Médecine d'urgence [Emergency medicine: updates 2014].

L'année 2014 a été marquée par de nouvelles acquisitions thérapeutiques en médecine d'urgence.L'estimation de la probabilité d'une néphrolithiase permet d'éviter une imagerie chez les patients à haut risque. L'hypothermie thérapeutique post-arrêt cardiorespiratoire n'a pas de bénéfice par rapport à une stratégie de normothermie contrôlée. Le traitement d'une bronchite aiguë sans signe de gravité par co-amoxicilline ou AINS est inutile. L'adjonction de colchicine au traitement standard de la péricardite aiguë diminue le risque de récidive. L'ajustement du seuil de D-dimères à l'âge permet de réduire le recours à l'imagerie en cas de risque non élevé d'embolie pulmonaire. Enfin, un monitorage invasif précoce n'apporte pas de bénéfice à la prise en charge initiale du choc septique. The year 2014 was marked by new therapeutic acquisitions in emergency medicine. Nephrolithiasis likelihood estimation should avoid imaging in patients at high risk. Therapeutic hypothermia post cardio-respiratory arrest has no benefit compared to a strategy of controlled normothermia. Treatment of acute bronchitis with no signs of severity by coamoxicillin or NSAIDs is useless. Adding colchicine to standard treatment of acute pericarditis reduces the rate of recurrence. The D-dimerthreshold adjustment by age reduces the number of imaging in case of low or intermediate risk of pulmonary embolism. Finally, the speed of the initial management of septic shock is crucial to the outcome of patients, but an early invasive monitoring provides no benefit.

A comparison of injuries among children and adult football (soccer) players

Football is a universal and an affordable game but we need to minimize the incidence of accidents among the increasing number of young football players. Our 11 year retrospective epidemiological study (1990-2000) of football injuries in children (N= 1000) was compared with those of adult players in the 2006 European Championship. This comparative study confirmed that the anatomical, biomechanical and biological conditions differ between adults and children and that they warrant particular attention to protect the latter vulnerable group against bone avulsions, overuse pathologies and fatigue-fractures. Injuries were shown to increase significantly with age up to 16 years (P=0.005). Children suffer mainly from contusions, fractures and sprain injuries. Head injuries were more common in boys (P=0.070), while girls were more prone to sprains. The types of injuries differ between adults and children (sprain versus fractures), the anatomical location of injuries is different (lower limbs in adults, lower and upper limbs in children), the circumstances of the injuries are different (contact in adults versus non-contact in children), and teenage girls have different types of injuries than teenage boys. An increased incidence of injuries is due to changes in the position of the center of gravity and in the morphotype during rapid growth. For these reasons it is mandatory to adapt the training to the age and sex of the players. It is unsafe to train children the same way as adults. The height, the weight and the speed of growth must be taken into account by the multidisciplinary team when organising the training programmes. -- Le football fait partie des sports les plus pratiqués au monde en raison de sa popularité et de son accessibilité économ ique. L'incidence des blessures liées à cette pratique doit être diminuée surtout chez les jeunes joueurs en raison de la croissance exponentielle du nombre de joueurs féminins et masculins. Une étude épidémiologique rétrospective sur 11 ans (1990-2000) a été réalisée chez les enfants victimes de blessures liées au football (N==1000), puis a été comparée aux données recueillies de l'UEFA lors d'un Championnat Européen en 2006 sur les lésions des joueurs adultes. Cette étude comparative confirme que les structures anatomiques, biologiques et les tensions biomécaniques chez l'enfant diffèrent de celles de l'adulte. Les enfants ont un risque plus élevé de souffrir d'avulsion osseuse et de fractures de fatigue que les adultes. Les blessures augmentent significativement avec l'âge jusqu'à 16 ans (P==0,005). Les traumatismes crâniens sont plus fréquents chez les garçons tandis que les entorses sont plus à risque chez les filles. Les adultes font plus souvent des entorses tandis que les enfants font plus de fractures. La localisation anatomique diffère également entre ces deux groupes (les membres inférieurs chez l'adulte et les membres inférieurs et supérieurs chez l'enfant). La circonstance des blessures diffère également (choc avec un autre joueur chez l'adulte et des blessures sans contact chez l'enfant). Chez les adolescents, les blessures des filles diffèrent de celles des garçons. L'augmentation chez les enfants de cette incidence est liée au déplacement lors de la croissance du centre de gravité, avec une maladresse accrue lors des phases de croissance. Pour toutes ces raisons, il est justifié d'adapter les entraînements de football en fonction de l'âge, du sexe et du morphotype. L'entrainement des enfants doit être différent de celui des adultes. Le poids, la taille et la vitesse de croissance doit être prise en compte dans des structures multidisciplinaires afin de permettre une meilleure longévité sportive des jeunes joueurs de football.

