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Résumé I. Introduction La présente étude analyse les conflits entre les autorités nationales de concurrence dans le cas de figure où plusieurs autorités examinent en même temps la convergence d'une opération de concentration avec leur droit de concentration respectif. Tandis que le débat concernant le contrôle parallèle des opérations de concentration internationales est aujourd'hui extrêmement vif, la recherche fondamentale sur ce sujet n'a pas encore beaucoup avancé. Cependant il y a un besoin de réforme évident, un besoin au centre duquel se situe une réflexion sur l'organisation du droit de concurrence international. Le but de cette étude est donc de fournir une vue d'ensemble des conflits possibles entre les autorités nationales de concurrence en matière politique, économique et juridique (matérielle et procédurale) causés par une opération de concentration internationale. L'objectif n'est pas de fournir une évaluation des différents systèmes de contrôle de concentration, mais plutôt de chercher la source des conflits. Par ailleurs, l'analyse qui suit insistera sur la nécessité d'une solution internationale de ces conflits. II. Arrière-plan Depuis plusieurs décennies, les relations économiques internationales entre les Etats et les entreprises ont été profondément marquées par un processus dynamique de globalisation et de libéralisation. La libéralisation a engendré une croissance énorme du commerce mondial. En conséquence, les entreprises ont développé des stratégies globales pour arriver à une croissance durable. Ainsi, le nombre et la taille des entreprises internationales a constamment augmenté. À cause de cette présence globale des entreprises, les anciens marchés nationaux ou régionaux sont devenus des marchés globaux. Dans le cadre de la libéralisation économique, beaucoup d'Etats ainsi que l'Union Européenne ont reconnu que la concurrence est le moyen approprié pour faire progresser l'innovation et la croissance économique. Il faut donc maintenir et développer les structures de concurrence. Pour cela, il faut surveiller dans le cadre du droit de contrôle international toutes les pratiques concertées dont l'objet ou l'effet serait de restreindre la concurrence, ainsi que les abus d'une position dominante ou les opérations de concentration d'entreprises. Jusqu'à présent, sur environ 200 Etats souverains existants au monde, une bonne centaine ainsi que l'Union Européenne (l'UE) ont développé un droit de concurrence. Et parmi ces Etats, 75 environ ont créé un droit de contrôle de concentration. Mais ces règles nationales ne sont pas toujours appropriées au regard de l'économie mondiale. On constate plutôt que ,,l'internationalisation croissante des marchés [...] n'a pas été suivie d'une internationalisation parallèle de la politique de concurrence". Par ailleurs, un grand nombre d'Etats appliquent leur droit de concurrence également en dehors de leur propre territoire afin de contrôler les abus à l'étranger. Même si on peut comprendre ce besoin de contrôle, cette évolution risque de provoquer des conflits avec les législations des autres Etats concernés. D'autres difficultés naissent des différences théoriques ou pratiques des systèmes du droit de la concurrence ou de régulations divergentes du point de vue matériel et procédural. Même sur la base de règles comparables, des divergences apparaissent à cause de différentes méthodes d'interprétation ou d'application. La communauté internationale s'emploie à combattre toutes les barrières au commerce transnational -notamment dans le cadre de l'Organisation Mondiale du Commerce (OMC). Mais si elle néglige de lutter en même temps contre les barrières commerciales établies par les entreprises elles-mêmes, elle risque de perdre les gains d'efficacité et de bien public déjà acquis par la suppression des barrières commerciales publiques. Car certaines actions des entreprises privées, comme l'exclusion ou la répartition mutuelle du marché, peuvent aussi bien conduire à des restrictions de la concurrence que les barrières commerciales publiques, tarifaires ou non-tarifaires, et peuvent même s'y substituer. III. Plan de l'étude Après l'Introduction, la partie B traite de la coopération de l'Union Européenne avec les Etats-Unis en matière du droit de la concurrence. En effet, les accords bilatéraux entre l'UE et les Etats-Unis montrent les possibilités et les limites d'une telle coopération. Les conflits entre les autorités de concurrence résultent de la mondialisation croissante et de l'intensification de la concurrence qui en découle. Aussi, ces conflits ne sont pas seulement d'ordre théorique mais également d'une grande importance pratique comme le montre l'analyse des deux cas dans la partie C. Les autorités de concurrence des Etats-Unis et de l'Union Européenne ont chacun de leur côté examiné la fusion des entreprises Boeing Corporation et McDonnell Douglas Corporation (MDD), ainsi que le projet de fusion entre Honeywell International Inc. (Honeywell) et General Electric Co. (GE). Or, ces deux procédures sont paradigmatiques en ce qui concerne la sensibilité politique des autorités de concurrence et les limites de la coopération bilatérale. Après ces analyse de cas, la partie D qui compare le droit de contrôle de concentration aux Etats-Unis et en Europe et examine les conflits éventuels