Characterization of local and systemic immune-modulation in melanoma patients

Le mélanome cutané est un des cancers les plus agressifs et dont l'incidence augmente le plus en Suisse. Une fois métastatique, le pronostic de survie moyenne avec les thérapies actuelles est d'environ huit mois, avec moins de 5% de survie à cinq ans. Les récents progrès effectués dans la compréhension de la biologie de la cellule tumorale mais surtout dans l'importance du système immunitaire dans le contrôle de ce cancer ont permis le développement de nouveaux traitements novateurs et prometteurs. Ces thérapies, appelées immunothérapies, reposent sur la stimulation et l'augmentation de la réponse immunitaire à la tumeur. Alors que les derniers essais cliniques ont démontré l'efficacité de ces traitements chez les patients avec des stades avancés de la maladie, le contrôle de la maladie à long- terme est seulement atteint chez une minorité des patients. La suppression locale et systémique de la réponse immunitaire spécifique anti-tumorale apparaitrait comme une des raisons expliquant la persistance d'un mauvais pronostic clinique chez ces patients. Des études sur les souris ont montré que les vaisseaux lymphatiques joueraient un rôle primordial dans ce processus en induisant une tolérance immune, ce qui permettrait à la tumeur d'échapper au contrôle du système immunitaire et métastatiser plus facilement. Ces excitantes découvertes n'ont pas encore été établi et prouvé chez l'homme. Dans cette thèse, nous montrons pour la première fois que les vaisseaux lymphatiques sont directement impliqués dans la modulation de la réponse immunitaire au niveau local et systémique dans le mélanome chez l'homme. Ces récentes découvertes montrent le potentiel de combiner des thérapies visant le système lymphatique avec les immunothérapies actuellement utilisées afin d'améliorer le pronostic des patients atteint du mélanome. -- Cutaneous melanoma is one of the most invasive and metastatic human cancers and causes 75% of skin cancer mortality. Current therapies such as surgery and chemotherapy fail to control metastatic disease, and relapse occurs frequently due to microscopic residual lesions. It is, thus, essential to develop and optimize novel therapeutic strategies to improve curative responses in these patients. In recent decades, tumor immunologists have revealed the development of spontaneous adaptive immune responses in melanoma patients, leading to the accumulation of highly differentiated tumor-specific T cells at the tumor site. This remains one of the most powerful prognostic markers to date. Immunotherapies that augment the natural function of these tumor-specific T cells have since emerged as highly attractive therapeutic approaches to eliminate melanoma cells. While recent clinical trials have demonstrated great progress in the treatment of advanced stage melanoma, long-term disease control is still only achieved in a minority of patients. Local and systemic immune suppression by the tumor appears to be responsible, in part, for this poor clinical evolution. These facts underscore the need for a better analysis and characterization of immune- related pathways within the tumor microenvironment (TME), as well as at the systemic level. The overall goal of this thesis is, thus, to obtain greater insight into the complexity and heterogeneity of the TME in human melanoma, as well as to investigate immune modulation beyond the TME, which ultimately influences the immune system throughout the whole body. To achieve this, we established two main objectives: to precisely characterize local and systemic immune modulation (i) in untreated melanoma patients and (ii) in patients undergoing peptide vaccination or checkpoint blockade therapy with anti-cytotoxic T- lymphocyte-asisctaed protein-4 (CTLA-4) antibody. In the first and main part of this thesis, we analyzed lymphatic vessels in relation to anti-tumor immune responses in tissues from vaccinated patients using a combination of immunohistochemistry (IHC) techniques, whole slide scanning/analysis, and an automatic quantification system. Strikingly, we found that increased lymphatic vessel density was associated with high expression of immune suppressive molecules, low functionality of tumor-infiltrating CD8+ T cells and decreased cytokine production by tumor-antigen specific CD8+ T cells in the blood. These data revealed a previously unappreciated local and systemic role of lymphangiogenesis in modulating T cell responses in human cancer and support the use of therapies that target lymphatic vessels combined with existing and future T cell based therapies. In the second objective, we describe a metastatic melanoma patient who developed pulmonary sarcoid-like granulomatosis following repetitive vaccination with peptides and CpG. We demonstrated that the onset of this pulmonary autoimmune adverse event was related to the development of a strong and long-lasting tumor-specific CD8+ T cell response. This constitutes the first demonstration that a new generation tumor vaccine can induce the development of autoimmune adverse events. In the third objective, we assessed the use of Fourier Transform Infrared (FTIR) imaging to identify melanoma cells and lymphocyte subpopulations in lymph node (LN) metastasis tissues, thanks to a fruitful collaboration with researchers in Brussels. We demonstrated that the different cell types in metastatic LNs have different infrared spectral features allowing automated identification of these cells. This technic is therefore capable of distinguishing known and novel biological features in human tissues and has, therefore, significant potential as a tool for histopathological diagnosis and biomarker assessment. Finally, in the fourth objective, we investigated the role of colony- stimulating factor-1 (CSF-1) in modulating the anti-tumor response in ipilimumab-treated