0,04]. Celles qui pratiquent plus de 31,95 Met-h-sem d’activité physique totale comparativement à celles qui pratiquent moins de 16,40 Met-h-sem voient leur risque de cancer du sein réduit de 79 % [OR=0,21; IC 95% : (0,06-0,75); p= 0,02]. L’analyse des macro et micronutriments et des groupes alimentaires a démontré qu’une consommation de plus de 23,20 g/j d’acide gras monoinsaturés est responsable d’une augmentation du risque de cancer du sein de 6 fois par comparaison à une consommation inférieure à 17,08 g/j [OR=6,00; IC 95% : (0,97-37,02); p=0,05]. Une consommation de plus de 221,79 µg/j de vitamine K réduit le risque du cancer du sein de 83 % par comparaison à une consommation inférieure à 143,57 µg/j [OR= 0,17; IC95% : (0,05-0,61) ; p=0,007]. La consommation de fruits est associée à une réduction du risque de cancer du sein de 73% chez les porteuses de mutations qui en consomment plus de 563,31 g/j comparée à celles qui en consomment moins de 356,18 g/j [OR= 0,27; IC 95% : (0,07-1,01) ; p=0,05]. Nos résultats confortent l’hypothèse selon laquelle le style de vie et les habitudes alimentaires jouent un rôle dans le développement du cancer du sein chez les Canadiennes Françaises porteuses de mutations d’une des 6 mutations fondatrices de BRCA1 ou 2 étudiées. En effet, un niveau d’éducation élevé, un gain de poids sont associés à un risque élevé de développer un cancer du sein. De plus la pratique de l’allaitement et d’une activité physique modérée sont associées à une réduction de ce risque. Nous montrons aussi que la consommation d’acides gras monoinsaturés est responsable d’une augmentation du risque de ce cancer et que la consommation de vitamine K et de fruits permet de réduire ce risque. Nos résultats ouvrent une nouvelle voie de recherche par rapport au rôle de certains nutriments dans le développement du cancer du sein chez les porteuses de mutation d’un des gènes BRCA. Cette voie pourrait également être explorée chez les non porteuses.

Spondylolisthésis, morphologie et orientation sacro-pelviennes chez une population de jeunes gymnastes

De multiples études ont rapporté une prévalence augmentée de spondylolyse et de spondylolisthésis chez certains groupes d’athlètes, en particulier les gymnastes, pouvant atteindre jusqu’à 40 à 50%. À cela s’ajoute le fait que plusieurs études récentes ont démontré une association entre le spondylolisthésis et une morphologie et orientation sacro-pelviennes déviante de la normale. La morphologie et l’orientation sacro-pelviennes chez les gymnastes ainsi que leur relation avec le spondylolisthésis n’ont jamais été analysées. L’objectif de cette étude était donc d’évaluer la prévalence du spondylolithésis au sein d’une cohorte de gymnastes ainsi que les caractéristiques démographiques et paramètres de morphologie et orientation sacro-pelviennes associés. Afin d’atteindre cet objectif, une évaluation des caractéristiques démographiques et des paramètres radiologiques d’une cohorte de 92 jeunes gymnastes a été menée. Les deux études présentées ont démontré une prévalence de spondylolisthésis chez les jeunes gymnastes de 6.5%, similaire à celle retrouvée dans la population générale. Le nombre d’heures d’entraînement hebdomadaire a été le seul facteur statistiquement différents entre les gymnastes avec et ceux sans spondylolisthésis. Nos résultats ont aussi démontré que les gymnastes atteints d’un spondylolisthésis présentent une morphologie et une orientation sacro-pelviennes sagittales différentes, en terme d’incidence pelvienne (p = 0.02) et d’angle de table sacrée (p = 0.036), de celles des gymnastes sans spondylolisthésis. Nos observations supportent donc l’importance du rôle de la morphologie et de l’orientation sacro-pelviennes dans le développement du spondylolisthésis.

L'asthme de la mère, son niveau de contrôle et de sévérité pendant la grossesse et l'incidence d'asthme, de rhinite allergique et de dermatite atopique chez l'enfant

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Facteurs organisationnels associés à l’éducation prénatale et impact sur l’accouchement assisté dans deux contextes à risques maternels et néonatals élevés au Burkina Faso

Les taux de mortalité maternelle et néonatale restent importants dans les pays en développement. L’ampleur de ces phénomènes est liée à une constellation de facteurs. Mais une part importante des issues défavorables de la grossesse et de la naissance est attribuable à des causes évitables et des comportements modifiables. Les interventions éducatives prénatales ont été élaborées dans le but d’adresser les facteurs affectant la demande de soins maternels et néonatals efficaces. Les stratégies éducatives ciblant les femmes enceintes incluent les conseils individuels, les sessions de groupes et la combinaison des deux stratégies. Ces stratégies visent à améliorer les connaissances sur les questions de santé maternelle et néonatale et à favoriser l’utilisation adéquate de soins qualifiés et les pratiques hygiéniques à domicile. L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a diffusé dans les pays en développement des guides de pratiques en soins maternels et néonatals incluant les conseils de préparation à la naissance, lors des visites prénatales de routine. Toutefois, peu de données sont disponibles quant à l’efficacité et l’implantation effective de l’éducation prénatale dans les dits pays. Cette thèse cherche à mieux comprendre l’impact des programmes d’éducation prénatale implantés dans deux contextes à risques maternels et néonatals élevés au Burkina Faso. Rédigée sous forme d’articles, la thèse propose trois objectifs spécifiques : 1) examiner l’efficacité théorique des programmes d’éducation prénatale pour réduire la mortalité maternelle et néonatale dans les pays en développement; 2) évaluer l’association entre différents facteurs organisationnels et l’exposition des femmes aux conseils de préparation à la naissance qui font habituellement partie intégrante des programmes d’éducation prénatale implantés dans les services prénatals de routine; et 3) déterminer l’impact de recevoir des conseils de préparation à la naissance sur la probabilité d’accouchement institutionnel. Pour répondre au premier objectif, une méta-analyse de données issues d’essais randomisés a été effectuée. Concernant les réponses aux deux autres objectifs, les données d’une étude de cohorte rétrospective ont été utilisées. Cette étude observationnelle, conçue spécialement pour la thèse, a été menée dans deux districts à risques maternels et néonatals élevés (Dori et Koupela) du Burkina Faso. Les résultats observés à travers les trois investigations sont utiles pour l’avancement des connaissances et la pratique. La méta-analyse révèle que les interventions éducatives expérimentales sont associées à une réduction de 24% de la mortalité néonatale. Cette réduction atteint 30% dans les milieux à très forte mortalité néonatale. En situation de routine, divers facteurs organisationnels peuvent limiter ou faciliter la transmission des conseils éducatifs aux femmes usagères de soins prénatals. Au, Burkina Faso, les données analysées indiquent des fortes disparités entre les deux districts à l’étude. Les femmes du district de Koupela étaient significativement plus exposées aux conseils que celles de Dori. Au delà de cette disparité régionale, deux autres facteurs organisationnels sont fortement associés à l’exposition des femmes aux conseils de préparation à la naissance lors des visites prénatales de routine. Il s’agit de la disponibilité de supports de communication imagés dans l’établissement et le volume réduit de consultations par jour (moins de 20 consultations en moyenne versus 20 ou plus) augurant de moindres charges de travail pour le personnel. Enfin, les conseils reçus par les femmes sur les signes de complications obstétricales et sur les coûts des soins sont significativement associés à une probabilité plus élevée d’accoucher en institution; et ce, seulement dans le district de Dori où le taux d’accouchements institutionnels était relativement faible. En conclusion, l’éducation prénatale est bénéfique pour la sante maternelle et néonatale. Cependant, l’implantation et les effets sont hétérogènes selon les milieux. D’autres études expérimentales et observationnelles sont requises pour renforcer les évidences et investiguer plus en profondeur les facteurs de réussite afin de mieux orienter l’intervention. Les expérimentations futures devraient mesurer des issues de grossesses relatives à la mère (l’assistance qualifiée, les soins postpartum et la mortalité maternelle). Des études de cohorte prospectives avec des grands échantillons représentatifs permettraient de documenter de façon plus valide les événements et les expositions aux interventions durant la grossesse, l’accouchement et le postpartum.