Réparation par excision de nucléotides des dommages induits par rayons ultraviolets dans les mélanomes humains

Les mélanomes malins (MM) constituent le deuxième type de cancer le plus fréquent chez les jeunes adultes canadiens (entre 20 et 44 ans) ainsi qu’un des rares cancers dont l’incidence augmente annuellement. À moins que les MM ne soient excisés à temps par chirurgie, les chances de survie des patients sont pratiquement nulles puisque ce type de tumeur est très réfractaire aux traitements conventionnels. Il est bien connu que l’exposition aux rayons ultraviolets (UV), induisant des photoproduits génotoxiques, est une déterminante majeure dans l’acquisition de MM. À cet effet, la réparation par excision de nucléotides (NER) est la ligne de défense principale contre le développement des mélanomes puisqu’elle est la voie de réparation prépondérante en ce qui a trait aux dits photoproduits. Malgré cela, la contribution potentielle de défauts de la NER au développement des MM dans la population normale n’est toujours pas bien établie. Notre laboratoire a précédemment développé une méthode basée sur la cytométrie de flux qui permet de mesurer la NER en fonction du cycle cellulaire. Cette méthode a déjà mise en évidence qu’une déficience de l’activité de la protéine ATR peut mener à une déficience de la NER exclusive à la phase S dans des fibroblastes humains. Pareillement, nous avons démontré que plusieurs lignées cellulaires cancéreuses modèles comportent une déficience en NER en phase S, suggérant qu’une telle déficience puisse caractériser certains types de cancers. Nous avons voulu savoir si une déficience en NER en phase S pouvait être associée à une proportion significative de mélanomes et si le tout pouvait être attribuable à une diminution de l’activité d’ATR. Nos objectifs ont donc été de : (i) mesurer l’efficacité de la NER en fonction du cycle cellulaire dans les MM en comparaison avec les mélanocytes primaires, (ii) vérifier si le niveau d’activité d’ATR corrèle avec l’efficacité de la NER en phase S dans les lignées de MM et (iii) voir si un gène fréquemment muté dans les mélanomes (tels PTEN et BRAF) pouvait coopérer avec ATR pour réguler la NER en phase S dans les mélanomes. Nous avons démontré que 13 lignées de MM sur 16 ont une capacité grandement diminuée à réparer les photoproduits induits par UV spécifiquement en phase S. De plus, cette déficience corrèle fortement avec une réduction de l’activation d’ATR et, dans plusieurs lignées de MM, avec une phosphorylation d’Akt plus importante. L’utilisation d’ARN interférent ou d’un inhibiteur du suppresseur de tumeurs PTEN, a permis, en plus d’augmenter la phosphorylation d’Akt, de réduire la réparation des photoproduits et l’activation d’ATR dans les cellules en phase S. En addition, (i) l’expression ectopique de la protéine PTEN sauvage dans des lignées déficientes en PTEN (mais pas d’une protéine PTEN sans activité phosphatase) ou (ii) l’inhibition pharmacologique d’Akt a permis d’augmenter la réparation en phase S ainsi que l’activation d’ATR. En somme, cette étude démontre qu’une signalisation d’ATR dépendante de PTEN/Akt amenant à une réparation déficiente des photoproduits génomiques causés par les UV en phase S peut être déterminante dans le développement des mélanomes induits par UV.

Comparaisons de projections des niveaux d'incapacité de la population canadienne de 65 ans et plus en 2031

Le vieillissement de la population canadienne prévisible dans les prochaines années entrainera d’importants changements au point de vue social. L’un d’eux est l’augmentation fulgurante du nombre d’aînés en état d’incapacité. Utilisant le modèle de microsimulation LifePaths, cette recherche compare deux projections, ayant des méthodologies différentes, du nombre d’individus en incapacité de 65 ans et plus vivant en ménage privé en 2031. La première méthode utilise le module d’incapacité de LifePaths pour générer les individus en incapacité tandis que la seconde méthode utilise plutôt une régression logistique ordonnée pour les obtenir. Les projections du nombre d’individus en état d’incapacité des deux méthodes nous permettent une comparaison entre ces résultats. Suite à l’élaboration de tableaux et de graphiques permettant de tracer un portait de la situation, cette recherche essaie de démystifier les sources possibles à l’origine de ces différences. Les résultats montrent d’importantes différences entre les projections, spécifiquement pour les individus en état d’incapacité sévère. De plus, lorsqu’on s’intéresse aux variables d’intérêts, on remarque que les différences de projections d’effectifs sont importantes chez les hommes et les gens mariés. Par contre, lorsque les proportions sont analysées, c’est plutôt le groupe d’âges 80 ans et plus ainsi que les projections pour la province du Québec qui créent problème. Ces différences sont attribuables aux caractéristiques d’un modèle de microsimulation, aux populations de départ ainsi qu’aux paramètres définis. Les résultats démontrés dans cette recherche mettent en garde sur les travaux étudiant le nombre d’individus en incapacité dans le futur. Nos deux méthodes ayant des résultats différents, nous ne pouvons pas conclure avec certitude quelle sera la situation dans le futur.