entre les deux systèmes constitue la partie principale de l'étude. Les sources de ces conflits peuvent être aussi bien trouvées dans le droit matériel que dans le droit procédural, tout comme dans les différences d'orientation politique générale des deux systèmes. La partie E montre les différentes solutions qui ont été proposées dans ce cadre. Ensuite, ces propositions sont comparées avec celles concernant l'harmonisation des politiques de concurrence et de contrôle de concentrations. Sur la base de ces résultats, une proposition de solution montrant les premiers pas nécessaires pour résoudre les conflits existants entre les autorités de concurrence est présentée. IV. Résumé des conflits L'étude aboutit à la constatation que presque tous les aspects du contrôle des concentrations constituent un important potentiel de conflits. Celui-ci est d'ailleurs bien plus important que l'on ne pourrait penser au w des lois applicables. La complexité du droit de la concurrence provoque nécessairement des conflits. Mais il faut également tenir compte des différences fondamentales concernant les objectifs politiques des Etats, les formes d'institutionnalisation des autorités de concurrence et la prise en considération des pays en développement ou des pays émergents. Les différences purement juridiques accroissent le potentiel de conflits entre les Etats et empêchent une intensification de la coopération. Cela est notamment vrai pour la définition de la concentration, l'application extraterritoriale du droit national, la notification obligatoire et ses seuils fixés. Concernant le droit matériel, les conflits se situent dans les domaines de la délimitation du marché, le critère d'incompabilité, l'analyse économique, la prise en compte des gains d'efficacité, l'importance de la concentration de sauvetage ainsi que de l'application du principe de ,,comity of nations". Du point de we du droit procédural, les différences d'inscription obligatoire et d'interdiction partielle de l'accomplissement consécutif donnent autant également lieu à des conflits potentiels que les différences de méthode d'investigation et d'exécution des décisions publiques. Il en va de même pour les différents remèdes ou les sanctions prévues pour le mépris des décisions des autorités ou des tribunaux et la position des parties tierces dans la procédure est également un facteur de conflit. Enfin, il faut mentionner le manque de transparence qui nuit à la sécurité juridique. L'application arbitraire du droit, le protectionnisme, le mercantilisme ainsi que le manque de sécurité juridique augmentent le danger de conflits interétatiques. La coopération entre les Etats-Unis et l'Union Européenne sur la base de l'accord de 1991 n'a pas vraiment réduit ce potentiel de conflits. Cela s'est notamment avéré au moment des projets de fusion entre GE et Honeywell et de la reprise de MDD par Boeing. V. Les possibilités d'harmonisation Aussi bien la nécessité que la faisabilité d'une harmonisation globale du droit de la concurrence et d'une politique de la concurrence sont encore très discutés. La plupart des débats tournent plutôt autour de l'arrangement concret d'un tel droit harmonisé que de l'objectif général d'une harmonisation. Quelques Etats comme les Etats-Unis redoutent une trop grande perte de souveraineté et veulent par conséquent maintenir leur méthode unilatérale et extraterritoriale. Cependant, la plupart des experts des organisations internationales comme ceux des autorités de concurrence et du public intéressé approuvent l'idée d'un droit de concurrence international. Etant donné la gravité de certains conflits, de nombreux Etats et un grand nombre de juristes perçoivent la nécessité de développer la conscience d'une indispensable harmonisation, et un accord sur ce plan semble parfaitement possible. Parmi ceux qui soutiennent cet accord l'on trouve presque tous les Etats membres de l'Organisation de coopération et de développement économiques (l'OCDE), de nombreux Etats membres de l'OMC, de l'Organisations des nations unies (l'ONU) et de l'Accord de libre-échange nord-américain (l'ALENA), particulièrement les Etats de l'UE, l'Australie, le Japon, le Canada, le Mexique, la Nouvelle Zélande et quelques représentants des autorités de concurrence des Etats-Unis. La méthode la plus efficace et raisonnable pour lutter contre les obstacles privés à la concurrence est la coopération et la coordination globale des mécanismes de contrôle. Les forums et les structures nécessaires pour la préparation d'une telle tâche existent déjà. Ainsi, le cadre institutionnel éprouvé de l'OMC pourra faire progresser le processus d`harmonisation. Il faudrait simplement élargir les compétences de l'OMC pour garantir un contrôle international efficace. L'harmonisation sur le plan international serait plus efficace qu'une harmonisation unilatérale ou bilatérale. La flexibilité d'un accord international pourrait être garanti par 1"insertion de cet accord dans le Mémorandum d'accords commerciaux plurilatéraux (Annexe 4) de l'OMC. Ainsi, cet accord ne serait obligatoire que pour les Etats membres qui l'auraient déjà approuvé séparément. Les autres Etats auraient la possibilité de le signer plus tard. En cas de conflits dans le cadre de l'application de cet accord, on pourrait se servir du mécanisme d'arbitrage de l'OMC. Il faudrait également créer une autorité internationale