Pathologie et traitement des maladies de la peau

UANL

Élaboration d’un anticorps chimère anti-gp350 comme traitement prophylactique éventuel des syndromes lymphoprolifératifs B chez les greffés

Le virus Epstein-Barr (VEB) est fortement associé au développement de syndromes lymphoprolifératifs (SLP) en greffe pédiatrique. Ce virus a la capacité d’immortaliser les lymphocytes B et de provoquer leur prolifération incontrôlée chez l’hôte immunodéprimé. Plusieurs études démontrent que le cycle lytique du virus jouerait un rôle primordial dans la genèse des SLP en produisant des particules virales pouvant infecter les cellules B adjacentes. Chez un individu immunodéprimé, ces cellules B nouvellement infectées peuvent donner naissance à une expansion lymphocytaire. Le projet présenté dans ce mémoire fait partie d’un programme de recherche visant à élucider le rôle de l’infection productive par le VEB dans le développement des SLP. L’objectif précis de ce projet est de développer un anticorps monoclonal chimère contre la glycoprotéine gp350 du VEB dans le but de neutraliser le virus et d’ainsi prévenir son entrée dans les cellules B. Notre laboratoire a construit une version chimère de l’anticorps monoclonal murin 72A1, lequel se lie à la gp350 et bloque l’infection. Les premiers essais ont révélé la présence de chaînes non fonctionnelles (aberrantes) dans l’hybridome produisant l’anticorps 72A1. La construction de la chaîne légère authentique est maintenant complète alors que celle de la chaîne lourde est toujours en cours. Le processus de caractérisation de l’anticorps chimère inclura des essais de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Dans cette optique, une lignée cellulaire exprimant de façon stable la gp350 a été établie. Notre anticorps chimère anti-gp350 pourrait éventuellement être utilisé comme thérapie préventive chez les greffés présentant un risque élevé de SLP en empêchant l’infection des cellules B adjacentes.

Les effets d’un traitement au corticostérone sur la transmission dopaminergique mésocorticale du rat en période de stress

L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien joue un rôle essentiel dans l’adaptation et la réponse au stress. Toutefois, l’hyperactivation de cet axe ou des niveaux chroniquement élevés de glucocorticoïdes (GC) entraînent des conséquences pathologiques. Le système dopaminergique mésocortical, qui se projette dans le cortex préfrontal médian (CPFm), joue un rôle adaptatif en protégeant contre le stress. Jusqu’à présent, les interactions fonctionnelles entre les GC (ex : corticostérone) et le système dopaminergique mésocortical ne sont pas élucidées. Dans ce mémoire, nous avons évalué les effets des GC sur les fonctions dopaminergiques préfrontales en élevant chroniquement, à l’aide de minipompes osmotiques, les niveaux de corticostérone aux concentrations physiologiques maximales (1 mg/kg/h pendant 7 jours). Ce traitement n’a pas modifié significativement, chez les rats stressés ou non, les niveaux post mortem de dopamine et de son métabolite dans le tissu du CPFm. Toutefois, l’évaluation par voltamétrie in vivo des changements de dopamine extracellulaire dans le CPFmv a permis d’observer que la corticostérone augmente significativement la libération de dopamine en réponse à l’exposition à l’odeur de renard et au pincement de la queue. Nos études nous permettent de conclure que la corticostérone potentialise la fonction dopaminergique mésocorticale qui, à son tour, facilite la régulation négative en période de stress.

Suivi à long terme de l’efficacité d’un traitement de physiothérapie sur l'incontinence urinaire d'effort persistante en période postnatale

L’incontinence urinaire d’effort (IUE) est une condition fréquente en période postnatale pouvant affecter jusqu’à 77% des femmes. Neuf femmes sur dix souffrant d’IUE trois mois après l’accouchement, vont présenter une IUE cinq ans plus tard. Le traitement en physiothérapie de l’IUE par le biais d’un programme d’exercices de renforcement des muscles du plancher pelvien est reconnu comme étant un traitement de première ligne efficace. Les études ont prouvé l’efficacité de cette approche sur l’IUE persistante à court terme, mais les résultats de deux ECR à long terme n’ont pas démontré un maintien de l’effet de traitement. L’effet d’un programme en physiothérapie de renforcement du plancher pelvien intensif et étroitement supervisé sur l’IUE postnatale persistante avait été évalué lors d’un essai clinique randomisé il y a sept ans. Le but principal de la présente étude était d’évaluer l’effet de ce programme sept ans après la fin des interventions de l’ECR initial. Un objectif secondaire était de comparer l’effet de traitement à long terme entre un groupe ayant fait seulement des exercices de renforcement du plancher pelvien et un groupe ayant fait des exercices de renforcement du plancher pelvien et des abdominaux profonds. Un troisième objectif était d’explorer l’influence de quatre facteurs de risques sur les symptômes d’IUE et la qualité de vie à long terme. Les cinquante-sept femmes ayant complétées l’ECR initial ont été invitées à participer à l’évaluation du suivi sept ans. Vingt et une femmes ont participé à l’évaluation clinique et ont répondu à quatre questionnaires, tandis que dix femmes ont répondu aux questionnaires seulement. L’évaluation clinique incluait un pad test et la dynamométrie du plancher pelvien. La mesure d’effet primaire était un pad test modifié de 20 minutes. Les mesures d’effets secondaires étaient la dynamométrie du plancher pelvien, les symptômes d’IUE mesuré par le questionnaire Urogenital Distress Inventory, la qualité de vie mesurée par le questionnaire Incontinence Impact Questionnaire et la perception de la sévérité de l’IUE mesuré par l’Échelle Visuelle Analogue. De plus, un questionnaire portant sur quatre facteurs de risques soit, la présence de grossesses subséquentes, la v présence de constipation chronique, l’indice de masse corporel et la fréquence des exercices de renforcement du plancher pelvien de l’IUE, venait compléter l’évaluation. Quarante-huit pour-cent (10/21) des participantes étaient continentes selon de pad test. La moyenne d’amélioration entre le résultat pré-traitement et le suivi sept ans était de 26,9 g. (écart-type = 68,0 g.). Il n’y avait pas de différence significative des paramètres musculaires du plancher pelvien entre le pré-traitement, le post-traitement et le suivi sept ans. Les scores du IIQ et du VAS étaient significativement plus bas à sept ans qu’en prétraitement (IIQ : 23,4 vs 15,6, p = 0,007) et (VAS : 6,7 vs 5,1, p = 0,001). Les scores du UDI étaient plus élevés au suivi sept ans (15,6) qu’en pré-traitement (11,3, p = 0,041) et en post-traitement (5,7, p = 0,00). La poursuite des exercices de renforcement du plancher pelvien à domicile était associée à une diminution de 5,7 g. (p = 0,051) des fuites d’urine observées au pad test selon une analyse de régression linéaire. Les limites de cette étude sont ; la taille réduite de l’échantillon et un biais relié au désir de traitement pour les femmes toujours incontinentes. Cependant, les résultats semblent démontrer que l’effet du traitement à long terme d’un programme de renforcement des muscles du plancher pelvien qui est intensif et étroitement supervisé, est maintenu chez environ une femme sur deux. Bien que les symptômes d’IUE tel que mesuré par les pad test et le questionnaire UDI, semblent réapparaître avec le temps, la qualité de vie, telle que mesurée par des questionnaires, est toujours meilleure après sept qu’à l’évaluation initiale. Puisque la poursuite des exercices de renforcement du plancher pelvien est associée à une diminution de la quantité de fuite d’urine au pad test, les participantes devraient être encouragées à poursuivre leurs exercices après la fin d’un programme supervisé. Pour des raisons de logistique la collecte de donnée de ce projet de recherche s’est continuée après la rédaction de ce mémoire. Les résultats finaux sont disponibles auprès de Chantale Dumoulin pht, PhD., professeure agrée à l’Université de Montréal.

Validation des modèles de pharmacologie de sécurité et évaluation de la valeur thérapeutique de l'oxytocine dans le traitement de l'infarctus du myocarde

En février, 2009 un rapport de PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmait que plus de 300 médicaments pour le traitement des maladies cardiaques étaient en phase d’essais cliniques ou en révision par les agences règlementaires. Malgré cette abondance de nouvelles thérapies cardiovasculaires, le nombre de nouveaux médicaments approuvés chaque année (toutes indications confondues) est en déclin avec seulement 17 et 24 nouveaux médicaments approuvés en 2007 et 2008, respectivement. Seulement 1 médicament sur 5000 sera approuvé après 10 à 15 ans de développement au coût moyen de 800 millions $. De nombreuses initiatives ont été lancées par les agences règlementaires afin d’augmenter le taux de succès lors du développement des nouveaux médicaments mais les résultats tardent. Cette stagnation est attribuée au manque d’efficacité du nouveau médicament dans bien des cas mais les évaluations d’innocuité remportent la palme des causes d’arrêt de développement. Primum non nocere, la maxime d’Hippocrate, père de la médecine, demeure d’actualité en développement préclinique et clinique des médicaments. Environ 3% des médicaments approuvés au cours des 20 dernières années ont, par la suite, été retirés du marché suite à l’identification d’effets adverses. Les effets adverses cardiovasculaires représentent la plus fréquente cause d’arrêt de développement ou de retrait de médicament (27%) suivi par les effets sur le système nerveux. Après avoir défini le contexte des évaluations de pharmacologie de sécurité et l’utilisation des bio-marqueurs, nous avons validé des modèles d’évaluation de l’innocuité des nouveaux médicaments sur les systèmes cardiovasculaires, respiratoires et nerveux. Évoluant parmi les contraintes et les défis des programmes de développements des médicaments, nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’oxytocine (OT), un peptide endogène à des fins thérapeutiques. L’OT, une hormone historiquement associée à la reproduction, a démontré la capacité d’induire la différentiation in vitro de lignées cellulaires (P19) mais aussi de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes battants. Ces observations nous ont amené à considérer l’utilisation de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Afin d’arriver à cet objectif ultime, nous avons d’abord évalué la pharmacocinétique de l’OT dans un modèle de rat anesthésié. Ces études ont mis en évidence des caractéristiques uniques de l’OT dont une courte demi-vie et un profil pharmacocinétique non-linéaire en relation avec la dose administrée. Ensuite, nous avons évalué les effets cardiovasculaires de l’OT sur des animaux sains de différentes espèces. En recherche préclinique, l’utilisation de plusieurs espèces ainsi que de différents états (conscients et anesthésiés) est reconnue comme étant une des meilleures approches afin d’accroître la valeur prédictive des résultats obtenus chez les animaux à la réponse chez l’humain. Des modèles de rats anesthésiés et éveillés, de chiens anesthésiés et éveillés et de singes éveillés avec suivi cardiovasculaire par télémétrie ont été utilisés. L’OT s’est avéré être un agent ayant d’importants effets hémodynamiques présentant une réponse variable selon l’état (anesthésié ou éveillé), la dose, le mode d’administration (bolus ou infusion) et l’espèce utilisée. Ces études nous ont permis d’établir les doses et régimes de traitement n’ayant pas d’effets cardiovasculaires adverses et pouvant être utilisées dans le cadre des études d’efficacité subséquentes. Un modèle porcin d’infarctus du myocarde avec reperfusion a été utilisé afin d’évaluer les effets de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Dans le cadre d’un projet pilote, l’infusion continue d’OT initiée immédiatement au moment de la reperfusion coronarienne a induit des effets cardiovasculaires adverses chez tous les animaux traités incluant une réduction de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et une aggravation de la cardiomyopathie dilatée suite à l’infarctus. Considérant ces observations, l’approche thérapeutique fût révisée afin d’éviter le traitement pendant la période d’inflammation aigüe considérée maximale autour du 3ième jour suite à l’ischémie. Lorsqu’initié 8 jours après l’ischémie myocardique, l’infusion d’OT a engendré des effets adverses chez les animaux ayant des niveaux endogènes d’OT élevés. Par ailleurs, aucun effet adverse (amélioration non-significative) ne fût observé chez les animaux ayant un faible niveau endogène d’OT. Chez les animaux du groupe placebo, une tendance à observer une meilleure récupération chez ceux ayant des niveaux endogènes initiaux élevés fût notée. Bien que la taille de la zone ischémique à risque soit comparable à celle rencontrée chez les patients atteints d’infarctus, l’utilisation d’animaux juvéniles et l’absence de maladies coronariennes sont des limitations importantes du modèle porcin utilisé. Le potentiel de l’OT pour le traitement de l’infarctus du myocarde demeure mais nos résultats suggèrent qu’une administration systémique à titre de thérapie de remplacement de l’OT devrait être considérée en fonction du niveau endogène. De plus amples évaluations de la sécurité du traitement avec l’OT dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde seront nécessaires avant de considérer l’utilisation d’OT dans une population de patients atteint d’un infarctus du myocarde. En contre partie, les niveaux endogènes d’OT pourraient posséder une valeur pronostique et des études cliniques à cet égard pourraient être d’intérêt.

De l’absence d’esbroufe dans le traitement des faits sociaux en contexte constitutionnel : la retenue méconnue du juge Antonio Lamer

Reproduit avec la permission de l'éditeur, LexisNexis Canada Inc.

Systèmes vésiculaires colloïdaux pour la vectorisation de la 1-β-D-arabinofuranosylcytosine

La 1-β-D-arabinofuranosylcytosine (ara-C) demeure l’agent anticancéreux principalement utilisé dans le traitement de la leucémie myéloblastique aiguë (LMA), malgré sa dégradation et son élimination rapide après une administration parentérale. Son encapsulation dans des vecteurs pharmaceutiques, majoritairement des liposomes, a permis de surmonter ces inconvénients. L’objectif général de ce projet de doctorat était de développer deux systèmes à libération prolongée, à base de phospholipides, de cholestérol et de poly(éthylène glycol) (PEG) afin d’encapsuler l’ara-C et ultimement, d’améliorer son efficacité dans le traitement de la LMA. Des Sphérulites® (vésicules multilamellaires d’un type particulier) ont d’abord été étudiées pour leur forte capacité d’encapsulation, due à leur mode de préparation. Par la suite, une formulation liposomale capable, d’une part de cibler spécifiquement les cellules leucémiques et, d’autre part, de promouvoir la libération intracellulaire de l’ara-C grâce à sa sensibilité au pH, a été mise au point. Les deux formulations se devaient d’avoir un faible diamètre, une stabilité en présence de fluides biologiques et des temps de circulation prolongés chez l’animal. Une préparation de Sphérulites®, composée de Phospholipon 90G, de Solutol HS15 et de cholestérol, a permis d’obtenir des vésicules de 300 nm de diamètre. Un dérivé lipidique de PEG a pu être fixé à leur surface, sans modifier la disposition concentrique des lamelles, ni changer leur stabilité. Les Sphérulites® PEGylées ont été chargées d’ara-C et injectées chez le rat par la voie intraveineuse. Elles ont démontré des temps de circulation significativement prolongés comparativement aux Sphérulites® sans PEG. Cependant, l’ara-C s’est retrouvée éliminée de la circulation sanguine très rapidement, révélant une libération précoce du principe actif à partir de ces vésicules. Les liposomes sensibles au pH (~150 nm) ont été obtenus suite à l’insertion d’un copolymère à base de dioctadécyle, de N-isopropylacrylamide (NIPAM) et d’acide méthacrylique. L’anticorps anti-CD33, soit complet soit son fragment Fab’, a été fixé à la surface des liposomes afin de cibler les cellules leucémiques. Les essais in vitro ont démontré la spécificité de la formulation pour différentes cellules leucémiques (CD33+), sa stabilité en présence de protéines plasmatiques et la libération intracellulaire d’un marqueur fluorescent et de l’ara-C. Enfin, des études menées chez la souris saine et immunodéprimée inoculée de cellules HL60 ont montré que la formulation exposant le fragment Fab’ possédait un profil pharmacocinétique et une biodistribution semblables à ceux des liposomes contrôles non-ciblés. L’encapsulation de l’ara-C a permis d’améliorer grandement ses temps de circulation après une administration intraveineuse. Cependant, bien que les immunoliposomes ont permis de prolonger la survie des souris leucémiques comparativement à l’ara-C libre, l’addition du polymère sensible au pH n’a pas permis d’apporter de réel avantage à la formulation lorsque administrée in vivo. Les résultats obtenus dans ce travail de thèse ont, dans un premier temps, mis en évidence que les Sphérulites® pourraient s’avérer utiles dans la vectorisation d’agents anticancéreux si leur capacité à retenir le principe actif in vivo était améliorée. Dans un second temps, les données présentées avec les immunoliposomes suggèrent qu’ils pourraient apporter un bénéfice notable dans le traitement de la LMA.

Effet de l'initiation du traitement antirétroviral sur la diversité virale du VIH

L’épidémie du VIH-1 dure maintenant depuis plus de 25 ans. La grande diversité génétique de ce virus est un obstacle majeur en vue de l’éradication de cette pandémie. Au cours des années, le VIH-1 a évolué en plus de cinquante sous-types ou formes recombinantes. Cette diversité génétique est influencée par diverses pressions de sélection, incluant les pressions du système immunitaire de l’hôte et les agents antirétroviraux (ARV). En effet, bien que les ARV aient considérablement réduit les taux de morbidité et de mortalité, en plus d’améliorer la qualité et l’espérance de vie des personnes atteintes du VIH-1, ces traitements sont complexes, dispendieux et amènent leur lot de toxicité pouvant mener à des concentrations plasmatiques sous-optimales pour contrôler la réplication virale. Ceci va permettre l’émergence de variantes virales portant des mutations de résistance aux ARV. Ce phénomène est encore plus complexe lorsque l’on prend en considération l’immense diversité génétique des différents sous-types. De plus, le virus du VIH est capable de persister sous forme latente dans diverses populations cellulaires, rendant ainsi son éradication extrêmement difficile. Des stratégies pouvant restreindre la diversité virale ont donc été préconisées dans le but de favoriser les réponses immunes de l’hôte pour le contrôle de l’infection et d’identifier des variantes virales offrant une meilleure cible pour des stratégies vaccinales ou immunothérapeutiques. Dans cet esprit, nous avons donc étudié, chez des sujets infectés récemment par le VIH-1, l’effet du traitement ARV précoce sur la diversité virale de la région C2V5 du gène enveloppe ainsi que sur la taille des réservoirs. En deuxième lieu, nous avons caractérisé la pression de sélection des ARV sur des souches virales de sous types variés non-B, chez des patients du Mali et du Burkina Faso afin d’évaluer les voies d’échappement viral dans un fond génétique différent du sous-type B largement prévalent en Amérique du Nord. Notre étude a démontré la présence d’une population virale très homogène et peu diversifiée dans les premières semaines suivant l’infection, qui évolue pour atteindre une diversification de +0,23% à la fin de la première année. Cette diversification est plus importante chez les sujets n’ayant pas initié de traitement. De plus, ceci s’accompagne d’un plus grand nombre de particules virales infectieuses dans les réservoirs viraux des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) chez ces sujets. Ces résultats suggèrent que l’initiation précoce du traitement pourrait avoir un effet bénéfique en retardant l’évolution virale ainsi que la taille des réservoirs, ce qui pourrait supporter une réponse immune mieux ciblée et potentiellement des stratégies immunothérapeutiques permettant d’éradiquer le virus. Nous avons également suivi 801 sujets infectés par des sous-types non-B sur le point de débuter un traitement antirétroviral. Bien que la majorité des sujets ait été à un stade avancé de la maladie, plus de 75% des individus ont obtenu une charge virale indétectable après 6 mois d’ARV, témoignant de l’efficacité comparable des ARV sur les sous-types non-B et B. Toutefois, contrairement aux virus de sous-type B, nous avons observé différentes voies moléculaires de résistance chez les sous type non-B, particulièrement chez les sous-types AGK/AK/K pour lesquels les voies de résistances étaient associées de façon prédominante aux TAM2. De plus, bien que la divergence entre les virus retrouvés chez les patients d’une même région soit faible, nos analyses phylogénétiques ont permis de conclure que ces mutations de résistance se sont produites de novo et non à partir d’un ancêtre commun porteur de résistance. Cependant, notre dernière étude au Mali nous a permis d’évaluer la résistance primaire à près de 10% et des études phylogénétiques seront effectuées afin d’évaluer la circulation de ces souches résistantes dans la population. Ces études suggèrent qu’un contrôle de la réplication virale par les ARV peut freiner la diversité du VIH et ainsi ouvrir la voie à un contrôle immunologique ciblé, utilisant de nouvelles stratégies vaccinales ou immunothérapeutiques. Toutefois, une thérapie antirétrovirale sous-optimale (adhérence, toxicité) peut conduire à l’échappement virologique en favorisant l’émergence et la dissémination de souches résistantes.

Chimiohyperthermie intrapéritonéale à l’oxaliplatine dans le traitement de la carcinose péritonéale d’origine appendiculaire