Substrats neuronaux de la mémoire épisodique et de la mémoire de travail dans le vieillissement normal et pathologique

La maladie d’Alzheimer (MA) est de loin le type de démence le plus répandu chez les personnes âgées. Il est maintenant possible de proposer un certain nombre d’interventions ou de stratégies préventives aux personnes portant un diagnostic de MA ou à risque de développer la maladie. Il est donc important de diagnostiquer cette maladie le plus tôt possible. Les personnes avec un trouble cognitif léger (TCL) représentent une population d’intérêt puisqu’elles sont à haut risque d’évoluer vers une démence et plusieurs d’entres elles seraient ainsi dans une phase prodromale de la MA. Les travaux de cette thèse visent à explorer les activations fonctionnelles associées à la mémoire épisodique et à la mémoire de travail dans le TCL ainsi qu’aux effets de la sévérité de la maladie et des caractéristiques de la tâche sur ces activations. Dans un premier temps, nous exposerons les connaissances relatives au niveau des atteintes cognitives, du patron d’activation fonctionnelle et des plus récents modèles élaborés pour expliquer les changements d’activation dans le vieillissement normal et pathologique (Chapitre 1). Par la suite, les études réalisées dans le cadre de cette thèse seront présentées. Nous avons d’abord étudié la fiabilité du signal d’activation chez les TCL et chez les personnes âgées saines (PA) à l’aide de tâches d’encodage et de récupération de mots (Chapitre 2). Nous avons ensuite comparé le patron d’activation cérébral des PA et des personnes TCL alors qu’elles réalisaient une tâche d’encodage et de récupération de mots. L’effet de la sévérité a été évalué en corrélant les activations des personnes TCL à leurs scores obtenu à une échelle évaluant leur cognition globale (Chapitre 3). L’effet de sévérité a ensuite été étudié de manière plus approfondie chez un plus grand nombre de TCL en utilisant la médiane du groupe à cette même échelle pour déterminer un groupe de TCL plus atteints et un groupe de TCL moins atteints. Ces deux groupes ont ensuite été comparés à un groupe de PA lors d’une tâche d’encodage de paires de mots reliés sémantiquement ou non-reliés (Chapitre 4), une tâche de reconnaissance de paires de mots mesurant principalement la familiarité ou principalement la recollection (Chapitre 5), ainsi que deux tâches impliquant des composantes différentes de la mémoire de travail et des fonctions exécutives, soit la manipulation de l’information et l’attention divisée (Chapitre 6). Les résultats présentés dans cette thèse ont mis en évidence une distinction entre le patron d’activation des TCL et des PA qui semble caractérisée par une interaction entre le niveau de sévérité de la maladie et les processus cognitifs impliqués dans la tâche. L’effet de sévérité a été observé lors de plusieurs tâches impliquant des processus cognitifs différents où les MCI moins atteints ont montré principalement des hyperactivations sous-tendant des mécanismes compensatoires et les MCI plus atteints ont montré principalement des hypoactivations soulignant la dégradation de ces mécanismes. Par ailleurs, les résultats de nos études ont aussi montré que cet effet de sévérité est modulé par le moment d’altération du processus cognitif impliqué dans la tâche: les processus altérés précocément dans le TCL sont caractériséees par des hyperactivations chez les TCL moins atteints tandis que les processus altérés plus tardivement ont plutôt élicité des hyperactivations chez les TCL plus atteints. Les implications de ces résultats, ainsi que les limites des études, sont discutés (Chapitre 7).

