Structure-Based, Rational Design of T Cell Receptors.

Adoptive cell transfer using engineered T cells is emerging as a promising treatment for metastatic melanoma. Such an approach allows one to introduce T cell receptor (TCR) modifications that, while maintaining the specificity for the targeted antigen, can enhance the binding and kinetic parameters for the interaction with peptides (p) bound to major histocompatibility complexes (MHC). Using the well-characterized 2C TCR/SIYR/H-2K(b) structure as a model system, we demonstrated that a binding free energy decomposition based on the MM-GBSA approach provides a detailed and reliable description of the TCR/pMHC interactions at the structural and thermodynamic levels. Starting from this result, we developed a new structure-based approach, to rationally design new TCR sequences, and applied it to the BC1 TCR targeting the HLA-A2 restricted NY-ESO-1157-165 cancer-testis epitope. Fifty-four percent of the designed sequence replacements exhibited improved pMHC binding as compared to the native TCR, with up to 150-fold increase in affinity, while preserving specificity. Genetically engineered CD8(+) T cells expressing these modified TCRs showed an improved functional activity compared to those expressing BC1 TCR. We measured maximum levels of activities for TCRs within the upper limit of natural affinity, K D = ∼1 - 5 μM. Beyond the affinity threshold at K D < 1 μM we observed an attenuation in cellular function, in line with the "half-life" model of T cell activation. Our computer-aided protein-engineering approach requires the 3D-structure of the TCR-pMHC complex of interest, which can be obtained from X-ray crystallography. We have also developed a homology modeling-based approach, TCRep 3D, to obtain accurate structural models of any TCR-pMHC complexes when experimental data is not available. Since the accuracy of the models depends on the prediction of the TCR orientation over pMHC, we have complemented the approach with a simplified rigid method to predict this orientation and successfully assessed it using all non-redundant TCR-pMHC crystal structures available. These methods potentially extend the use of our TCR engineering method to entire TCR repertoires for which no X-ray structure is available. We have also performed a steered molecular dynamics study of the unbinding of the TCR-pMHC complex to get a better understanding of how TCRs interact with pMHCs. This entire rational TCR design pipeline is now being used to produce rationally optimized TCRs for adoptive cell therapies of stage IV melanoma.

Objeción de conciencia y uniones civiles entre personas del mismo sexo: comentarios acerca del caso Ladele C. Reino Unido

El artículo es un comentario sobre el caso Ladele v. Reino Unido; se estudia la decisión de la Corte de Estrasburgo, y las resoluciones de los tribunales británicos. La cuestión analizada es si un funcionario público puede ejercer objeción de conciencia en sus deberes profesionales. El caso ha sido apelado ante la Gran Sala, pero se ha rechazado la petición.

Design of flywheel generator for a diesel hybrid working machine

The aim of this work is to design a flywheel generator for a diesel hybrid working machine. In this work we perform detailed design of a generator. Mobile machines are commonly used in industry: road building machines, three harvesting machines, boring machines, trucks and other equipment. These machines work with a hydraulic drive system. This system provides good service property and high technical level. Manufacturers of mobile machines tend to satisfy all requirements of customers and modernized drive system. In this work also a description of the frequency inverter is present. Power electronics system is one of the basic parts for structures perform in the project.

Modelos de envejecimiento y percepción de cambios en una muestra de personas mayores.

El objetivo del presente estudio es examinar el tip0 y sentido de 10s cambios que las personas mayores perciben como asociados al envejecimiento. Para el10 se entrevist6 a 200 personas mayores de 65 años y se les preguntó qué cambios definíun ese proceso. ~uesirorse sultados muestran Que la percepción del enveiecimiento, pese a estar dominada por cambios de tipi bioiógico, incluye' también cimbios psicológicos y sociales. La gran mayoría de 10s cambios mencionados, independientemente de la dimensión a la,que pertenecían, hicieron referencia a pérdidas, encontrándose pocas referencias a ganancias. Esto parece indicar que el envejecimiento es percibido por las personas mayores de nuestra muestra en términos de declive.

¿Cómo repercute el cuidar en los cuidadores familiares de personas dependientes?

Es bien conocido que existe una fuerte presión sobre los/as cuidadores/as familiares derivada de la demanda de cuidados de personas dependientes y la menor disponibilidad de cuidadores debido a los cambios sociodemogáficos que está experimentando la familia. A pesar de que el hecho de cuidar a otras personas puede ser considerado como una actividad enriquecedora y solidaria, son pocos los estudios que hacen referencia a este aspecto del cuidar. La mayoría de ellos se centran en el hecho de que cuidar a un familiar dependiente no está exento de repercusiones en su salud y calidad de vida.

Calidad de vida, felicidad y satisfacción con la vida en personas ancianas de 75 años atendidas en un programa de atención domiciliaria

Se objetivó detectar los elementos que participan en la Calidad de Vida (CV) de las personas mayores de 75 años que reciben cuidados domiciliarios. El diseño fue de un estudio de caso. La muestra del estudio la configuraron las personas con 75 años o más, atendidos por el servicio de Atención Domiciliaria del Área Básica de Vilafranca del Penedès (n=26). Las variables fueron: a) datos socio demográficos, b) concepto de CV; c) percepción de CV, d) motivos; e) satisfacción con la vida y aspectos relacionados; f) sentimiento de felicidad. Se aplicó la técnica de la entrevista cara a cara. El 76,9% presentó una buena percepción de CV y los principales elementos relacionados fueron la salud, las relaciones familiares y sociales y la adaptación. La teoría de los roles y la teoría de la desvinculación explican el proceso de adaptación de estos individuos en esa etapa de la vida.

¿Cómo repercute el cuidar en los cuidadores familiares de personas dependientes?

Es bien conocido que existe una fuerte presión sobre los/as cuidadores/as familiares derivada de la demanda de cuidados de personas dependientes y la menor disponibilidad de cuidadores debido a los cambios sociodemogáficos que está experimentando la familia. A pesar de que el hecho de cuidar a otras personas puede ser considerado como una actividad enriquecedora y solidaria, son pocos los estudios que hacen referencia a este aspecto del cuidar. La mayoría de ellos se centran en el hecho de que cuidar a un familiar dependiente no está exento de repercusiones en su salud y calidad de vida.

Calidad de vida, felicidad y satisfacción con la vida en personas ancianas de 75 años atendidas en un programa de atención domiciliaria

Se objetivó detectar los elementos que participan en la Calidad de Vida (CV) de las personas mayores de 75 años que reciben cuidados domiciliarios. El diseño fue de un estudio de caso. La muestra del estudio la configuraron las personas con 75 años o más, atendidos por el servicio de Atención Domiciliaria del Área Básica de Vilafranca del Penedès (n=26). Las variables fueron: a) datos socio demográficos, b) concepto de CV; c) percepción de CV, d) motivos; e) satisfacción con la vida y aspectos relacionados; f) sentimiento de felicidad. Se aplicó la técnica de la entrevista cara a cara. El 76,9% presentó una buena percepción de CV y los principales elementos relacionados fueron la salud, las relaciones familiares y sociales y la adaptación. La teoría de los roles y la teoría de la desvinculación explican el proceso de adaptación de estos individuos en esa etapa de la vida.

Los beneficios de la Terapia con animales y naturaleza sobre las personas con diversidad funcional

El objetivo del proceso de investigación de mi Trabajo de Fin de Grado recae en los beneficios que tienen la naturaleza y los animales sobre las personas con diversidad funcional y más precisamente sobre las personas con trastorno mental. Lo que me motivó en esta investigación fue en primer lugar mi pasión por estos ámbitos y en segundo lugar porque conocía la existencia de dos proyectos magníficos. Uno en el Zoo de Barcelona (Proyecto de voluntariado de personas con Trastorno Mental grave con el Zoo de Barcelona) y otro en la protectora de perros y gatos (CCAAS : Centro Comarcal de Atención a animales de compañía). Para eso me he sumergido en estos proyectos para poder comprender el impacto que tenía la naturaleza y los animales sobre los usuarios. Han participado directamente cinco usuarios. He usado varias metodologías como la observación, el diario de campo, la fotografía y la entrevista semi-estructurada. Los resultados extraídos de la investigación muestran como existen beneficios y tienen un impacto positivo hacia las dimensiones bio-psico-social de las personas con trastorno mental. Las limitaciones del proyecto dependen de la voluntad de participación de cada usuario y a la naturaleza del estudio.

¿Pueden contribuir los métodos visuales a avanzar hacia una investigación inclusiva? Un estudio sobre inclusión sociolaboral con personas con Trastorno Mental Grave (TMG) = Can visual methods help to go forward inclusive research? A study about social and labor inclusion with people with Severe Mental Illness (SMI)

En este artículo se pretende mostrar cómo la utilización de métodos visuales en la investigación contribuye a potenciar la participación activa de las personas con TMG. Se utiliza como ejemplo un estudio de caso de corte cualitativo que incorpora tres actividades de componente visual (el dibujo “el río de la vida”, las fotografías y el dibujo de proyección de futuro) para favorecer la reflexión narrada que, sobre sus experiencias y vivencias, desarrollan cinco personas con TMG. El uso de las fotografías y dibujos en este estudio permite afirmar que estas estrategias se han mostrado válidas para acceder, en la medida que los participantes han querido, a esferas de vida personales en trayectorias vitales determinadas por la enfermedad mental