Objectif : La carcinose péritonéale (CP) d’origine appendiculaire est une pathologie rare avec un pauvre pronostic à long terme. Le but de cette étude fut d’évaluer une approche agressive utilisée dans notre institution au cours des cinq dernières années. Méthodes : Les données de tous les patients avec CP d’origine appendiculaire ont été recueillies et analysées de façon prospective. Le traitement consista en une cytoréduction chirurgicale complète de la CP suivie d’une chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP) à l’oxaliplatine (460 mg/m2) dans 2 L/m2 de D5% à 43°C pendant 30 minutes. Résultats : De février 2003 à mars 2007, 38 patients eurent une laparotomie à visée curative. Vingt-trois patients reçurent la CHIP. Par contre, chez 10 patients, une cytoréduction complète fut impossible et pour 5 autres patients, la chirurgie de « second-look » s’est révélée négative ; ils ne reçurent donc pas de CHIP. Le suivi moyen fut de 23 mois. La survie globale à 3 ans fut de 100% pour le groupe « second-look » négatif, 86% pour le groupe CHIP et 29% pour les patients avec maladie non-résécable (p=0.0098). La survie sans maladie (SSM) à 3 ans fut de 49% pour les patients du groupe CHIP. Le grade histologique fut identifié comme facteur pronostique en regard de la SSM dans le groupe CHIP (p=0.011). Il y eut un décès post-opératoire. Le taux de complications chez les patients traités fut de 39%, incluant les abcès intra-abdominaux (22%), les hémorragies (18%) et les fuites anastomotiques (9%). Conclusion : Bien que ces résultats soient préliminaires, cette approche thérapeutique semble à la fois faisable et sécuritaire chez des patients sélectionnés.

Sélection des substrats lors de l’exercice prolongé avec ingestion de glucides : études par traçage au 13C

Les principaux substrats oxydés à l’exercice, soit les glucides, les lipides et les pro- téines ne contribuent pas tous au même niveau à la fourniture d’énergie lors de l’effort prolongé. De plus, le glucose peut provenir de différentes sources endogènes (muscle, foie) et exogènes. Plusieurs facteurs peuvent influencer leur contribution respective incluant : la masse musculaire impliquée et l’entraînement préalable, le sexe, l’état nutritionnel et les conditions environnementales. L’utilisation d’isotopes stables, tels que le carbone 13 (13C), combinée à la calorimétrie indirecte respiratoire corrigée pour l’excrétion d’urée dans l’urine et la sueur, permet de différencier les substrats endogènes et exogènes et d’évaluer la contribution de leur oxydation à la fourniture d’énergie. Ces méthodes d’investigation permettant d’apprécier la sélection des substrats lors de l’exercice prolongé avec ingestion de glucose ont permis d’effectuer les comparaisons qui ont fait l’objet des trois études de cette thèse. Dans la première étude, la sélection des substrats au cours d’un effort prolongé effectué avec les membres inférieurs ou les membres supérieurs a été comparée avec et sans ingestion de glucose. Une différence modeste fut observée entre la sélection des substrats selon le mode d’exercice avec l’ingestion d’eau, celle-ci favorisant légèrement l’oxydation des glucides lors de l’effort avec les membres supérieurs. La quantité de glucose exogène oxydée était plus faible lors de l’exercice avec les membres supérieurs qu’avec les membres supérieurs, mais sa contribution plus importante, conséquence d’une dépense énergétique plus faible. Dans la deuxième étude, on a comparé la sélection des substrats chez des sujets mas- culins et féminins et les effets d’une alimentation enrichie en glucides ou de l’ingestion de glucose, au cours d’un exercice prolongé d’une durée de deux heures. On reconnaît généralement que, pour une même puissance relative, les femmes utilisent moins de glucides et davantage de lipides que les hommes. Les effets séparés d’une alimentation riche en glucides ou de l’ingestion de glucose pendant l’exercice sur la sélection des substrats furent pourtant similaires chez les deux sexes. L’effet combiné des deux procédures de supplémentation est toutefois plus important chez la femme que chez l’homme, soutenant l’hypothèse qu’un léger déficit en glucides soit présent chez les femmes. Dans la troisième étude, l’oxydation des substrats et particulièrement celle d’amidon exogène au cours d’une marche prolongée à une faible puissance de travail a été décrite. Les individus qui pratiquent des activités physiques prolongées à des intensités faibles (< 40 %VO2max) sont encouragés à ingérer des glucides et de l’eau pendant l’effort, mais la contribution de leur oxydation à la fourniture d’énergie est relativement peu connue. Nous avons montré que, contrairement aux observations précédemment effectuées à jeun sans ingestion de glucides pendant l’effort, les glucides (incluant de source exogène) peuvent fournir une très grande partie de l’énergie lorsqu’ils sont ingérés à des intervalles réguliers au cours de l’exercice prolongé. Dans l’ensemble, les résultats des études expérimentales présentées dans cette thèse montrent que les glucides ingérés peuvent fournir une grande proportion de l’énergie pendant l’exercice prolongé. Toutefois, le mode d’exercice, le sexe et la puissance de travail mènent à des variations qui sont en grande partie liées à une dépense énergétique variable selon les conditions et les groupes d’individus ayant des caractéristiques différentes.