patients using IHC and in vitro co-cultures, revealing that melanoma cells produce CSF-1 via CTL-derived cytokines when attacked by cytotoxic T lymphocytes (CTLs), resulting in the recruitment of immunosuppressive monocytes. These findings support the combined use of CSF-1R blockade with T cell based immunotherapy for melanoma patients. Taken together, our results reveal the existence of novel mechanisms of immune modulation and thus promote the optimization of combination immunotherapies against melanoma. -- Le mélanome cutané est un des cancers humains les plus invasifs et métastatiques et est responsable de 75% de la mortalité liée aux cancers de la peau. Les thérapies comme la chirurgie et la chimiothérapie ont échoué à contrôler le mélanome métastatique, par ailleurs les rechutes sous ces traitements ont été montrées fréquentes. Il est donc essentiel de développer et d'optimiser de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer les réponses thérapeutiques de ces patients. Durant les dernières décennies, les immunologistes spécialisés dans les tumeurs ont démontré qu'un patient atteint du mélanome pouvait développer spontanément une réponse immune adaptative à sa tumeur et que l'accumulation de cellules T spécifiques tumorales au sein même de la tumeur était un des plus puissants facteurs pronostiques. Les immunothérapies qui ont pour but d'augmenter les fonctions naturelles de ces cellules T spécifiques tumorales ont donc émergé comme des approches thérapeutiques très attractives pour éliminer les cellules du mélanome. Alors que les derniers essais cliniques ont démontré un progrès important dans le traitement des formes avancées du mélanome, le contrôle de la maladie à long-terme est seulement atteint chez une minorité des patients. La suppression immune locale et systémique apparaitrait comme une des raisons expliquant la persistance d'un mauvais pronostic clinique chez ces patients. Ces considérations soulignent la nécessité de mieux analyser et caractériser les voies immunitaires non seulement au niveau local dans le microenvironement tumoral mais aussi au niveau systémique dans le sang des patients. Le but de cette thèse est d'obtenir une plus grande connaissance de la complexité et de l'hétérogénéité du microenvironement tumoral dans les mélanomes mais aussi d'investiguer la modulation immunitaire au delà du microenvironement tumoral au niveau systémique. Afin d'atteindre ce but, nous avons établi deux objectifs principaux : caractériser précisément la modulation locale et systémique du système immunitaire (i) chez les patients atteints du mélanome qui n'ont pas reçu de traitement et (ii) chez les patients qui ont été traités soit par des vaccins soit par des thérapies qui bloquent les points de contrôles. Dans la première et majeure partie de cette thèse, nous avons analysé les vaisseaux lymphatiques en relation avec la réponse immunitaire anti-tumorale dans les tissus des patients vaccinés grâce à des techniques d'immunohistochimie et de quantification informatisé et automatique des marquages. Nous avons trouvé qu'une densité élevée de vaisseaux lymphatiques dans la tumeur était associée à une plus grande expression de molécules immunosuppressives ainsi qu'à une diminution de la fonctionnalité des cellules T spécifiques tumoral dans la tumeur et dans le sang des patients. Ces résultats révèlent un rôle jusqu'à là inconnu des vaisseaux lymphatiques dans la modulation directe du système immunitaire au niveau local et systémique dans les cancers de l'homme. Cette recherche apporte finalement des preuves du potentiel de combiner des thérapies visant le système lymphatique avec des autres immunothérapies déjà utilisées en clinique. Dans le second objectif, nous rapportons le cas d'un patient atteint d'un mélanome avec de multiples métastases qui a développé à la suite de plusieurs vaccinations répétées et consécutives avec des peptides et du CpG, un évènement indésirable sous la forme d'une granulomatose pulmonaire sarcoid-like. Nous avons démontré que l'apparition de cet évènement était intimement liée au développement d'une réponse immunitaire durable et spécifique contre les antigènes de la tumeur. Par là- même, nous prouvons pour la première fois que la nouvelle génération de vaccins est aussi capable d'induire des effets indésirables auto-immuns. Pour le troisième objectif, nous avons voulu savoir si l'utilisation de la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (IRTF) était capable d'identifier les cellules du mélanome ainsi que les différents sous-types cellulaires dans les ganglions métastatiques. Grâce à nos collaborateurs de Bruxelles, nous avons pu établir que les diverses composantes cellulaires des ganglions atteints par des métastases du mélanome présentaient des spectres infrarouges différents et qu'elles pouvaient être identifiées d'une façon automatique. Cette nouvelle technique permettrait donc de distinguer des caractéristiques biologiques connues ou nouvelles dans les tissus humains qui auraient des retombées pratiques importantes dans le diagnostic histopathologique et dans l'évaluation des biomarqueurs. Finalement dans le dernier objectif, nous avons investigué le rôle du facteur de stimulation des colonies (CSF-1) dans la modulation de la réponse immunitaire anti-tumorale chez les patients qui ont été traités par l'Ipilimumab. Nos expériences in vivo au niveau des tissus tumoraux et nos co-cultures in vitro nous ont permis de démontrer que les cytokines secrétées par les cellules T spécifiques anti-tumorales induisaient la sécrétion de CSF-1 dans les cellules du mélanome ce qui résultait en un recrutement de monocytes immunosuppresseurs. Dans son ensemble, cette thèse révèle donc l'existence de nouveaux mécanismes de modulation de la réponse immunitaire anti-tumorale et propose de nouvelles optimisations de combinaison d'immunothérapies contre le mélanome.