Impact du virus du Nil occidental sur les caractéristiques de la population de corneilles au Québec

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La migration de retour de la population italienne immigrée au Canada et en Belgique

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Entre petite criminalité et grande misère : la prison des hommes à Montréal et sa population (1836-1912)

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Cartographie génétique fine par le graphe de recombinaison ancestral

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Profils de prise en charge médicale chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs : effet des mises en garde réglementaires et publications de guides de pratique clinique

Suite aux notifications de cas de comportements suicidaires associés aux antidépresseurs (ADs) chez les jeunes, une mise en garde réglementaire a été émise en mai 2004 au Canada, et deux guides de pratique clinique ont été publiés dans la littérature en novembre 2007. L'objectif de ce mémoire fut d'évaluer l’association entre ces interventions de communication et le suivi médical de la population pédiatrique traitée par ADs au Québec. Une étude de cohorte rétrospective (1998-2008) a été menée chez 4 576 enfants (10-14 ans) et 12 419 adolescents (15-19 ans) membres du régime public d’assurance médicaments du Québec, ayant débuté un traitement par AD. Le suivi médical dans les trois premiers mois de traitement a été mesuré par l’occurrence et la fréquence de visites médicales retrouvées dans les banques de données de la RAMQ. Les facteurs associés à un suivi conforme aux recommandations ont été évalués à partir de modèles de régression logistique multivariés. Seuls 20% des enfants ou adolescents ont eu au moins une visite de suivi à chaque mois, en conformité avec les recommandations. La probabilité de recevoir un suivi médical conforme était plus élevée lorsque le prescripteur initial était un psychiatre. L’occurrence et la fréquence des visites n’ont pas changé après la publication de la mise en garde ou des recommandations. De ce mémoire on conclut que d'autres interventions visant à optimiser le suivi médical devraient être envisagées.

Profils d'utilisation d'antipsychotiques en conditions réelles dans la population de personnes âgées démentes vivant à domicile : impact des interventions de communication de risque

Les antipsychotiques (APs) sont fréquemment prescrits pour les troubles comportementaux associés à la démence. Or, ces produits ont fait l'objet de trois mises en garde (2002, 2004, 2005) en raison d'une augmentation du risque d'événement cérébrovasculaire et de décès. L’objectif de ce mémoire est d’évaluer l'utilisation d’APs dans la population de personnes âgées démentes vivant à domicile, et de déterminer l’effet des mises en garde sur les profils observés. Une cohorte rétrospective de 10,969 personnes âgées démentes ayant débuté un traitement par AP entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2009 fut identifiée à partir des banques de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ). Des séries chronologiques segmentées ont permis de quantifier l’effet des mises en garde sur l'utilisation d’APs. L'effet de la mise en garde de 2005 sur les caractéristiques des patients traités ainsi que sur les profils d'utilisation (dose et durée) a été évalué, respectivement par des modèles de régression logistique et de régression linéaire multivariés. Le taux délivrance d'APs atypiques a augmenté au cours du temps jusqu'à la mise en garde de 2005 pour ensuite diminuer de 8.96% (IC 95% : -11.91% – -6.02%). L'analyse par produit a révélé la même tendance pour la rispéridone, le seul AP approuvé au Canada pour les personnes âgées démentes. En revanche, le taux de délivrance de quétiapine, qui est hors-indication, a continué d'augmenter. Le taux d'initiation de traitement par APs a cependant diminué au cours du temps pour tous les produits. Les mises en garde ne semblent pas être associées avec un changement dans les caractéristiques des patients traités, ni avec les doses et durées d’utilisation. Le manque d'efficacité des mises en garde est probablement en partie lié à l'absence d'alternatives thérapeutiques pour le traitement des troubles psychologiques et comportementaux chez les patients atteints de démence.

Psychopathie dans la population générale : comparaison selon le sexe

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Caractérisation de l'exposition aux pyréthrinoïdes dans la population rurale agricole de la Montérégie

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Étude d'association entre l'asthme et le gène plasminogen activator, urokinase dans la population du Saguenay-Lac-Saint-Jean

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Étude d'une population de lymphocytes T associée à la résistance au diabète auto-immun

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Les enfants vivant et travaillant dans les rues de Phnom Penh : portrait d'une population

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le vieillissement de la population carcérale sous responsabilité fédérale au Canada : vers des "pénitenciers-hospices"?

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal