Développement d'un curriculum et d'un modèle de l'apprenant orientés vers un domaine multidisciplinaire : l'informatique quantique

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Généalogie et pratique de médias liés à l'usage du Cosmos : du gnomon à l'astrolabe

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Nanoparticules et réseaux de neurones artificiels : de la préparation à la modélisation

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Algorithmique et complexité des systèmes à compteurs

Réalisé en cotutelle avec l'École normale supérieure de Cachan – Université Paris-Saclay

Algorithmes de construction et correction d'arbres de gènes par la réconciliation

Les gènes, qui servent à encoder les fonctions biologiques des êtres vivants, forment l'unité moléculaire de base de l'hérédité. Afin d'expliquer la diversité des espèces que l'on peut observer aujourd'hui, il est essentiel de comprendre comment les gènes évoluent. Pour ce faire, on doit recréer le passé en inférant leur phylogénie, c'est-à-dire un arbre de gènes qui représente les liens de parenté des régions codantes des vivants. Les méthodes classiques d'inférence phylogénétique ont été élaborées principalement pour construire des arbres d'espèces et ne se basent que sur les séquences d'ADN. Les gènes sont toutefois riches en information, et on commence à peine à voir apparaître des méthodes de reconstruction qui utilisent leurs propriétés spécifiques. Notamment, l'histoire d'une famille de gènes en terme de duplications et de pertes, obtenue par la réconciliation d'un arbre de gènes avec un arbre d'espèces, peut nous permettre de détecter des faiblesses au sein d'un arbre et de l'améliorer. Dans cette thèse, la réconciliation est appliquée à la construction et la correction d'arbres de gènes sous trois angles différents: 1) Nous abordons la problématique de résoudre un arbre de gènes non-binaire. En particulier, nous présentons un algorithme en temps linéaire qui résout une polytomie en se basant sur la réconciliation. 2) Nous proposons une nouvelle approche de correction d'arbres de gènes par les relations d'orthologie et paralogie. Des algorithmes en temps polynomial sont présentés pour les problèmes suivants: corriger un arbre de gènes afin qu'il contienne un ensemble d'orthologues donné, et valider un ensemble de relations partielles d'orthologie et paralogie. 3) Nous montrons comment la réconciliation peut servir à "combiner'' plusieurs arbres de gènes. Plus précisément, nous étudions le problème de choisir un superarbre de gènes selon son coût de réconciliation.

Contrôle adaptatif d'un bioréacteur cardiaque par algorithme génétique

Un bon fonctionnement du coeur humain est primordial pour maintenir une bonne qualité de vie. Cependant, lorsque le coeur est défaillant, certaines interventions chirurgicales s’avèrent nécessaires pour prolonger l’espérance de vie. Dans le cadre d’un projet multidisciplinaire reliant le génie mécanique avec le domaine biomédical, notre équipe travaille sur la fabrication de valves cardiaques conçues entièrement par génie tissulaire. Pour y parvenir, il est important d’obtenir des propriétés mécaniques optimales pour les tissus biologiques. Afin d’obtenir ces propriétés mécaniques, un outil important a été fabriqué lors d’une étude antérieure : le bioréacteur cardiaque. Le bioréacteur cardiaque permet de reproduire l’environnement physiologique du coeur, notamment les conditions de débit et de pression. Il est crucial de bien contrôler ces conditions, car celles-ci jouent un rôle important lors du conditionnement des substituts valvulaires. Toutefois, il est complexe de contrôler simultanément ces deux conditions de manière efficace. C’est pourquoi notre équipe s’est concentrée sur le développement d’une nouvelle stratégie de contrôle afin que le bioréacteur puisse reproduire le plus fidèlement possible l’environnement physiologique. Plusieurs techniques de contrôle ont été essayés jusqu’à maintenant. Par contre, leur précision était généralement limitée. Une nouvelle approche a donc été envisagée et est présentée dans ce mémoire. Cette nouvelle approche pour le contrôle du bioréacteur est basée sur un type d’algorithme bien connu mais encore très peu utilisé en contrôle : les algorithmes génétiques. Cette approche prometteuse nous a permis de produire des résultats dépassant tous ceux obtenus jusqu’à maintenant pour l’une des deux conditions, soit le débit physiologique.