Prévention et dépistage du cancer en Suisse : fréquence et déterminants

Contexte : Après les maladies cardiovasculaires, le cancer est la deuxième cause de mortalité en Suisse. Les cancers de la prostate, du sein, du côlon-rectum, du col utérin et le mélanome cutané représentent, en termes d'incidence et de mortalité, la moitié du fardeau du cancer en Suisse. Des moyens de prévention primaire et/ou secondaire contribuent à réduire la fréquence et la mortalité due à ces cinq cancers. Cependant, l'attitude face à la prévention diffère selon les individus et dépend de multiples facteurs socio-économiques, environnementaux, culturels et comportementaux. Objectif : Évaluer la fréquence et identifier les déterminants des pratiques de dépistage des cancers de la prostate, du sein, du côlon-rectum, du col utérin et du mélanome cutané en Suisse. Matériel et méthode : Les données utilisées sont issues de l'Enquête suisse sur la santé 2007. Une pondération statistique permet d'extrapoler les résultats à la population générale. Des modèles de régression logistique multivariée ont été construits afin de décrire l'association entre pratique du dépistage et facteurs sociodémographiques, style de vie, état de santé, recours aux prestations de santé et soutien social. Résultats : En 2007, selon les méthodes et fréquences recommandées en Suisse et dans les tranches d'âge concernées, 49% des hommes ont effectué un dépistage du cancer prostatique, 13% du cancer colorectal et 33,7% du mélanome cutané. Chez les femmes, 17,9% ont réalisé un dépistage du cancer du sein, 8,7% du cancer colorectal, 36,8% du mélanome cutané et 50,2% du cancer du col utérin. Globalement et pour les deux sexes, l'âge, le lieu de résidence, le niveau de formation, la classe socioprofessionnelle, le revenu d'équivalence du ménage, la pratique d'autres dépistages des cancers, le nombre de visites médicales et de jours d'hospitalisation au cours des 12 mois précédents déterminent le recours au dépistage des cancers d'intérêt. Chez les hommes, la présence d'un médecin de famille et, chez les femmes, la franchise annuelle, influencent aussi la pratique du dépistage. Conclusion : Les prévalences du dépistage varient notablement selon le type de cancer. Le recours aux dépistages des cancers dépend de facteurs sociodémographiques, de l'utilisation des services de santé et de la pratique d'autres dépistages, mais peu, voire pas, du style de vie, de l'état de santé et de la sécurité et du soutien sociaux. Les facteurs identifiés sont souvent communs aux différents types de cancer et rendent possible l'établissement d'un profil général d'utilisateurs du dépistage des cancers. Les stratégies visant à améliorer la compliance aux examens de dépistage devraient considérer les facteurs qui en déterminent le recours et mieux cibler les segments de la population qui les sous-utilisent.