La philosophie comme méthodologie: la conception sceptico-rationaliste de la raison Chez Bayle

Bayle est souvent considéré comme sceptique, mais sa conception de la raison n'est pas toujours claire ; ce qui en revanche est clair, c'est qu'il manifeste une profonde méfiance à l'égard des capacités de la raison de livrer une connaissance certaine. Cependant, une nouvelle interprétation de Bayle comme rationaliste «stratonicien » a été développée par Gianluca Mori, qui donne une description détaillée de Bayle comme philosophe critique désireux de rendre compte de toutes positions possibles dans leur complexité et de tirer toutes les conséquences des arguments invoqués au service des principes dits « stratoniciens ». Cette conception de Bayle comme rationaliste critique stratonicien rend possible une interprétation de Bayle moins comme un « supersceptique » à la Richard Popkin, que celui qui permet à la raison d'opérer avec une portée et une autorité plus grandes que ne le permettrait le scepticisme. Mori affirme que la conception de la raison chez Bayle est assez forte ; selon lui, la raison peut aller jusqu'au bout, avec une autorité absolue, et tirer des conclusions. Je soutiens que la conception de la nature et de la fonction de la raison chez Bayle se situe en fait entre le rationalisme stratonicien de Mori et l'interprétation « supersceptique » de Popkin. Comme Mori, je pense qu'il s'agit d'un rationalisme « critique » ; mais contre lui, je pense que la raison elle-même définit et recommande ses propres limites. J'appelle cette conception de la raison « sceptico-rationaliste » et, en suivant Bayle, je suggère comment le « bon sens » (qui fait partie de la raison) aide à définir ces limites.

Neutralizing capacity of a new monovalent anti-Bothrops atrox antivenom: comparison with two commercial antivenoms

Three horse-derived antivenoms were tested for their ability to neutralize lethal, hemorrhagic, edema-forming, defibrinating and myotoxic activities induced by the venom of Bothrops atrox from Antioquia and Chocó (Colombia). The following antivenoms were used: a) polyvalent (crotaline) antivenom produced by Instituto Clodomiro Picado (Costa Rica), b) monovalent antibothropic antivenom produced by Instituto Nacional de Salud-INS (Bogotá), and c) a new monovalent anti-B. atrox antivenom produced with the venom of B. atrox from Antioquia and Chocó. The three antivenoms neutralized all toxic activities tested albeit with different potencies. The new monovalent anti-B. atrox antivenom showed the highest neutralizing ability against edema-forming and defibrinating effects of B. atrox venom (41 ± 2 and 100 ± 32 µl antivenom/mg venom, respectively), suggesting that it should be useful in the treatment of B. atrox envenomation in Antioquia and Chocó

Rigidité normale, dévaluation et équilibre général intertemporel

La présente étude analyse les effets dynamiques de la dévaluation du franc CFA, à l’aide d’un modèle monétaire d’équilibre général, intertemporel et multisectoriel. L’accent est particulièrement mis sur les interactions entre dévaluation et accumulation du capital. Dans le modèle, les effets du changement de parité passent par le marché du travail qui se caractérise par l’inertie du salaire nominal. Les résultats montrent que la dévaluation relance l’investissement, avec des effets expansionnistes sur l’activité économique. Le choc monétaire n’a eu qu’un impact limité sur les soldes budgétaire et commercial. Une mesure d’accompagnement telle que la réduction des salaires de la fonction publique améliore ces deux soldes mais déclenche un processus récessif.