Étude et décontamination du transcriptome de novo du nématode doré Globodera rostochiensis

Le nématode doré, Globodera rostochiensis, est un nématode phytoparasite qui peut infecter des plantes agricoles telles la pomme de terre, la tomate et l’aubergine. En raison des pertes de rendement considérables associées à cet organisme, il est justifiable de quarantaine dans plusieurs pays, dont le Canada. Les kystes du nématode doré protègent les œufs qu’ils contiennent, leur permettant de survivre (en état de dormance) jusqu’à 20 ans dans le sol. L’éclosion des œufs n’aura lieu qu’en présence d’exsudats racinaires d’une plante hôte compatible à proximité. Malheureusement, très peu de connaissances sont disponibles sur les mécanismes moléculaires liés à cette étape-clé du cycle vital du nématode doré. Dans cet ouvrage, nous avons utilisé la technique RNA-seq pour séquencer tous les ARNm d’un échantillon de kystes du nématode doré afin d’assembler un transcriptome de novo (sans référence) et d’identifier des gènes jouant un rôle dans les mécanismes de survie et d’éclosion. Cette méthode nous a permis de constater que les processus d’éclosion et de parasitisme sont étroitement reliés. Plusieurs effecteurs impliqués dans le mouvement vers la plante hôte et la pénétration de la racine sont induits dès que le kyste est hydraté (avant même le déclenchement de l’éclosion). Avec l’aide du génome de référence du nématode doré, nous avons pu constater que la majorité des transcrits du transcriptome ne provenaient pas du nématode doré. En effet, les kystes échantillonnés au champ peuvent contenir des contaminants (bactéries, champignons, etc.) sur leur paroi et même à l’intérieur du kyste. Ces contaminants seront donc séquencés et assemblés avec le transcriptome de novo. Ces transcrits augmentent la taille du transcriptome et induisent des erreurs lors des analyses post-assemblages. Les méthodes de décontamination actuelles utilisent des alignements sur des bases de données d’organismes connus pour identifier ces séquences provenant de contaminants. Ces méthodes sont efficaces lorsque le ou les contaminants sont connus (possède un génome de référence) comme la contamination humaine. Par contre, lorsque le ou les contaminants sont inconnus, ces méthodes deviennent insuffisantes pour produire un transcriptome décontaminé de qualité. Nous avons donc conçu une méthode qui utilise un algorithme de regroupement hiérarchique des séquences. Cette méthode produit, de façon récursive, des sous-groupes de séquences homogènes en fonction des patrons fréquents présents dans les séquences. Une fois les groupes créés, ils sont étiquetés comme contaminants ou non en fonction des résultats d’alignements du sous-groupe. Les séquences ambiguës ayant aucun ou plusieurs alignements différents sont donc facilement classées en fonction de l’étiquette de leur groupe. Notre méthode a été efficace pour décontaminer le transcriptome du nématode doré ainsi que d’autres cas de contamination. Cette méthode fonctionne pour décontaminer un transcriptome, mais nous avons aussi démontré qu’elle a le potentiel de décontaminer de courtes séquences brutes. Décontaminer directement les séquences brutes serait la méthode de décontamination optimale, car elle minimiserait les erreurs d’assemblage.

Algorithme de reconstruction itératif pour tomographie optique diffuse avec mesures dans le domaine temporel

L'imagerie par tomographie optique diffuse requiert de modéliser la propagation de la lumière dans un tissu biologique pour une configuration optique et géométrique donnée. On appelle cela le problème direct. Une nouvelle approche basée sur la méthode des différences finies pour modéliser numériquement via l'équation de la diffusion (ED) la propagation de la lumière dans le domaine temporel dans un milieu inhomogène 3D avec frontières irrégulières est développée pour le cas de l'imagerie intrinsèque, c'est-à-dire l'imagerie des paramètres optiques d'absorption et de diffusion d'un tissu. Les éléments finis, lourds en calculs, car utilisant des maillages non structurés, sont généralement préférés, car les différences finies ne permettent pas de prendre en compte simplement des frontières irrégulières. L'utilisation de la méthode de blocking-off ainsi que d'un filtre de Sobel en 3D peuvent en principe permettre de surmonter ces difficultés et d'obtenir des équations rapides à résoudre numériquement avec les différences finies. Un algorithme est développé dans le présent ouvrage pour implanter cette approche et l'appliquer dans divers cas puis de la valider en comparant les résultats obtenus à ceux de simulations Monte-Carlo qui servent de référence. L'objectif ultime du projet est de pouvoir imager en trois dimensions un petit animal, c'est pourquoi le modèle de propagation est au coeur de l'algorithme de reconstruction d'images. L'obtention d'images requière la résolution d'un problème inverse de grandes dimensions et l'algorithme est basé sur une fonction objective que l'on minimise de façon itérative à l'aide d'une méthode basée sur le gradient. La fonction objective mesure l'écart entre les mesures expérimentales faites sur le sujet et les prédictions de celles-ci obtenues du modèle de propagation. Une des difficultés dans ce type d'algorithme est l'obtention du gradient. Ceci est fait à l'aide de variables auxiliaire (ou adjointes). Le but est de développer et de combiner des méthodes qui permettent à l'algorithme de converger le plus rapidement possible pour obtenir les propriétés optiques les plus fidèles possible à la réalité capable d'exploiter la dépendance temporelle des mesures résolues en temps, qui fournissent plus d'informations tout autre type de mesure en TOD. Des résultats illustrant la reconstruction d'un milieu complexe comme une souris sont présentés pour démontrer le potentiel de notre approche.

Évaluation de la performance des règles de gestion d'un réservoir de production hydroélectrique mises à jour à l'aide de la programmation dynamique stochastique et d'un modèle hydrologique

L’entreprise Rio Tinto effectue la gestion du système hydrique de la rivière Nechako, situé en Colombie-Britannique (Canada), à partir de règles de gestion optimisées à l’aide d’un algorithme de programmation dynamique stochastique (PDS) et de scénarios d’apports historiques. Les récents développements en recherche opérationnelle tendent à démontrer que la mise à jour des règles de gestion en mode prévisionnel permet d’améliorer la performance des règles de gestion lorsque des prévisions d’ensemble sont utilisées pour mieux cerner les incertitudes associées aux apports à venir. La modélisation hydrologique permet de suivre l’évolution d’un ensemble de processus hydrologiques qui varient dans le temps et dans l’espace (réserve de neige, humidité du sol, etc.). L’utilisation de modèles hydrologiques, en plus d’offrir la possibilité de construire des prévisions d’ensemble qui tiennent compte de l’ensemble des processus simulés, permet de suivre l’évolution de variables d’état qui peuvent être utilisées à même l’algorithme d’optimisation pour construire les probabilités de transition utiles à l’évaluation de la valeur des décisions futures. À partir d’un banc d’essais numériques dans lequel le comportement du bassin versant de la rivière Nechako est simulé à l’aide du modèle hydrologique CEQUEAU, les résultats du présent projet démontrent que la mise à jour des règles avec l’algorithme de PDS en mode prévisionnel permet une amélioration de la gestion du réservoir Nechako lorsque comparée aux règles optimisées avec l’algorithme en mode historique. Le mode prévisionnel utilisant une variable hydrologique combinant un modèle autorégressif d’ordre 5 (AR5) et la valeur maximale de l’équivalent en eau de la neige (ÉENM) a permis de réduire les déversements non-productifs et les inondations tout en maintenant des productions similaires à celles obtenues à l’aide de règles optimisées en mode historique utilisant l’ÉENM comme variable hydrologique. De plus, les résultats du projet démontrent que l’utilisation de prévisions hydrologiques d’ensemble en mode historique pour construire une variable hydrologique permettant d’émettre une prévision du volume d’apport médian pour les huit mois à venir (PVAM) ne permettait pas d’obtenir des résultats de gestion supérieurs à ceux obtenus avec la variable d’ÉENM.

Accumulation de dose à partir de champs de déformation 4D appliqués aux traitements au CyberKnife et à l'IMRT

Le cancer pulmonaire est la principale cause de décès parmi tous les cancers au Canada. Le pronostic est généralement faible, de l'ordre de 15% de taux de survie après 5 ans. Les déplacements internes des structures anatomiques apportent une incertitude sur la précision des traitements en radio-oncologie, ce qui diminue leur efficacité. Dans cette optique, certaines techniques comme la radio-chirurgie et la radiothérapie par modulation de l'intensité (IMRT) visent à améliorer les résultats cliniques en ciblant davantage la tumeur. Ceci permet d'augmenter la dose reçue par les tissus cancéreux et de réduire celle administrée aux tissus sains avoisinants. Ce projet vise à mieux évaluer la dose réelle reçue pendant un traitement considérant une anatomie en mouvement. Pour ce faire, des plans de CyberKnife et d'IMRT sont recalculés en utilisant un algorithme Monte Carlo 4D de transport de particules qui permet d'effectuer de l'accumulation de dose dans une géométrie déformable. Un environnement de simulation a été développé afin de modéliser ces deux modalités pour comparer les distributions de doses standard et 4D. Les déformations dans le patient sont obtenues en utilisant un algorithme de recalage déformable d'image (DIR) entre les différentes phases respiratoire générées par le scan CT 4D. Ceci permet de conserver une correspondance de voxels à voxels entre la géométrie de référence et celles déformées. La DIR est calculée en utilisant la suite ANTs («Advanced Normalization Tools») et est basée sur des difféomorphismes. Une version modifiée de DOSXYZnrc de la suite EGSnrc, defDOSXYZnrc, est utilisée pour le transport de particule en 4D. Les résultats sont comparés à une planification standard afin de valider le modèle actuel qui constitue une approximation par rapport à une vraie accumulation de dose en 4D.

Algorithmique et complexité des systèmes à compteurs

Réalisé en cotutelle avec l'École normale supérieure de Cachan – Université Paris-Saclay

Algorithmes de construction et correction d'arbres de gènes par la réconciliation

Les gènes, qui servent à encoder les fonctions biologiques des êtres vivants, forment l'unité moléculaire de base de l'hérédité. Afin d'expliquer la diversité des espèces que l'on peut observer aujourd'hui, il est essentiel de comprendre comment les gènes évoluent. Pour ce faire, on doit recréer le passé en inférant leur phylogénie, c'est-à-dire un arbre de gènes qui représente les liens de parenté des régions codantes des vivants. Les méthodes classiques d'inférence phylogénétique ont été élaborées principalement pour construire des arbres d'espèces et ne se basent que sur les séquences d'ADN. Les gènes sont toutefois riches en information, et on commence à peine à voir apparaître des méthodes de reconstruction qui utilisent leurs propriétés spécifiques. Notamment, l'histoire d'une famille de gènes en terme de duplications et de pertes, obtenue par la réconciliation d'un arbre de gènes avec un arbre d'espèces, peut nous permettre de détecter des faiblesses au sein d'un arbre et de l'améliorer. Dans cette thèse, la réconciliation est appliquée à la construction et la correction d'arbres de gènes sous trois angles différents: 1) Nous abordons la problématique de résoudre un arbre de gènes non-binaire. En particulier, nous présentons un algorithme en temps linéaire qui résout une polytomie en se basant sur la réconciliation. 2) Nous proposons une nouvelle approche de correction d'arbres de gènes par les relations d'orthologie et paralogie. Des algorithmes en temps polynomial sont présentés pour les problèmes suivants: corriger un arbre de gènes afin qu'il contienne un ensemble d'orthologues donné, et valider un ensemble de relations partielles d'orthologie et paralogie. 3) Nous montrons comment la réconciliation peut servir à "combiner'' plusieurs arbres de gènes. Plus précisément, nous étudions le problème de choisir un superarbre de gènes selon son coût de réconciliation.