L'impact du nouveau financement hospitalier sur les hôpitaux publics : exemple de l'Hôpital du Valais

L'objectif de ce mémoire est d'évaluer les conséquences du nouveau financement hospitalier de la LAMaI sur les hôpitaux publics et plus particulièrement sur l'Hôpital du Valais. Les nouvelles dispositions votées le 21 décembre 2007 par le Parlement ont pour but d'accroître la concurrence entre les hôpitaux et de mettre sur un pied d'égalité les établissements privés et publics. Ce document traite des principales modifications législatives et de leur entrée en vigueur, des nouveautés concernant le calcul des coûts et des tarifs à la charge de l'assurance obligatoire des soins avec l'inclusion des investissements et la nouvelle défmition des frais de formation, de l'introduction des forfaits par pathologie SwissDRG, des problématiques de l'ouverture des frontières cantonales et de la concurrence. Selon les hypothèses retenues, des effets peu importants sont à prévoir en Valais pour l'ouverture des frontières, la liste hospitalière et la répartition du tarif entre assureurs et cantons. Par contre on estime que la prise en compte des investissements augmentera les coûts de l'Hôpital du Valais de 5 à 13% alors les activités d'intérêt général se chiffrent entre 4 et 22 Mio. Les conséquences de l'introduction de la concurrence voulue par le législateur sont plus difficiles à évaluer, car elles dépendent de paramètres encore inconnus tels que le gain espéré et le comportement des parties. Une concurrence par les prix prétéritera les hôpitaux publics si leurs spécificités, telles que les urgences, les soins intensifs et l'obligation d'admission, ne sont pas prises en compte dans la structure tarifaire, le prix ou la planification. Le changement de comportement du patient, des assureurs, des médecins traitants voire des cantons ou des médias constitue également une inconnue qui pourrait avoir de fortes conséquences et contraindre les hôpitaux publics à développer leurs concepts de marketing et de communication. [Auteur, p. 2]

Les strategies de coping chez les proches aidants de personnes atteintes de schizophrenie

Problématique. Les proches aidants jouent un rôle primordial de soutien auprès des personnes atteintes de schizophrénie. La symptomatologie et les perturbations du fonctionnement psychosocial des personnes atteintes de cette maladie peuvent entraîner un fardeau extrêmement élevé pour leur entourage. Les approches psycho-éducatives sont reconnues pour favoriser des stratégies de coping ayant comme impact d'atténuer la détresse des proches aidants et d'améliorer les relations interpersonnelles entre le proche aidant et la personne souffrant de schizophrénie. Buts: décrire et explorer les stratégies de coping chez les proches aidants de personnes atteintes de schizophrénie. Méthode: cette étude descriptive exploratoire a été menée auprès de 45 proches aidants, recrutés selon un échantillonnage de convenance. Ils ont rempli deux auto-questionnaires : (a) le questionnaire sociodémographique et (b) le Family Coping Questionnaire. Des statistiques descriptives de distributions et des analyses corrélationnelles bivariées ont été effectuées. Résultats: les résultats montrent que les stratégies de coping centrées sur le problème et les stratégies de coping centrées sur le maintien social sont plus utilisées que celles appartenant au coping centré sur l'émotion. Cependant, les stratégies de coping centré sur l'émotion sont encore souvent utilisées. Conclusion: malgré les limites de cette étude liées à la taille de l'échantillon, les résultats sont compatibles avec les études antérieures. Il semble important de poursuivre des recherches dans ce domaine pour mieux comprendre les associations entre les représentations de la maladie et les stratégies de coping. Il semble aussi crucial de développer, auprès des proches aidants, les interventions qui leur permettent une meilleure gestion des émotions.

L'acteur et la bureaucratie au XXIe siècle

Au coeur d'un environnement en transformation profonde et rapide, l'administration contemporaine ne cesse de se réinventer depuis plus de trente ans. Les nombreux programmes de réformes, nécessaires pour la plupart d'entre eux, n'ont cependant pas toujours abouti aux résultats escomptés. Parmi les causes essentielles : une vision par trop technocratique du changement, qui ne laisse pas aux acteurs de terrain la possibilité de s'exprimer suffisamment et de s'impliquer concrètement. Or l'administration publique n'existe véritablement que par les acteurs qui la composent. À tous les niveaux de la hiérarchie politico-administrative, ces femmes et ces hommes donnent vie aux projets menés, s'enthousiasment ou se résignent face aux objectifs à atteindre, coproduisent l'action publique avec les bénéficiaires, en utilisant leur marge de manoeuvre à l'intérieur d'un cadre légal qui demeure souvent contraignant. À travers des contributions originales d'auteurs renommés, cet ouvrage apporte des éclairages novateurs, tout en puisant dans les classiques de la sociologie des organisations, pour comprendre l'administration du XXIe siècle. Vue par ses acteurs, responsables politiques, hauts fonctionnaires, « bureaucrates de guichet » ou simplement professionnels, l'administration contemporaine apparaît sous un jour nouveau permettant de mieux comprendre les dynamiques qui la traversent et les enjeux au coeur de son développement.

Urbanités marchandes : le commerce dans la production de la qualité urbaine et ses régulations : le cas de Lausanne

While collective identity markers are constantly evolving in today's city, the hyper-consumption society has allowed retail, even though greatly transformed, to remain a community hub for socialization. Society's commodification takes shape precisely within the public realm and the urban scene: sprawling analogous drivable retail-only suburbs and turning city centers into bland, soulless and undefined places displaying homogeneous frontages characterized by the same retail storefronts worldwide. More than ever, urban policies on retail oriented servicescapes seem crucial to urban and regional planning from a sustainable perspective. Thorough the study case of Lausanne, our research focuses on how the urban planning model and its policies could set into place spatial strategies to enhance urban quality and to reorganize retail centralities without succumbing to the prevailing commodification of the public realm. -- Les indicateurs d'identité collective se reformulent dans la ville actuelle, mais la société de l'hyperconsommation a permis au commerce, aussi transformé soit-il, de rester un lieu d'échange et de brassage social. La marchandisation de la société prend des formes précises dans l'espace et a un impact certain sur le paysage urbain : multipliant les espaces marchands périphériques monofonctionnels ou encore transformant nos centres-villes en paysages anodins, présentant des vitrines semblables quel que soit le pays où elles se situent. Plus que jamais, une régulation des espaces de consommation semble incontournable pour l'aménagement du territoire et l'urbanisme dans une perspective de durabilité. À travers le cas lausannois, cette thèse s'interroge sur la façon dont les modèles urbanistiques de régulation des jeux d'acteurs privés peuvent participer à la mise en place de stratégies de qualification urbaine et d'organisation des centralités commerciales sans céder à la tentation de la marchandisation des espaces publics.

Journal du commerce, de politique et de littérature

1819/01/12 (Numéro 12).

Le Petit journal illustré

1931/10/18 (Numéro 2130).

[Lettre autographe signée de Sophie Arnould à Alleaume, 21 octobre 1777]

A propos du changement de pensions de ses fils