The Macroeconomic Effects of Infrequent Information with Adjustment Costs

In the last decade, the potential macroeconomic effects of intermittent large adjustments in microeconomic decision variables such as prices, investment, consumption of durables or employment – a behavior which may be justified by the presence of kinked adjustment costs – have been studied in models where economic agents continuously observe the optimal level of their decision variable. In this paper, we develop a simple model which introduces infrequent information in a kinked adjustment cost model by assuming that agents do not observe continuously the frictionless optimal level of the control variable. Periodic releases of macroeconomic statistics or dividend announcements are examples of such infrequent information arrivals. We first solve for the optimal individual decision rule, that is found to be both state and time dependent. We then develop an aggregation framework to study the macroeconomic implications of such optimal individual decision rules. Our model has the distinct characteristic that a vast number of agents tend to act together, and more so when uncertainty is large. The average effect of an aggregate shock is inversely related to its size and to aggregate uncertainty. We show that these results differ substantially from the ones obtained with full information adjustment cost models.

Signification de l’expérience de la phase palliative du cancer, pour des personnes atteintes et leurs familles des Baléares, alors que le pronostic leur est connu

Le cancer est considéré comme l’une des principales causes de morbidité et de mortalité et, en Espagne, représente à lui seul 25% du taux de mortalité globale. Lorsqu’une personne et sa famille font l’expérience de traverser la phase avancée du cancer, celles-ci vivent un grand choc émotionnel où les souffrances physique, psychique et spirituelle peuvent être présentes. L’information donnée par les professionnels de la santé aux membres de la famille, incluant la personne atteinte, en ce qui concerne le diagnostic et le pronostic du cancer est maintenant plus fréquente dans le contexte méditerranéen. Il n'est pas clair, toutefois, comment cette nouvelle approche est vécue par les familles. C’est pourquoi, le but de cette recherche qualitative de type phénoménologique est d’explorer la signification de l’expérience de familles dont l’un des membres est atteint d’un cancer terminal, alors que tous connaissent le pronostic de la maladie. Les résultats obtenus reposent sur l’analyse en profondeur d’entrevues réalisées auprès de quatre couples. L’analyse des données, à l’aide de la méthode phénoménologique de Giorgi (1997), fait émerger deux thèmes centraux caractérisant la signification de cette expérience de la phase palliative de cancer, alors que l’information sur le mauvais pronostic est connue tant par la personne atteinte que sa famille. Le premier thème central est celui de vivre intensément la perte de la vie rêvée et comporte le vécu suite au choc du pronostic fatal, le fait de vivre constamment des sentiments et des émotions liés à différentes pertes telles que la tristesse, la frustration, l’inquiétude et l’incertitude, et l’espoir de ne pas souffrir. Le deuxième thème central qui ressort est le développement de stratégies par les couples participants afin de rendre leur vie plus supportable. Ces stratégies sont les suivantes : accueillir l’information et le soutien professionnel, retrouver une certaine normalité dans la vie quotidienne, profiter de la vie, recevoir l’aide de la famille et des amis, maintenir une communication cognitive et instrumentale ouverte, se protéger au niveau émotionnel et envisager l’avenir sans la personne aimée. Tous ces éléments, dans le contexte individuel de vie de chaque famille transforment chacun de ces vécus en une expérience unique qui doit être comprise et respectée comme telle par tous les professionnels de la santé impliqués. Les connaissances développées par cette recherche permettront aux infirmières de mieux comprendre l’expérience de la phase palliative du cancer pour des couples dont le diagnostic et le pronostic fatal sont connus par tous, ceci afin d’améliorer leur qualité des soins. Afin de poursuivre le développement du savoir infirmier, il est recommandé de poursuivre des études afin d’explorer plus en profondeur la communication au sein des couples.