de concurrence et un comité spécial international de concurrence. Un tel accord de l'OMC ne constitue qu'un premier pas. Les exigences minimales de l'accord doivent être renforcées et régulièrement ajustées à l'évolution et aux nouvelles données de l'économie mondiale. Ainsi, le processus d'harmonisation internationale sera l'objet d'une dynamique permanente. VI. Résultats et conclusions L'étude a montré que l'application parallèle des droits nationaux de concurrence est une importante source de conflits. Elle a surtout mis l'accent sur les relations entre les Etats-Unis et l'Union Européenne. Il est d'ailleurs très probable que ce genre de conflits augmente encore dans le futur. En 2000, l'activité mondiale des fusions et acquisitions a eu un volume de 3 billions de dollars Anglo-américains. Cela équivaut à une multiplication par onze du volume de 1991. En 2001, par contre, le volume a de nouveau baissé à 1,6 billions de dollars Anglo-américains. Mais selon les pronostics, le nombre des concentrations va à nouveau augmenter considérablement dans les prochaines années. Cette vague de concentrations internationales est la conséquence de l'intensification mondiale des relations économiques transnationales. Cette évolution va se poursuivre pour autant que les barrières commerciales publiques continuent à être démantelées, que le renforcement de la dérégularisation ouvre de nouveaux marchés à la compétition, que de plus en plus de standards techniques soient harmonisés et que les transports et la communication internationale soient améliorés et moins couteux. Enfin, la consolidation de certains secteurs économiques à la suite de fusions déjà réalisées encourage de plus en plus les entreprises à fusionner sur le plan international et dans des dimensions de plus en plus grandes. Outre les conflits engendrés par les différentes législations nationales, il faut également mentionner les oppositions qui résultent d'une façon indirecte de la compétition entre les différentes autorités de contrôle. Ainsi, par exemple, les conséquences économiques et financières d'un retard dans la procédure de contrôle ou les sanctions importantes imposées aux entreprises concernées sont souvent le sujet de discussions et de conflits politiques. Dans ce cadre, il faut souligner qu'en réalité le droit de concurrence ainsi que le droit de contrôle de concentrations ne vise pas seulement une politique de concurrence mais également la politique industrielle et générale. La diversité de ces différentes visées politiques provoque nécessairement des conflits politiques. La solution présentée à la fin de ce travail voudrait proposer une application efficace du droit de contrôle de concentration sur le plan international. A la base de cette efficacité il y a aurait notamment: L'encouragement d'une politique de concurrence au sein des Etats qui n'ont pas encore développé un droit de concurrence ou qui ne l'exécutent pas d'une manière suffisante. L'encouragement de la concurrence et des concentrations positives améliorant la situation compétitive. La simplification de la coopération des autorités de concurrence. L'accélération des procédures et des décisions. La garantie de la sécurité juridique. La diminution des conflits politiques. L'encouragement d'une amélioration globale du bien public qui est à la base de toute politique commerciale. Ces objectifs ne peuvent être atteints que si le protectionnisme national est battu en brêche et si des systèmes de contrôle international sont installés. Les intérêts des Etats doivent refléter les nouvelles dimensions de l'économie globale qui ne s'arrête pas aux frontières nationales. Pour cela il leur faut accepter certaines pertes de souveraineté et tolérer certaines infractions aux règles internationales de la non-ingérence. Les intérêts nationaux doivent s'ajuster à l'économie mondiale et aux intérêts des autres Etats. Bien entendu, tant que la divergence actuelle entre les marchés internationaux et les systèmes de contrôle nationaux persiste, une amélioration de la situation est peu probable. Pour que cela soit possible, il faudrait une législation qui reflète les nouvelles dimensions de l'économie et ses effets transnationaux et qui, en même temps, augmente et assure une concurrence efficace. Une telle stratégie aiderait non seulement les autorités de concurrence et les Etats mais également tout particulièrement les consommateurs et les entreprises. Car une telle concurrence efficace engendre des entreprises plus efficaces, des produits améliorés, un choix plus grand et des prix plus bas. En fin de compte, un tel effet de bien public diminuerait aussi le risque de conflits interétatiques. Dans le cadre de la consolidation et de l'amélioration des structures juridiques du système de l'OMC, il serait essentiel que les institutions et la méthode d'arbitrage de l'OMC inspirent suffisamment confiance à la communauté internationale des Etats. Car c'est seulement sur la base d'une telle confiance et avec la volonté des Etats de faire un pas décisif en faveur d'un commerce mondial plus libre et plus loyal qu'un projet aussi ambitieux est réalisable. Il est donc essentiel que les responsables réalisent enfin les projets d'harmonisation et de coopération renforcées qu'ils ont si souvent annoncés. En tous cas, une forte ,,dynamique du processus d'harmonisation" sera nécessaire pour progresser sur le terrain de l'harmonisation internationale de la politique de la concurrence. Berlin, 17/08/2006 Florens Girardet

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Le projet "Bonnes pratiques de promotion de la santé des personnes âgées" vise à définir des recommandations pour promouvoir la santé des personnes âgées dans les différents cantons suisses adhérents au projet. Cinq instituts suisses ont ainsi été mandatés à produire un rapport faisant état de la situation relative à cinq domaines :- mesures visant à stimuler l'activité physique;- prévention des chutes;- participation du corps médical (médecins de famille);- conseils en matière de santé, manifestations, cours;- accès aux groupes-cibles et outils de recrutement.Dans le but de définir les bases pour une évaluation future des interventions recommandées, le présent rapport, sollicité par Promotion Santé Suisse, détaille le travail effectué avec les équipes responsables de chaque domaine pour élaborer une série de trois synthèses de leur travail, à savoir :- une analyse de la situation en question (problèmes constatés);- une théorie d'action définissant les objectifs intermédiaires et finaux à atteindre à partir des recommandations faites dans leur domaine;- une liste des indicateurs associés aux objectifs prioritaires.Ces synthèses ont été réalisées à l'aide du modèle de catégorisation des résultats de promotion de la santé et de la prévention (SMOC) un outil développé conjointement par les Instituts universitaires de médecine sociale et préventive de Berne et de Lausanne, en collaboration avec Promotion Santé Suisse. Les théories d'action ainsi élaborées ont ensuite été intégrées dans une théorie d'action globale correspondant à l'ensemble du projet " Bonnes pratiques de promotion de la santé des personnes âgées ". [P. 5]

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La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est l'indication la plus fréquente de la transplantation pulmonaire. Néanmoins, le bénéfice de survie dans cette indication est toujours débattu. Le but de cette étude était d'analyser l'impact de la transplantation pulmonaire sur la survie de patients BPCO à l'aide d'une nouvelle méthode utilisant l'index de BODE, un indice validé dans la prédiction de la survie de patients BPCO. L'index de BODE est composé de 4 variables (indice de masse corporelle, obstruction bronchique, dyspnée, capacité d'effort) et son score s'échelonne de 0 à 10, une valeur élevée signifiant une maladie plus sévère et donc une probabilité de survie moindre.Cette étude rétrospective a porté sur 54 patients BPCO ayant consécutivement bénéficié d'une transplantation pulmonaire (unilatérale ou bilatérale) au Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et aux Hôpitaux Universitaires de Genève entre 1994 et 2007, avec un suivi jusqu'au 30 juin 2009. Le score de BODE avant transplantation a été calculé pour chaque patient, à partir duquel une survie prédite a été dérivée. Cette survie prédite a été comparée à la survie réelle des patients transplantés.Une majorité de patient (67%) a présenté un bénéfice individuel de survie suite à la transplantation pulmonaire. Ceci s'est vérifié aussi bien dans le sous-groupe de patients avec un score de BODE > 7 que dans celui avec un score de BODE < 7. La survie médiane était significativement améliorée par la transplantation pulmonaire dans la cohorte totale et dans le sous-groupe avec un score de BODE > 7, mais pas dans celui avec un score de BODE < 7. De plus, 4 ans après la transplantation, un bénéfice de survie ne peut être escompté que chez les patients présentant un score de BODE > 7.Dans notre cohorte, la transplantation pulmonaire a donc conduit à un bénéfice individuel de survie chez la majorité des patients, quel que soit leur score de BODE avant l'intervention. Toutefois, un bénéfice global de survie n'a pu être démontré que dans le groupe de patients ayant la maladie la plus sévère. Chez les patients moins sévèrement atteints, les risques liés à l'intervention sont plus importants que le bénéfice de survie escompté à long terme. Ces résultats confortent l'utilisation de l'index de BODE comme critère de sélection pour la transplantation pulmonaire chez les patients BPCO.

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Le présent rapport intermédiaire concerne l'impact de la suite de la campagne STOP-SIDA et des autres aspects de la prévention (actions multiplicatrices, compléments à la campagne STOP-SIDA), à partir du mois d'octobre 1987. Il fait référence entre autres à la phase III de STOP-SIDA: répétition des messages des phases I et II (usage du préservatif, non-échange de matériel d'injection, fidélité) et situations sans risque de contamination. Les données présentées sont le résultat d'une synthèse préliminaire basée sur des études en cours de réalisation, elles ne peuvent donc être interprétées qu'en termes de premières tendances ou impressions, qui devront encore être confirmées ou infirmées par l'achèvement des études. Elles permettent cependant de formuler quelques conclusions et recommandations. [Auteurs, p. 5-6]

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Dit qu'il sera "probablement demandé au ministère [le len]demain matin" et qu'il écrira ensuite. Prie son ami d'avertir MM. A. Thomas et J. Barbier et lui demande d'être présent au rendez-vous.

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Objectif Le présent travail a consisté à identifier et comparer, au moyen d'un questionnaire auto-administré, les conditions ergonomiques, les nuisances environnementales et les facteurs de stress rencontrés par le personnel soignant (n = 35) et le personnel pénitentiaire (n = 240) travaillant dans les mêmes prisons. Quatre ans ont séparé la remise du questionnaire auprès des surveillants et des soignants, ce qui limite la portée des résultats. Malgré cela, la comparaison des données fournies montre des tendances intéressantes. Résultats Sur un plan ergonomique, les soignants rencontrent une plus faible pénibilité que les surveillants. Sur un plan environnemental, les soignants sont gênés par un nombre moins important de nuisances que les surveillants, ces derniers étant exposés à des conditions très diverses de travail (divisions de haute sécurité, ateliers de production, domaines agricoles). Par contre, concernant les facteurs de stress, les soignants éprouvent des tensions dans des proportions presque identiques aux surveillants, suite aux interventions d'urgences, à la surcharge de travail, aux relations avec les détenus et à la mauvaise ambiance au travail. En outre, les soignants et surveillants paraissent souffrir différemment d'éléments d'organisation tels que le sentiment de travailler sous pression, le manque d'écoute et le manque de considération. Enfin les soignants signalent un risque de violence plus élevé ainsi qu'un manque de reconnaissance plus important que les surveillants. Conclusion Les surveillants doivent continuer à faire l'objet d'un suivi attentif des services de santé au travail. En ce qui concerne les soignants, l'accent doit être mis sur l'amélioration de leur organisation interne de travail en approfondissant, entre autres, la question du manque de reconnaissance, le sentiment de travail sous pression, ainsi qu'en poursuivant les efforts sur la formation à la lutte contre la violence. [Auteurs]

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Les cancers du col utérin et de la vessie prennent tous deux leur origine dans les sites muqueux et peuvent évoluer lentement de lésions superficielles (lésions squameuses intra-épithéliales de bas à haut grade (HSIL) et carcinomes in situ du col utérin (CIS); ou tumeurs non musculo-invasives de la vessie (NMIBC)) à des cancers invasifs plus avancés. L'éthiologie de ces deux cancers est néanmoins très différente. Le cancer du col utérin est, à l'échelle mondiale, le deuxième cancer le plus mortel chez la femme. Ce cancer résulte de l'infection des cellules basales de l'épithélium stratifié du col utérin par le papillomavirus humain à haut risque (HPV). Les vaccins prophylactiques récemment développés contre le HPV (Gardasil® et Cervarix®) sont des moyens de prévention efficaces lorsqu'ils sont administrés chez les jeunes filles qui ne sont pas encore sexuellement actives; cependant ces vaccins ne permettent pas la régression des lésions déjà existantes. Malgré un développement actif, les vaccins thérapeutiques ciblant les oncogènes viraux E6/E7 n'ont montré qu'une faible efficacité clinique jusqu'à présent. Nous avons récemment démontré qu'une immunisation sous-cutanée (s.c.) était capable de faire régresser les petites tumeurs génitales chez 90% des souris, mais chez seulement 20% des souris présentant de plus grandes tumeurs. Dans cette étude, nous avons développé une nouvelle stratégie où la vaccination est associée à une application locale (intra-vaginale (IVAG)) d'agonistes de TLR. Celle-ci induit une augmentation des cellules T CD8 totales ainsi que T CD8 spécifiques au vaccin, mais pas des cellules T CD4. L'attraction sélective des cellules T CD8 est permise par leur expression des récepteurs de chemokines CCR5 et CXCR3 ainsi que par les ligants E-selectin. La vaccination, suivie de l'application IVAG de CpG, a conduit, chez 75% des souris, à la régression de grandes tumeurs établies. Le cancer de la vessie est le deuxième cancer urologique le plus fréquente. La plupart des tumeurs sont diagnostiquées comme NMIBC et sont restreintes à la muqueuse de la vessie, avec une forte propension à la récurrence et/ou progression après une résection locale. Afin de développer des vaccins contre les antigènes associés à la tumeur (TAA), il est nécessaire de trouver un moyen d'induire une réponse immunitaire CD8 spécifique dans la vessie. Pour ce faire, nous avons comparé différentes voies d'immunisation, en utilisant un vaccin composé d'adjuvants et de l'oncogène de HPV (E7) comme modèle. Les vaccinations s.c. et IVAG ont toutes deux induit un nombre similaire de cellules T CD8 spécifiques du vaccin dans la vessie, alors que l'immunisation intra-nasale fut inefficace. Les voies s.c. et IVAG ont induit des cellules T CD8 spécifiques du vaccin exprimant principalement aL-, a4- et le ligand d'E-selectin, suggérant que ces intégrines/sélectines sont responsables de la relocalisation des cellules T dans la vessie. Une unique immunisation avec E7 a permis une protection tumorale complète lors d'une étude prophylactique, indépendemment de la voie d'immunisation. Dans une étude thérapeutique, seules les vaccinations s.c. et IVAG ont efficacement conduit, chez environ 50% des souris, à la régression de tumeurs de la vessie établies, alors que l'immunisation intra-nasale n'a eu aucun effet. La régression de la tumeur est correlée avec l'infiltration dans la tumeur des cellules T CD8 spécifiques au vaccin et la diminution des cellules T régulatrices (Tregs). Afin d'augmenter l'efficacité de l'immunisation avec le TAA, nous avons testé une vaccination suivie de l'instillation d'agonistes de TLR3 et TLR9, ou d'un vaccin Salmonella Typhi (Ty21a). Cette stratégie a entraîné une augmentation des cellules T CD8 effectrices spécifiques du vaccin dans la vessie, bien qu'à différentes échelles. Ty21a étant l'immunostimulant le plus efficace, il mérite d'être étudié de manière plus approfondie dans le contexte du NMIBC. - Both cervical and bladder cancer originates in mucosal sites and can slowly progress from superficial lesions (low to high-grade squamous intra-epithelial lesions (HSIL) and carcinoma in situ (CIS) in the cervix; or non-muscle invasive tumors in the bladder (NMIBC)), to more advanced invasive cancers. The etiology of these two cancers is however very different. Cervical cancer is the second most common cause of cancer death in women worldwide. This cancer results from the infection of the basal cells of the stratified epithelium of the cervix by high-risk human papillomavirus (HPV). The recent availability of prophylactic vaccines (Gardasil® and Cervarix®) against HPV is an effective strategy to prevent this cancer when administered to young girls before sexual activity; however, these vaccines do not induce regression of established lesions. Despite active development, therapeutic vaccines targeting viral oncogenes E6/E7 had limited clinical efficacy to date. We recently reported that subcutaneous (s.c.) immunization was able to regress small genital tumors in 90% of the mice, but only 20% of mice had regression of larger tumors. Here, we developed a new strategy where vaccination is combined with the local (intravaginal (IVAG)) application of TLR agonists. This new strategy induced an increase of both total and vaccine-specific CD8 T cells in cervix-vagina, but not CD4 T cells. The selective attraction of CD8 T cells is mediated by the expression of CCR5 and CXCR3 chemokine receptors and E-selectin ligands in these cells. Vaccination followed by IVAG application of CpG resulted in tumor regression of large established tumors in 75% of the mice. Bladder cancer is the second most common urological malignancy. Most tumors are diagnosed as NMIBC, and are restricted to the mucosal bladder with a high propensity to recur and/or progress after local resection. Aiming to develop vaccines against tumor associated antigens (TAA) it is necessary to investigate how to target vaccine-specific T-cell immune responses to the bladder. Here we thus compared using an adjuvanted HPV oncogene (E7) vaccine, as a model, different routes of immunization. Both s.c. and IVAG vaccination induced similar number of vaccine-specific CD8 T-cells in the bladder, whereas intranasal (i.n.) immunization was ineffective. S.c. and IVAG routes induced predominantly aL-, a4- and E-selectin ligand-expressing vaccine-specific CD8 T-cells suggesting that these integrin/selectin are responsible for T-cell homing to the bladder. A single E7 immunization conferred full tumor protection in a prophylactic setting, irrespective of the immunization route. In a therapeutic setting, only ivag and s.c. vaccination efficiently regressed established bladder-tumors in ca. 50 % of mice, whereas i.n. immunization had no effect. Tumor regression correlated with vaccine- specific CD8 T cell tumor-infiltration and decrease of regulatory T cells (Tregs). To increase efficacy of TAA immunization, we tested vaccination followed by the local instillation of TLR3 or TLR9 agonist or of a Salmonella Typhi vaccine (Ty21a). This strategy resulted in an increase of vaccine-specific effector CD8 T cells in the bladder, although at different magnitudes. Ty21a being the most efficient, it deserves further investigation in the context of NMIBC. We further tested another strategy to improve therapies of NMIBC. In the murine MB49 bladder tumor model, we replaced the intravesical (ives) BCG therapy by another vaccine strain the Salmonella Ty21a. Ives Ty21a induced bladder tumor regression at least as efficiently as BCG. Ty21a bacteria did not infect nor survive neither in healthy nor in tumor-bearing bladders, suggesting its safety. Moreover, Ty21a induced a transient inflammatory response in healthy bladders, mainly through infiltration of neutrophils and macrophages that rapidly returned to basal levels, confirming its potential safety. The tumor regression was associated to a robust infiltration of immune cells, and secretion of cytokines in urines. Infection of murine tumor cell lines by Ty21a resulted in cell apoptosis. The infection of both murine and human urothelial cell lines induced secretion of in vitro inflammatory cytokines. Ty21a may be an attractive alternative for the ives treatment of NMIBC after transurethral resection and thus deserves more investigation.

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RESUME : But : Décrire l'évolution après traitement de l'arthrite de Lyme dans une zone d'endémie de l'Ouest de la Suisse, région où certains parmi les premiers cas d'arthrite de Lyme en dehors des Etats-Unis (USA) ont été rapportés. Patients et méthodes : Une évaluation rétrospective a été faite à partir d'un groupe de 24 patients (15 H, 9 F; âge moyen :38,7 ans) qui ont présenté une arthrite monoarticulaire (20 cas) ou oligoarticulaire (4 cas) causée par une infection à Borrelia burgdorferi (Bb). Ces patients ont été recrutés par l'intermédiaire de rhumatologues entre 1994 et 1999. Le genou était touché dans 85 % des cas. Une histoire de piqûre de tique était décrite dans 9 cas et un érythème chronique migrant dans 4 cas. Tous les patients avaient un titre d'anticorps pour Bb élevé, dosé par ELISA.Dans 20 cas, un immunoblot était positif pour Bb, la majorité étant positif pour les 3 sous-types de Bb présents en Suisse ; un seul cas était positif pour Bb sensu stricto. Neuf liquides synoviaux ont été examinés par PCR afin de détecter la présence de BbDNA (6 cas positifs). Résultats : Tous les patients ont reçu des antibiotiques soit oralement (10 cas), soit par voie parentérale (14 cas). Une deuxième cure d'antibiotiques a été administrée à 4 patients en raison de persistance de l'arthrite. On a observé une évolution rapidement favorable chez 13 patients et dans 9 cas, il a fallu, pour obtenir la guérison, réaliser une injection intraarticulaire de glucocorticoïdes ou une synoviorthèse. Après une période d'observation de 40 mois en moyenne (de 6 à 84 mois), aucun patient n'a présenté de signe d'arthrite chronique, mais 2 patients se plaignaient encore de myalgies ou d'arthralgies. Conclusion : Nous n'avons pas trouvé dans notre étude d'arthrite récidivante ou chronique après traitement comme on l'a décrit aux USA. Ceci est peut-être lié au fait que les types de Bb observés en Europe sont différents des USA où on trouve seulement Bb sensu stricto. ABSTRACT: Objective: To describe outcomes of treated Lyme arthritis in an endemic area of western Switzerland, where some of the first cases of Lyme disease outside the United States were reported. Patients and methods: We retrospectively studied 24 patients (15 males and nine females, mean age 38.7 years) managed by rheumatologists between 1994 and 1999 for Borrelia burgdotferi arthritis manifesting as monoarthritis (a = 20), oligoarthritis (a = 3), or polyarthritis (a = 1). The knee was affected in 20 (85%) patients. Nine patients reported a history of tick bite and four of erythema chronicum migrans. All the patients but one had a high titer of antibodies to B. burgdoiferi by ELISA and all but two had a positive immunoblot test (22 positive for all three types of B. burgdorferi found in Switzerland and one positive only for B. burgdoiferi sensu stricto). Joint fluid PCR for B. burgdorferi was done in nine patients and was positive in six. Results: All 24 patients received antibiotic therapy, orally (a= 10) or parenterally (n= 14). A second course of antibiotic therapy was used in four patients with persistent arthritis. A rapid response was noted in 13 patients. IntraarticUlar glucocorticoid therapy or a synoviorthesis was required in nine patients. After a mean follow-up of 40 months (range, 6-84 months), none of the patients had chronic arthritis but two reported persistent muscle or joint pain. Conclusion: Recurrent or chronic arthritis, which has been reported in treated patients in the United States, did not occur in our series. This may be ascribable to differences in B. burgdolferi subtypes, as in the United States only B. burgdoiferi sensu stricto is found.

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RESUME : Les aquaporines (AQPs) sont des protéines membranaires perméables à l'eau (aquaporines strictes) et, pour certaines d'entre elles, également au glycérol (aquaglycéroporines). Ces protéines sont présentes dans les bactéries, les plantes et les différents organes des mammifères. Dans le cerveau, la moindre augmentation de volume hydrique peut avoir de graves conséquences sur son fonctionnement, d'où l'importance de la régulation de l'homéostasie de l'eau grâce aux AQPs. L'AQP4, une aquaporine stricte, est présente dans les astrocytes et est impliquée dans la formation et la résorption des oedèmes cérébraux. En revanche, l'AQP9 est une aquaglycéroporine, qui est localisée non seulement dans les astrocytes mais également dans les neurones catécholaminergiques. Bien que la distribution de l'AQP4 dans le cerveau soit clairement établie, la présence de l'AQP9 est toujours une donnée controversée et son rôle fonctionnel dans le système nerveux central n'est pas connu. Par ailleurs, aucune donnée n'existe sur l'expression des AQP4 et 9 lors de la différenciation de cellules souches neurales foetales (CSNf) en astrocytes ou en neurones catécholaminergiques. Dans la première partie de ce travail, un protocole a été mis au point permettant de différencier des CSNf de souris en astrocytes et neurones, dont des neurones catécholaminergiques. La caractérisation des cultures de CSNf et des cultures mixtes par immunofluorescence a permis de montrer que l'immunomarquage AQP9 est présent dans les CSNf et est conservé lors de leur différenciation en astrocytes ou en neurones catécholaminergiques. Les résultats obtenus ont mis en évidence une très bonne corrélation entre l'expression de la TH (tyrosine hydroxylase: enzyme limitante de la synthèse des catécholamines) et celle de l'AQP9 lors de la différenciation des CSNf en neurones catécholaminergiques. Par contre, l'immunomarquage AQP4 n'est pas présent dans les CSNf alors qu'il est observé dans les astrocytes. De plus, aucun immunomarquage AQP4 ou AQP9 n'a été observé dans les neurones NIAP2-positifs. Dans la deuxième partie de ce travail, l'expression des AQP4 et 9 a été quantifiée dans les CSNf ainsi que dans trois populations d'astrocytes présentant des propriétés métaboliques différentes. Ces trois populations astrocytaires sont issues de la différenciation des CSNf par le CNTF, le LIF ou le sérum de veau foetal. Les analyses par RTPCR quantitative et western blot ont montré une augmentation de l'expression de l'AQP9 et de l'AQP4 corrélée à l'acquisition de propriétés métaboliques spécifiques des astrocytes matures. Dans la dernière partie, la technique d'ARN interférents a permis d'étudier le rôle fonctionnel de l'AQP9 dans le modèle de culture pure d'astrocytes différenciés par le sérum. L'inhibition de l'expression d'AQP9 entraîne une diminution de la perméabilité au glycérol et une augmentation de l'utilisation de glucose, corrélée à une stimulation du métabolisme oxydatif astrocytaire. En revanche, 1a baisse d'expression d'AQP9 n'a aucun effet sur la glycolyse anaérobie ni sur la libération du lactate. En conclusion, dans ce modèle in vitro, seule l'AQP9 est exprimée dans les CSNf et les neurones catécholaminergiques alors que dans Ies astrocytes, à la fois l'AQP9 et l'AQP4 sont exprimées. Cette distribution est identique à celle observée in vivo et confirme la localisation spécifique de l'AQP9 dans les neurones catécholaminergiques. De plus, ces résultats montrent, pour la première fois, l'implication de l'AQP9 dans la perméabilité des astrocytes au glycérol et son implication dans le métabolisme énergétique astrocytaire. ABSTACT : Aquaporins (AQPs) are membrane proteins permeable to water (orthodoxes aquaporins) and some of them are also permeable to glycerol (aquaglyceroporins). These proteins are widely expressed in bacteria, plants and mammals. AQP water homeostasis regulation in brain is of primary importance as the brain volume cannot increase. AQP4, an orthodoxe aquaporin, is present in astrocytes and seems to be involved in edema formation and resorption. On the other hand, AQP9 is an aquaglyceroporin which is localised not only in astrocytes but also in catecholaminergic neurons. Although AQP4 distribution in brain is clearly established, the presence of AQP9 is still a discussed data and its functional role in the central nervous system is unknown. In addition, no data exists on AQP4 or AQP9 expression during fetal neural stem cells (fNSC) differentiation into astrocytes or catecholaminergic neurons. In the first part of this work, a protocol was developed to differentiate mouse fNSC into astrocytes and neurons, with the aim to obtain catecholaminergic neurons. By immunefluorescence, we have shown that AQP9 is expressed in fNSC cultures and also in astrocytes and catecholaminergic neurons in mixt cultures. The results obtained highlighted a very good correlation between TH expression (tyrosin hydroxylase being a limiting enzyme of catecholamines synthesis) and AQP9 in fNSC and all along their differentiation into catecholaminergic neurons. On the other hand, AQP4 immunolabelling is not observed in fNSC whereas it is in astrocytes. Moreover, neitheir AQP4, nor AQP9 immunoreactivity was observed in MAP2-positive neurons. In the second part of this work, AQP4 and AQP9 expression was quantified in fNSC and in three populations of astrocytes presenting different metabolic properties. These three astrocyte populations result from fNSC differentiation by addition of CNTF, LIF or fetal calf serum. Quantitative RT-PCR and western blot analyses have shown an increase in both AQP4 and AQP9 expression, correlated with the acquisition of specific metabolic properties of mature astrocytes. In the last part, siRNA were used to study the functional role of AQP9 in the pure astrocyte culture model differentiated by addition of fetal calf serum. Inhibition of AQP9 expression leads to a decrease of glycerol uptake and to an increase of glucose uptake, correlated with a stimulation of the astrocyte oxydative metabolism. On the other hand, inhibition of AQP9 expression does not have any effect on anaerobic glycolysis nor on lactate release. In conclusion, in this in vitro model, only AQP9 is expressed in fNSC and in catecholaminergic neurons whereas in astrocytes, both AQP9 and AQP4 are expressed. This distribution is identical to that observed in vivo and confirms the specific AQP9 localization in catecholaminergic neurons. IVloreover, these results show, for the first time, that AQP9 is implicated in glycerol uptake and in astrocyte energetic metabolism. Résumé large public : Les aquaporines, des protéines localisées dans les membranes cellulaires sont, comme leur nom l'indique, des canaux à eau. Pendant longtemps, il a été considéré que l'eau diffusait librement dans et à travers les cellules; la caractérisation des AQPs a révolutionné la vision des scientifiques concernant les mouvements d'eau entre les différents compartiments infra et extracellulaires, et a d'ailleurs valu le Prix Nobel à Peter Agre en 1992. Certaines AQPs, dites "strictes", laissent passer uniquement l'eau et participent au contrôle du volume hydrique. Ce contrôle est particulièrement important pour le bon fonctionnement du cerveau en raison de la présence de la boîte crânienne qui limite les variations de volume. D'autres AQPs, les aquaglycéroporines, sont perméables non seulement à l'eau mais également à d'autres molécules comme le glycérol. Elles facilitent, par exemple, la sortie du glycérol des cellules graisseuses et sa capture par les cellules du foie afin de produire du glucose en période de jeûne. Le cerveau est principalement composé de deux types de cellules: les neurones et les cellules gliales, majoritairement des astrocytes. L'AQP4, une AQP stricte, est présente dans les astrocytes et joue un rôle dans la formation et la résorption des oedèmes cérébraux. L'AQP9, une aquaglycéroporine, est également présente dans les astrocytes et dans une population spécifique de neurones, les neurones catécholaminergiques, touchés dans la maladie de Parkinson. A ce jour, la présence de l'AQP9 dans le cerveau est une donnée controversée et son rôle fonctionnel est inconnu. Ce travail de thèse a permis de montrer que l'AQP9 est bien présente d'une part dans les cellules souches neurales foetales et d'autre ,part dans les astrocytes et neurones catécholaminergiques issus de leur différenciation. De plus, ces expériences ont mis en évidence un rôle de l'AQP9 dans l'entrée du glycérol dans les astrocytes, ce qui pourrait être bénéfique dans des conditions d'ischémie. Enfin, les .résultats de cette étude suggèrent également un rôle de l'AQP9 dans le métabolisme énergétique des astrocytes. L'ensemble de ces travaux démontre le rôle important de l'AQP9 dans le cerveau et ouvre de nouvelles perspectives quant aux rôles des AQPs dans des situations pathologiques telles que l'ischémie cérébrale ou encore la maladie de Parkinson.