Bases moléculaires et cellulaires d’un trouble neurodéveloppemental causé par l’haploinsuffisance de SYNGAP1.

La déficience intellectuelle est la cause d’handicap la plus fréquente chez l’enfant. De nombreuses évidences convergent vers l’idée selon laquelle des altérations dans les gènes synaptiques puissent expliquer une fraction significative des affections neurodéveloppementales telles que la déficience intellectuelle ou encore l’autisme. Jusqu’à récemment, la majorité des mutations associées à la déficience intellectuelle a été liée au chromosome X ou à la transmission autosomique récessive. D’un autre côté, plusieurs études récentes suggèrent que des mutations de novo dans des gènes à transmission autosomique dominante, requis dans les processus de la plasticité synaptique peuvent être à la source d’une importante fraction des cas de déficience intellectuelle non syndromique. Par des techniques permettant la capture de l’exome et le séquençage de l’ADN génomique, notre laboratoire a précédemment reporté les premières mutations pathogéniques dans le gène à transmission autosomique dominante SYNGAP1. Ces dernières ont été associées à des troubles comportementaux tels que la déficience intellectuelle, l’inattention, des problèmes d’humeur, d’impulsivité et d’agressions physiques. D’autres patients sont diagnostiqués avec des troubles autistiques et/ou des formes particulières d’épilepsie généralisée. Chez la souris, le knock-out constitutif de Syngap1 (souris Syngap1+/-) résulte en des déficits comme l’hyperactivité locomotrice, une réduction du comportement associée à l’anxiété, une augmentation du réflexe de sursaut, une propension à l’isolation, des problèmes dans le conditionnement à la peur, des troubles dans les mémoires de travail, de référence et social. Ainsi, la souris Syngap1+/- représente un modèle approprié pour l’étude des effets délétères causés par l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur le développement de circuits neuronaux. D’autre part, il est de première importance de statuer si les mutations humaines aboutissent à l’haploinsuffisance de la protéine. SYNGAP1 encode pour une protéine à activité GTPase pour Ras. Son haploinsuffisance entraîne l’augmentation des niveaux d’activité de Ras, de phosphorylation de ERK, cause une morphogenèse anormale des épines dendritiques et un excès dans la concentration des récepteurs AMPA à la membrane postsynaptique des neurones excitateurs. Plusieurs études suggèrent que l’augmentation précoce de l’insertion des récepteurs AMPA au sein des synapses glutamatergiques contribue à certains phénotypes observés chez la souris Syngap1+/-. En revanche, les conséquences de l’haploinsuffisance de SYNGAP1 sur les circuits neuronaux GABAergiques restent inconnues. Les enjeux de mon projet de PhD sont: 1) d’identifier l’impact de mutations humaines dans la fonction de SYNGAP1; 2) de déterminer si SYNGAP1 contribue au développement et à la fonction des circuits GABAergiques; 3) de révéler comment l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux circuits GABAergiques affecte le comportement et la cognition. Nous avons publié les premières mutations humaines de type faux-sens dans le gène SYNGAP1 (c.1084T>C [p.W362R]; c.1685C>T [p.P562L]) ainsi que deux nouvelles mutations tronquantes (c.2212_2213del [p.S738X]; c.283dupC [p.H95PfsX5]). Ces dernières sont toutes de novo à l’exception de c.283dupC, héritée d’un père mosaïque pour la même mutation. Dans cette étude, nous avons confirmé que les patients pourvus de mutations dans SYNGAP1 présentent, entre autre, des phénotypes associés à des troubles comportementaux relatifs à la déficience intellectuelle. En culture organotypique, la transfection biolistique de l’ADNc de Syngap1 wild-type dans des cellules pyramidales corticales réduit significativement les niveaux de pERK, en fonction de l’activité neuronale. Au contraire les constructions plasmidiques exprimant les mutations W362R, P562L, ou celle précédemment répertoriée R579X, n’engendre aucun effet significatif sur les niveaux de pERK. Ces résultats suggèrent que ces mutations faux-sens et tronquante résultent en la perte de la fonction de SYNGAP1 ayant fort probablement pour conséquences d’affecter la régulation du développement cérébral. Plusieurs études publiées suggèrent que les déficits cognitifs associés à l’haploinsuffisance de SYNGAP1 peuvent émerger d’altérations dans le développement des neurones excitateurs glutamatergiques. Toutefois, si, et auquel cas, de quelle manière ces mutations affectent le développement des interneurones GABAergiques résultant en un déséquilibre entre l’excitation et l’inhibition et aux déficits cognitifs restent sujet de controverses. Par conséquent, nous avons examiné la contribution de Syngap1 dans le développement des circuits GABAergiques. A cette fin, nous avons généré une souris mutante knockout conditionnelle dans laquelle un allèle de Syngap1 est spécifiquement excisé dans les interneurones GABAergiques issus de l’éminence ganglionnaire médiale (souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+). En culture organotypique, nous avons démontré que la réduction de Syngap1 restreinte aux interneurones inhibiteurs résulte en des altérations au niveau de leur arborisation axonale et dans leur densité synaptique. De plus, réalisés sur des coupes de cerveau de souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+, les enregistrements des courants inhibiteurs postsynaptiques miniatures (mIPSC) ou encore de ceux évoqués au moyen de l’optogénétique (oIPSC) dévoilent une réduction significative de la neurotransmission inhibitrice corticale. Enfin, nous avons comparé les performances de souris jeunes adultes Syngap1+/-, Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ à celles de leurs congénères contrôles dans une batterie de tests comportementaux. À l’inverse des souris Syngap1+/-, les souris Tg(Nkx2.1-Cre);Syngap1flox/+ ne présentent pas d’hyperactivité locomotrice, ni de comportement associé à l’anxiété. Cependant, elles démontrent des déficits similaires dans la mémoire de travail et de reconnaissance sociale, suggérant que l’haploinsuffisance de Syngap1 restreinte aux interneurones GABAergiques dérivés de l’éminence ganglionnaire médiale récapitule en partie certains des phénotypes cognitifs observés chez la souris Syngap1+/-. Mes travaux de PhD établissent pour la première fois que les mutations humaines dans le gène SYNGAP1 associés à la déficience intellectuelle causent la perte de fonction de la protéine. Mes études dévoilent, également pour la première fois, l’influence significative de ce gène dans la régulation du développement et de la fonction des interneurones. D’admettre l’atteinte des cellules GABAergiques illustre plus réalistement la complexité de la déficience intellectuelle non syndromique causée par l’haploinsuffisance de SYNGAP1. Ainsi, seule une compréhension raffinée de cette condition neurodéveloppementale pourra mener à une approche thérapeutique adéquate.

L'autisme, une autre intelligence: nouveauté ou recul?

Dans ce texte, nous soumettons à examen la conception de l'autisme avancée par Laurent Mottron dans son ouvrage L'autisme : une autre intelligence (Mottron, 2004). Le texte comprend quatre parties. Dans la première partie, nous présentons le cadre paradigmatique de l'auteur en matière de troubles envahissants et l'emphase mise sur une catégorie qu'il tient pour majoritaire bien que négligée dans la littérature scientifique et dans les réseaux de services : les troubles envahissants du développement sans déficienceintellectuelle (TEDSDI). Il assimile ce groupe à un nouvel autisme dominant. Dans la deuxième partie, nous montronsque souscrire à l'idée de l'autisme comme une autre forme d'intelligence ne permet pas une conceptualisation adéquate des capacités ni des déficits des personnes concernées. La troisième partie, aborde le problème du traitement de l'autisme. À l'encontre des propos de Mottron, nous défendons la pertinence de traiter l'autisme, notamment par I'intervention comportementale intensive (lCI) et l'analyse appliquée du comportement et jugeons sa position anachronique. D'autre part, la prépondérance et quasiexclusivité qu'il accorde à TEACCH comme réponse sociopsycho-pédagogique apparaît injustifiée. La quatrième partie constitue une critique de l'analyse des émotions chez les personnes autistes que fait l'auteur à partir d'écrits autobiographiques, un retour vers l'introspection comme méthode de recherche. En conclusion, nous déplorons le ton général du propos, trop dialectique, notamment dans sa dichotomisation entre autistes et non autistes. Le militantisme de Mottron pour les « autistes » sans déficience intellectuelle déçoit, de même que le débordement idéologique de sa théorie en faveur de la reconnaissance d'une culture autistique.

Equilibrio de poderes y libertad en Montesquieu. Una mirada a la tentativa de asignación de status político a los paramilitares durante los procesos de desmovilización en Colombia. Periodo 2002-2010

La presente monografía propone retomar la teoría clásica de equilibrio de poderes y libertad de Montesquieu y examinar su vigencia. Para ello, como objetivo se buscó establecer de qué manera la tentativa de asignación de status político a los paramilitares, durante los procesos de desmovilización entre los años 2002 – 2010, afectó el equilibrio de poderes y la libertad política en Colombia en términos de Montesquieu. Se formula que, pese a un efectivo resguardo de la condición de equilibrio de poderes en el ámbito estatal, la existencia de determinados factores de orden social amenazó la libertad política de los ciudadanos por cuanto la misma se complementa con una condición de seguridad. Se encontró que los planteamientos del autor francés se aplican en sus términos más esenciales para efectuar análisis situacionales, independientemente de su dimensión temporal, algo propio de las teorías clásicas en las disciplinas académicas.

Les opinions séparées et leurs répercussions sur l’indépendance du juge international

Différents points de vue pour déterminer la portée du secret des délibérations dans certains tribunaux internationaux ont débouché sur le fait que les juges aient le droit de présenter des opinions séparées; alors que d’autres n’ont pas ce droit. En tenant compte du rôle et des objectifs des missions internationales, les juges devraient avoir le droit de présenter des opinions séparées, de la même façon que dans le système de common law et dans un grand nombre de tribunaux constitutionnels.Cependant, ces analogies ont joué un rôle marginal dans les travaux préparatoires du Statut de la Cour Permanente de Justice Internationale en 1920. D’autant que les Etats ne trouvaient pas  orrect qu’une opinión juridique d’un juge international soit condamnée a l’anonymat comme consequence du principe du secret des délibérations, ceci comme conséquenced’un «technicisme» relatif au fait que ladite opinion était contraire à la position majoritaire de la Cour au moment de voter le projet de la décision.Les règles générales de droit international public garantissent un pouvoir autonome au pouvoir judiciaire international. Selon les règles de procédure des tribunaux internationaux, les juges ont le droit de se prononcer avec une opinion séparée, même si ce droit ne se trouve pas typifié de façon expresse dans le Statut ou dans le traité constitutif de l’organisation. Cette règle est présumée à moins qu’il y ait eu une claire volonté des Etats dans le sens contraire.Le droit relatif aux opinions séparées peut être analysé sous la perspective des juges en tenant compte de leur droit à la liberté d’expression. En ce sens, un juge international peut avoir la liberté pour démontrer, de façon systématique, par le biais d’opinions séparées, les vides argumentatifs de la majorité, en évitant un style qui puissent être offensif envers ses collègues. Cette façon de s’exprimer est considéré inoffensive envers l’autorité judiciaire.Les effets positifs par l’absence, ou l’interdiction, d’opinions séparées, en relation avec l’indépendance des juges internationaux ne sont pas faciles à mettre de côté. Cependant, ce genre des mesures restrictives à la liberté d’expression n’est pas suffisamment effectif ni proportionné pour légitimer l’objectif du juge. Il y a des instruments bien plus effectifs y moins restrictifs qui mènent au même résultat (par exemple, un seul mandat, non renouvelable, des juges nternationaux).

Una visión de interdependencia funcional de los jurídico y tecnológico en administración de proyectos de solución ambiental

La naturaleza toda, más que dolida está ofendida. Y temprano o tarde en la relatividad del tiempo, tomará como en otros tiempos, inexorables cuentas a sus responsables: a unos, poracción de extinción sobre sus recursos; a otros, por omisión de conservación.

El surgimiento del Orden Internacional Moderno según Tierra y Mar de Carl Schmitt

El propósito de esta disertación es rescatar las interpretaciones de Tierra y Mar en lo que se refiere al surgimiento del Orden Internacional Moderno, con el objetivo de explicar la percepción de los acontecimientos por parte de Carl Schmitt y su aporte filosófico-jurídico a la comprensión de la historia y teoría de las Relaciones Internacionales. La particularidad de esta obra de Schmitt es su estilo profundo: la variedad y amplitud de temas que abarca, que contrasta con la brevedad del texto. El presente trabajo ha encontrado vacíos en el estudio de Tierra y Mar, así como interpretaciones distintas a las propuestas por el autor, en lo concerniente al surgimiento del Orden Internacional Moderno. La originalidad de la obra de Schmitt consiste en proponer, en realidad, dos órdenes internacionales distintos que surgen en el mundo moderno.

Problématique du xiie atelier international, lisbonne - setubal 2007

Le thème proposé “ Musées et Société “ n’est pas nouveau. Il a déjà été traité ad noseam en d’innombrables circonstances, sauf, peut-être, sous l’angle explicite de l’engagement :Quelles actions ? L’ambition de “ saisir la mudance “ répond à une nécessité de tous les moments dans un monde où tout et rien évoluent à un rythme diabolique. Comment donc, dans ces circonstances, ajuster l’action du musée, une institution culturelle relativement lourde, si on la compare aux autres medias de communication, très attachée encore à ses traditions séculaires dont elle s’enorgueillit, soumise, par ailleurs aux changements qui bouleversent tous les aspects de son fonctionnement , voire de sa mission, fortement attirée qu’elle est par la société du spectacle, tentée, par ailleurs, d’y réagir en se rapprochant de la vie quotidienne des populations par l’action communautaire fondue dans le travail muséologique ? Le MINOM, dont la vocation est de questionner tout en agissant, est à la recherché du point de vue à partir duquel il peut interroger et agir. Quel est exactement son champ d’action, le dénominateur commun qui rassemble, mobilise, attire ses adhérents, issus de cultures, d’origines et d’idéologies diverses ? On a souvent campé l’organisation dans les alternatives, soit dans des positions qui puissant faire contrepoids aux systèmes dominants, étouffant la créativité, la maîtrise d’oeuvre individuelle: La liberté d’être et d’exprimer par soi-même. Serait-ce donc que, globalement, le MINOM aurait rejoint, sans tout à fait s’en rendre compte, la plateforme altermondiste, dans tout ce qu’elle représente d’expérimentations sociaux et d’utopies, d’ un nouvel humanisme fondé sur le partage, le dialogue ? Le XIIe Atelier devrait nous amener à préciser, par l´échange et la prospectrice (ambition partagée par le dernier Atelier ) , là où nous nous situons, comme groupe ( noyau central et périphérique ) à l’intérieur de la mouvance, à l’échelle locale et mondiale. Les actions les plus appropriées pour traduire, dans le cadre de l’action muséologique nos représentations de l’être humain se débattant à ‘intérieur de la biosphère, seront nécessairement, il faut l’espérer, à l’ordre du jour de nos résolutions. Le MUSÉE – FORUM –SOCIAL ns serait-il pas, en fin de compte, le modèle à partager, dans les prochaines années, par l’ensemble de la communauté Minomienne? Lieu d’appropriation continue de la mouvance, il est, croyons-nous, le laboratoire de l’expérimentation citoyenne, un lieu de représentations interdisciplinaires résultant de la convivialité et des interactions globales des inter-changes sociétaires.

Le musée, forum de citoyenneté, entre opportunisme et utopie

Le musée comme forum de citoyenneté est une proposition qu'il convient de mettre en perspective. Cette posture intellectuelle et cet enjeu social sont couramment manipulés aujourd'hui par les musées y compris les musées de beaux-arts mais plus largement encore par d’autres domaines de la culture. La démocratisation culturelle tant attendue et rarement atteinte resurgirait sous cette forme spontanée et dynamique du forum où chaque citoyen trouverait un lieu d’expression. La participation citoyenne dont on aimerait pouvoir donner une définition et cerner les contours, devient un préalable à tout projet culturel. Le forum comme lieu public de débat n’est pas en reste. D’ailleurs les grands musées de société récemment inaugurés ont enfoui le terme de musée pour ériger la notion de cité (Cité de l’architecture, Cité de l’immigration) qui dans sa définition première n’est pas si loin que ça du forum. Il semblerait qu’en réunissant des activités différentes avec un souci de pluridisciplinarité dans un même lieu, on tende vers cet objectif de forum ou de cité, caractérisés par un souci d’ouverture au plus grand nombre.