Le processus d'adaptation de conjoints dont la femme est atteinte d'un cancer de l'ovaire

Le but de cette étude est de cerner, à partir de leur propre point de vue, la trajectoire d’adaptation de conjoints dont l’épouse est atteinte d’un cancer de l’ovaire. Une approche qualitative, la théorisation ancrée, a été utilisée dans le cadre de cette recherche. Les données ont été recueillies à l’aide d'entretiens semi-structurés effectués auprès de neuf conjoints qui accompagnaient leur épouse lors de leurs traitements dans une unité montréalaise ultra-spécialisée de soins pour les cancers gynécologiques. Nos résultats font ressortir qu’une fois passé le choc de l’annonce du diagnostic, nos répondants se ressaisissent et élaborent toute une série de stratégies de protection pour leur épouse et eux-mêmes, puis d’attaque de la maladie. Au bilan, pour eux, le cancer se révèle une expérience « transformante» aux plans personnel, conjugal et social. Les contrastes observés entre nos résultats et ceux des études antérieures, qui insistent sur le désarroi de conjoints, peuvent être expliqués par la prise en charge efficace de la femme par le réseau de la santé, qui valorise le rôle du conjoint et qui l’outille pour accompagner son épouse. S’ajoutent à cela la force du lien conjugal, trempé par les épreuves passées, certains traits de personnalité des conjoints et l'action du réseau de soutien personnel. En regard de la pratique infirmière, notre recherche met en évidence le bien-fondé des politiques soutenant l’intégration des familles dans les plans de soins et les retombées positives d’une approche concertée entre tous les intervenants de la santé. Répéter une telle étude dans d'autres institutions du réseau de la santé permettrait de cerner encore plus finement son impact sur l’adaptation de conjoints à la maladie.

Recherche d’étoiles jeunes de faible masse dans le voisinage solaire

Formées lors de l’effondrement gravitationnel d’un nuage de gaz moléculaire, les étoiles naissantes auront différentes masses variant entre 0.08 et environ 100M . La majorité de la population stellaire de la Galaxie est constituée d’étoiles dont la masse est inférieure à environ 0.6 M . Le dernier évènement de formation stellaire dans le voisinage solaire s’est produit dans la bulle locale il y a au plus 100 millions d’années, vraisemblablement provoqué par le passage d’une onde de choc dans le bras local de la Galaxie. C’est ainsi que se formèrent de jeunes associations d’étoiles dont les membres se caractérisent en particulier par une vitesse spatiale et une position commune dans la Galaxie. Les associations jeunes étant peu densément peuplées et relativement proches du Soleil, leurs membres se font plutôt rares et dispersés sur toute la voûte céleste. Jusqu’à présent, surtout les étoiles les plus massives (brillantes) ont été répertoriées. Les étoiles jeunes de faible masse, constituant la majorité de la population, restent pour la plupart à être identifiées. Les étoiles jeunes de faible masse représentent une population clef pour contraindre les modèles évolutifs des étoiles M et des naines brunes. Elles sont également d’excellentes candidates pour chercher des exoplanètes via les techniques d’imagerie directe. Ce mémoire présente une nouvelle méthode utilisant un modèle cinématique enrichi d’une analyse statistique Bayesienne pour identifier des étoiles jeunes de faible masse dans les associations beta Pictoris, Tucana-Horologium et AB Doradus. À partir d’un échantillon de 1080 étoiles K et M, toutes comportant des indicateurs de jeunesse tels l’émission Halpha et une forte luminosité dans les rayons X, leurs propriétés cinématiques (mouvement propre) et photométriques sont analysées pour en extraire 98 candidates hautement probables membres d’une des trois associations. Une confirmation de leur statut comme membre nécessitera en particulier une mesure de leur vitesse radiale (prédit par notre analyse) et une mesure de la largeur équivalente du lithium à 6708 Å pour mieux contraindre leur âge.

Efficient estimation using the characteristic function : theory and applications with high frequency data

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La biotechnologie dans l’agriculture : une étude du contenu de la presse écrite argentine des années 1999 à 2006