Cartographie des cassures bicaténaires du remodelage chromatinien du spermatide et développement des outils techniques associés.

Résumé : La phase haploïde de la spermatogenèse (spermiogenèse) est caractérisée par une modification importante de la structure de la chromatine et un changement de la topologie de l’ADN du spermatide. Les mécanismes par lesquels ce changement se produit ainsi que les protéines impliquées ne sont pas encore complètement élucidés. Mes travaux ont permis d’établir la présence de cassures bicaténaires transitoires pendant ce remodelage par l’essai des comètes et l’électrophorèse en champ pulsé. En procédant à des immunofluorescences sur coupes de tissus et en utilisant un extrait nucléaire hautement actif, la présence de topoisomérases ainsi que de marqueurs de systèmes de réparation a été confirmée. Les protéines de réparation identifiées font partie de systèmes sujets à l’erreur, donc cette refonte structurale de la chromatine pourrait être génétiquement instable et expliquer le biais paternel observé pour les mutations de novo dans de récentes études impliquant des criblages à haut débit. Une technique permettant l’immunocapture spécifique des cassures bicaténaires a été développée et appliquée sur des spermatides murins représentant différentes étapes de différenciation. Les résultats de séquençage à haut débit ont montré que les cassures bicaténaires (hotspots) de la spermiogenèse se produisent en majorité dans l’ADN intergénique, notamment dans les séquences LINE1, l’ADN satellite et les répétions simples. Les hotspots contiennent aussi des motifs de liaisons des protéines des familles FOX et PRDM, dont les fonctions sont entre autres de lier et remodeler localement la chromatine condensée. Aussi, le motif de liaison de la protéine BRCA1 se trouve enrichi dans les hotspots de cassures bicaténaires. Celle-ci agit entre autres dans la réparation de l’ADN par jonction terminale non-homologue (NHEJ) et dans la réparation des adduits ADN-topoisomérase. De façon remarquable, le motif de reconnaissance de la protéine SPO11, impliquée dans la formation des cassures méiotiques, a été enrichi dans les hotspots, ce qui suggère que la machinerie méiotique serait aussi utilisée pendant la spermiogenèse pour la formation des cassures. Enfin, bien que les hotspots se localisent plutôt dans les séquences intergéniques, les gènes ciblés sont impliqués dans le développement du cerveau et des neurones. Ces résultats sont en accord avec l’origine majoritairement paternelle observée des mutations de novo associées aux troubles du spectre de l’autisme et de la schizophrénie et leur augmentation avec l’âge du père. Puisque les processus du remodelage de la chromatine des spermatides sont conservés dans l’évolution, ces résultats suggèrent que le remodelage de la chromatine de la spermiogenèse représente un mécanisme additionnel contribuant à la formation de mutations de novo, expliquant le biais paternel observé pour certains types de mutations.

Induction optimale d'hypothermie par ventilation liquidienne totale : validation expérimentale et projection à l'humain

La ventilation liquidienne totale (VLT) consiste à remplir les poumons d'un liquide perfluorocarbone (PFC). Un respirateur liquidien assure la ventilation par un renouvellement cyclique de volume courant de PFC oxygéné et à température contrôlée. Ayant une capacité thermique volumique 1665 fois plus élevée que l'air, le poumon rempli de PFC devient un échangeur de chaleur performant avec la circulation pulmonaire. La température du PFC inspiré permet ainsi de contrôler la température artérielle, et par le fait même, le refroidissement des organes et des tissus. Des résultats récents d'expérimentations animales sur petits animaux ont démontré que le refroidissement ultra-rapide par VLT hypothermisante (VLTh) avait d'importants effets neuroprotecteurs et cardioprotecteurs. Induire rapidement et efficacement une hypothermie chez un patient par VLTh est une technique émergente qui suscite de grands espoirs thérapeutiques. Par contre, aucun dispositif approuvé pour la clinique n'est disponible et aucun résultat de VLTh sur humain n'est encore disponible. Le problème se situe dans le fait de contrôler la température du PFC inspiré de façon optimale pour induire une hypothermie chez l'humain tout en s'assurant que la température cardiaque reste supérieure à 30 °C pour éviter tout risque d'arythmie. Cette thèse présente le développement d'un modèle thermique paramétrique d'un sujet en VLTh complètement lié à la physiologie. Aux fins de validation du modèle sur des ovins pédiatriques et adultes, le prototype de respirateur liquidien Inolivent pour nouveau-né a dû être reconçu et adapté pour ventiler de plus gros animaux. Pour arriver à contrôler de façon optimale la température du PFC inspiré, un algorithme de commande optimale sous-contraintes a été développé. Après la validation du modèle thermique du nouveau-né à l'adulte par expérimentations animales, celui-ci a été projeté à l'humain. Afin de réduire le temps de calcul, un passage du modèle thermique en temps continu vers un modèle discret cycle-par-cycle a été effectué. À l'aide de la commande optimale et du développement numérique d'un profil de ventilation liquidienne chez des patients humains, des simulations d'induction d'hypothermie par VLTh ont pu être réalisées. La validation expérimentale du modèle thermique sur ovins nouveau-nés (5 kg), juvéniles (22 kg) et adultes (61 kg) a montré que celui-ci permettait de prédire les températures artérielles systémiques, du retour veineux et rectales. La projection à l'humain a permis de démontrer qu'il est possible de contrôler la température du PFC de façon optimale en boucle ouverte si le débit cardiaque et le volume mort thermique sont connus. S'ils ne peuvent être mesurés, la commande optimale pour le pire cas peut être calculée rendant l'induction d'hypothermie par VLTh sécuritaire pour tous les patients, mais diminuant quelque peu les vitesses de refroidissement.

L'étendue internationale des nouvelles firmes de hautes technologies: le rôle du capital humain et de l'intention stratégique des fondateurs

De récentes recherches ont mis l’accent sur l’importance pour les nouvelles entreprises internationales de l’existence de ressources et de compétences spécifiques. La présente recherche, qui s’inscrit dans ce courant, montre en particulier l’importance du capital humain acquis par les entrepreneurs sur base de leur expérience internationale passée. Mais nous montrons en même temps que ces organisations sont soutenues par une intention délibérée d’internationalisation dès l’origine. Notre recherche empirique est basée sur l’analyse d’un échantillon de 466 nouvelles entreprises de hautes technologies anglaises et allemandes. Nous montrons que ce capital humain est un actif qui facilite la pénétration rapide des marchés étrangers, et plus encore quand l’entreprise nouvelle est accompagnée d’une intention stratégique délibérée d’internationalisation. Des conclusions similaires peuvent être étendues au niveau des ressources que l’entrepreneur consacre à la start-up : plus ces ressources sont importantes, plus le processus d’internationalisation tend à se faire à grande échelle ; et là aussi, l’influence de ces ressources est augmenté par l’intention stratégique d’internationalisation. Dans le cadre des études empiriques sur les born-globals (entreprises qui démarrent sur un marché globalisé), cette recherche fournit une des premières études empiriques reliant l’influence des conditions initiales de création aux probabilités de croissance internationale rapide.