En Argentine, la biotechnologie agricole, spécialement le soya transgénique, a été adoptée de façon fulgurante et elle a provoqué un fort choc dans l’économie nationale et dans la société. Actuellement, dû à la gravité des conséquences de ce phénomène, les médias, et la presse en particulier, ont fait écho du débat. Le but général de cette étude est d’analyser le débat de société sur ce phénomène dans la presse écrite argentine. Pour ce faire, trois objectifs spécifiques ont été retenus : dresser un portrait général du discours; comprendre le contexte politique et économique qui a permis l’insertion de la biotechnologie agricole en Argentine; et analyser les enjeux socioéthiques subjacents au problème des biotechnologies. Pour répondre à ces objectifs, on a effectué une analyse de contenu du discours social circonscrit à la presse écrite argentine entre les années 1999- 2006. La démarche privilégiée inclut la classification des articles de journaux par l’utilisation de mots-clés et l’assignation à des catégories thématiques avec l’assistance des techniques d’analyse de texte par ordinateur. Les résultats de cette étude signalent pour la période étudiée une importante couverture journalistique des biotechnologies agricoles, couverture qui, en général, a été favorable. La quantité d’articles augmente avec les années et montre un virage important des sujets commerciaux à des questions politiques. Le débat autour des conséquences environnementales et sociales de l’application du nouveau modèle agricole sont pauvrement représentées et montrent une apparition plus tardive dans les journaux argentins. Cependant, cela pourrait s’expliquer par un déplacement dans l’axe de la discussion des biotechnologies vers la sojisation qui devient l’enjeu central du débat autour du phénomène agricole.

Essais sur les frictions financières dans les modèles d'équilibre général dynamique

Cette thèse examine les effets des imperfections des marchés financiers sur la macroéconomie. Plus particulièrement, elle se penche sur les conséquences de la faillite dans les contrats financiers dans une perspective d'équilibre général dynamique. Le premier papier construit un modèle qui utilise l'avantage comparatif des banques dans la gestion des situations de détresse financière pour expliquer le choix des firmes entre les prêts bancaires et les prêts du marché financier. Le modèle réussit à expliquer pourquoi les firmes plus petites préfèrent le financement bancaire et pourquoi les prêts bancaires sont plus répandus en Europe. Le premier fait est expliqué par le lien négatif entre la valeur nette de l'entreprise et la probabilité de faire faillite. Le deuxième fait s'explique par le coût fixe d'émission de bons plus élevé en Europe. Le deuxième papier examine l'interaction entre les contraintes de financement affectant les ménages et les firmes. Une interaction positive pourrait amplifier et augmenter la persistance de l'effet d'un choc agrégé sur l'économie. Je construis un nouveau modèle qui contient des primes de financement externes pour les firmes et les ménages. Dans le modèle de base avec prix et salaires flexibles, j'obtiens une faible interaction négative entre les coûts de financement des firmes et des ménages. Le facteur clé qui explique ce résultat est l'effet du changement contre cyclique du coût de financement des ménages sur leur offre de travail et leur demande de prêts. Dans une période d'expansion, cet effet augmente les taux d'intérêt, réduit l'investissement et augmente le coût de financement des entreprises. Le troisième papier ajoute les contraintes de financement des banques dans un modèle macroéconomiques avec des prêts hypothécaires et des fluctuations dans les prix de l'immobilier. Les banques dans le modèle ne peuvent pas complètement diversifier leurs prêts, ce qui génère un lien entre les risques de faillite des ménages et des banques. Il y a deux effets contraires des cycles économiques qui affectent la prime de financement externe de la banque. Premièrement, il y a un lien positif entre le risque de faillite des banques et des emprunteurs qui contribue à rendre le coût de financement externe des banques contre cyclique. Deuxiément, le lissage de la consommation par les ménages rend la proportion de financement externe des banques pro cyclique, ce qui tend à rendre le coût de financement bancaire pro cyclique. En combinant ces deux effets, le modèle peut reproduire des profits bancaires et des ratios d'endettement bancaires pro cycliques comme dans les données, mais pour des chocs non-financiers les frictions de financement bancaire dans le modèle n'ont pas un effet quantitativement significatif sur les principales variables agrégées comme la consommation ou l'investissement.

Étude de la régulation de la nitrogénase chez Rhodobacter capsulatus dans la noirceur

L’atmosphère terrestre est très riche en azote (N2). Mais cet azote diatomique est sous une forme très stable, inutilisable par la majorité des êtres vivants malgré qu’il soit indispensable pour la synthèse de matériels organiques. Seuls les procaryotes diazotrophiques sont capables de vivre avec le N2 comme source d’azote. La fixation d’azote est un processus qui permet de produire des substances aminées à partir de l’azote gazeux présent dans l’atmosphère (78%). Cependant, ce processus est très complexe et nécessite la biosynthèse d’une vingtaine de protéines et la consommation de beaucoup d’énergie (16 molécules d’ATP par mole de N2 fixé). C’est la raison pour laquelle ce phénomène est rigoureusement régulé. Les bactéries photosynthétiques pourpres non-sulfureuses sont connues pour leur capacité de faire la fixation de l’azote. Les études faites à la lumière, dans le mode de croissance préféré de ces bactéries (photosynthèse anaérobie), ont montré que la nitrogénase (enzyme responsable de la fixation du diazote) est sujet d’une régulation à trois niveaux: une régulation transcriptionnelle de NifA (protéine activatrice de la transcription des gènes nif), une régulation post-traductionnelle de l’activité de NifA envers l’activation de la transcription des autres gènes nif, et la régulation post-traductionnelle de l’activité de la nitrogénase quand les cellules sont soumises à un choc d’ammoniaque. Le système de régulation déjà décrit fait intervenir essentiellement une protéine membranaire, AmtB, et les deux protéines PII, GlnB et GlnK. Il est connu depuis long temps que la nitrogénase est aussi régulée quand une culture photosynthétique est exposée à la noirceur, mais jusqu’aujourd’hui, on ignore encore la nature des systèmes intervenants dans cette régulation. Ainsi, parmi les questions qui peuvent se poser: quelles sont les protéines qui interviennent dans l’inactivation de la nitrogénase lorsqu’une culture anaérobie est placée à la noirceur? Une analyse de plusieurs souches mutantes, amtB- , glnK- , glnB- et amtY- poussées dans différentes conditions de limitation en azote, serait une façon pour répondre à ces interrogations. Alors, avec le suivi de l’activité de la nitrogénase et le Western Blot, on a montré que le choc de noirceur provoquerait un "Switch-off" de l’activité de la nitrogénase dû à une ADP-ribosylation de la protéine Fe. On a réussit aussi à montrer que ii tout le système déjà impliqué dans la réponse à un choc d’ammoniaque, est également nécessaire pour une réponse à un manque de lumière ou d’énergie (les protéines AmtB, GlnK, GlnB, DraG, DraT et AmtY). Or, Rhodobacter capsulatus est capable de fixer l’azote et de croitre aussi bien dans la micro-aérobie à la noirceur que dans des conditions de photosynthèse anaérobies, mais jusqu'à maintenant sa régulation dans l’obscurité est peu étudiée. L’étude de la fixation d’azote à la noirceur nous a permis de montrer que le complexe membranaire Rnf n’est pas nécessaire à la croissance de R. capsulatus dans de telles conditions. Dans le but de développer une façon d’étudier la régulation de la croissance dans ce mode, on a tout d’abord essayé d’identifier les conditions opératoires (O2, [NH4 + ]) permettant à R. capsulatus de fixer l’azote en microaérobie. L’optimisation de cette croissance a montré que la concentration optimale d’oxygène nécessaire est de 10% mélangé avec de l’azote.

Studies on the exaggerated inflammatory response caused by streptococcus suis at systemic and central nervous system levels

Streptococcus suis de type 2 est un microorganisme pathogène d’importance chez le porc. Il est la cause de différentes pathologies ayant comme caractéristique commune la méningite. C’est également un agent émergeant de zoonose : des cas cliniques humains ont récemment été rapportés en Asie. Cependant, la pathogénèse de S. suis n’est pas encore complètement élucidée. Jusqu’à présent, la réponse pro-inflammatoire initiée par S. suis n’a été étudiée qu’in vitro. L’étude du choc septique et de la méningite requiert toujours des modèles expérimentaux appropriés. Au cours de cette étude, nous avons développé un modèle in vivo d’infection chez la souris qui utilise la voie d’inoculation intra-péritonéale. Ce modèle a servi à l’étude de la réponse pro-inflammatoire associée à ce pathogène, tant au niveau systémique qu’au niveau du système nerveux central (SNC). Il nous a également permis de déterminer si la sensibilité aux infections à S. suis pouvait être influencée par des prédispositions génétiques de l’hôte. Le modèle d’infection par S. suis a été mis au point sur des souris de lignée CD1. Les résultats ont démontré une bactériémie élevée pendant les trois jours suivant l’infection. Celle-ci était accompagnée d’une libération rapide et importante de différentes cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-12p40/p70, IFN-ɣ) et de chémokines (KC, MCP-1 and RANTES), qui ont entraîné un choc septique et la mort de 20 % des animaux. Ensuite, pour confirmer le rôle de l’inflammation sur la mortalité et pour déterminer si les caractéristiques génétiques de l’hôte pouvaient influencer la réponse inflammatoire et l’issue de la maladie, le modèle d’infection a été étendu à deux lignées murines consanguines différentes considérées comme résistante : la lignée C57BL/6 (B6), et sensible : la lignée A/J. Les résultats ont démontré une importante différence de sensibilité entre les souris A/J et les souris B6, avec un taux de mortalité atteignant 100 % à 20 h post-infection (p.i.) pour la première lignée et de seulement 16 % à 36 h p.i. pour la seconde. La quantité de bactéries dans le sang et dans les organes internes était similaire pour les deux lignées. Donc, tout comme dans la lignée CD1, la bactériémie ne semblait pas être liée à la mort des souris. La différence entre les taux de mortalité a été attribuée à un choc septique non contrôlé chez les souris A/J infectées par S. suis. Les souris A/J présentaient des taux exceptionnellement élevés de TNF-α, IL-12p40/p70, IL-1β and IFN- γ, significativement supérieurs à ceux retrouvés dans la lignée B6. Par contre, les niveaux de chémokines étaient similaires entre les lignées, ce qui suggère que leur influence est limitée dans le développement du choc septique dû à S. suis. Les souris B6 avaient une production plus élevée d’IL-10, une cytokine anti-inflammatoire, ce qui suppose que la cascade cytokinaire pro-inflammatoire était mieux contrôlée, entraînant un meilleur taux de survie. Le rôle bénéfique potentiel de l’IL-10 chez les souris infectées par S. suis a été confirmé par deux approches : d’une part en bloquant chez les souris B6 le récepteur cellulaire à l’IL-10 (IL-10R) par un anticorps monoclonal anti-IL-10R de souris et d’autre part en complémentant les souris A/J avec de l’IL-10 de souris recombinante. Les souris B6 ayant reçu le anticorps monoclonal anti-IL-10R avant d’être infectées par S. suis ont développé des signes cliniques aigus similaires à ceux observés chez les souris A/J, avec une mortalité rapide et élevée et des taux de TNF-α plus élevés que les souris infectées non traitées. Chez les souris A/J infectées par S. suis, le traitement avec l’IL-10 de souris recombinante a significativement retardé l’apparition du choc septique. Ces résultats montrent que la survie au choc septique dû à S. suis implique un contrôle très précis des mécanismes pro- et anti-inflammatoires et que la réponse anti-inflammatoire doit être activée simultanément ou très rapidement après le début de la réponse pro-inflammatoire. Grâce à ces expériences, nous avons donc fait un premier pas dans l’identification de gènes associés à la résistance envers S. suis chez l’hôte. Une des réussites les plus importantes du modèle d’infection de la souris décrit dans ce projet est le fait que les souris CD1 ayant survécu à la septicémie présentaient dès 4 jours p.i. des signes cliniques neurologiques clairs et un syndrome vestibulaire relativement similaires à ceux observés lors de méningite à S. suis chez le porc et chez l’homme. L’analyse par hybridation in situ combinée à de l’immunohistochimie des cerveaux des souris CD1 infectées a montré que la réponse inflammatoire du SNC débutait avec une augmentation significative de la transcription du Toll-like receptor (TLR)2 et du CD14 dans les microvaisseaux cérébraux et dans les plexus choroïdes, ce qui suggère que S. suis pourrait se servir de ces structures comme portes d’entrée vers le cerveau. Aussi, le NF-κB (suivi par le système rapporteur de l’activation transcriptionnelle de IκBα), le TNF-α, l’IL-1β et le MCP-1 ont été activés, principalement dans des cellules identifiées comme de la microglie et dans une moindre mesure comme des astrocytes. Cette activation a également été observée dans différentes structures du cerveau, principalement le cortex cérébral, le corps calleux, l’hippocampe, les plexus choroïdes, le thalamus, l’hypothalamus et les méninges. Partout, cette réaction pro-inflammatoire était accompagnée de zones extensives d’inflammation et de nécrose, de démyélinisation sévère et de la présence d’antigènes de S. suis dans la microglie. Nous avons mené ensuite des études in vitro pour mieux comprendre l’interaction entre S. suis et la microglie. Pour cela, nous avons infecté des cellules microgliales de souris avec la souche sauvage virulente (WT) de S. suis, ainsi qu’avec deux mutants isogéniques, un pour la capsule (CPS) et un autre pour la production d’hémolysine (suilysine). Nos résultats ont montré que la capsule était un important mécanisme de résistance à la phagocytose pour S. suis et qu’elle modulait la réponse inflammatoire, en dissimulant les composants pro-inflammatoires de la paroi bactérienne. Par contre, l’absence d’hémolysine, qui est un facteur cytotoxique potentiel, n’a pas eu d’impact majeur sur l’interaction de S. suis avec la microglie. Ces études sur les cellules microgliales ont permis de confirmer les résultats obtenus précédemment in vivo. La souche WT a induit une régulation à la hausse du TLR2 ainsi que la production de plusieurs médiateurs pro-inflammatoires, dont le TNF-α et le MCP-1. S. suis a induit la translocation du NF-kB. Cet effet était plus rapide dans les cellules stimulées par le mutant déficient en CPS, ce qui suggère que les composants de la paroi cellulaire représentent de puissants inducteurs du NF-kB. De plus, la souche S. suis WT a stimulé l’expression de la phosphotyrosine, de la PKC et de différentes cascades liées à l’enzyme mitogen-activated protein kinase (MAPK). Cependant, les cellules microgliales infectées par le mutant déficient en CPS ont montré des profils de phosphorylation plus forts et plus soutenus que celles infectées par le WT. Finalement, la capsule a aussi modulé l’expression de l’oxyde nitrique synthétase inductible (iNOS) induite par S. suis et par la production subséquente d’oxyde nitrique par la microglie. Ceci pourrait être lié in vivo à la neurotoxicité et à la vasodilatation. Nous pensons que ces résultats contribueront à une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant l’induction de l’inflammation par S. suis, ce qui devrait permettre, d’établir éventuellement des stratégies plus efficaces de lutte contre la septicémie et la méningite. Enfin, nous pensons que ce modèle expérimental d’infection chez la souris pourra être utilisé dans l’étude de la pathogénèse d’autres bactéries ayant le SNC pour cible.

Amélioration de la résistance à l'hypoxie des îlots de Langerhans microencapsulés par l’utilisation d’agrégats de cellules dispersées

La transplantation d’îlots de Langerhans microencapsulés est un traitement prometteur du diabète de type 1. La microcapsule protège l’îlot du système immunitaire, tout en permettant la diffusion de petites molécules. Comme la microcapsule empêche la revascularisation des îlots, leur oxygénation se fait par diffusion d’oxygène et ils sont exposés à l’hypoxie. Le manque d’oxygène est un facteur limitant dans la survie des îlots microencapsulés. Il est connu que les plus petits îlots sont plus résistant à l’hypoxie à cause d’une meilleure diffusion de l’oxygène. À cette fin, les agrégats de cellules dispersées d’îlots seront étudiés. Lorsque les cellules des îlots sont dispersées, elles ont la propriété de se ré-assembler dans une structure semblable à celle des îlots. La présente étude a permis de mettre au point une technique de formation des agrégats, de les caractériser et de comparer la résistance à l’hypoxie des îlots et des agrégats. Ceux-ci ont une structure semblable aux îlots et ils sont de plus petite taille. Pour cette raison, ils sont plus viables après un choc hypoxique tout en renversant efficacement l’hyperglycémie de souris diabétiques. Les agrégats sont une alternative intéressante pour la transplantation d’îlots microencapsulés puisque leur oxygénation est plus efficace.