Mitochondrial disease in Southwestern Finland. Population-based molecular genetic and clinical studies

Mitochondria are present in all eukaryotic cells. They enable these cells utilize oxygen in the production of adenosine triphosphate in the oxidative phosphorylation system, the mitochondrial respiratory chain. The concept ‘mitochondrial disease’ conventionally refers to disorders of the respiratory chain that lead to oxidative phosphorylation defect. Mitochondrial disease in humans can present at any age, and practically in any organ system. Mitochondrial disease can be inherited in maternal, autosomal dominant, autosomal recessive, or X-chromosomal fashion. One of the most common molecular etiologies of mitochondrial disease in population is the m.3243A>G mutation in the MT-TL1 gene, encoding mitochondrial tRNALeu(UUR). Clinical evaluation of patients with m.3243A>G has revealed various typical clinical features, such as stroke-like episodes, diabetes mellitus and sensorineural hearing loss. The prevalence and clinical characteristics of mitochondrial disease in population are not well known. This thesis consists of a series of studies, in which the prevalence and characteristics of mitochondrial disease in the adult population of Southwestern Finland were assessed. Mitochondrial haplogroup Uk was associated with increased risk of occipital ischemic stroke among young women. Large-scale mitochondrial DNA deletions and mutations of the POLG1 gene were the most common molecular etiologies of progressive external ophthalmoplegia. Around 1% of diabetes mellitus emerging between the ages 18 – 45 years was associated with the m.3243A>G mutation. Moreover, among these young diabetic patients, mitochondrial haplogroup U was associated with maternal family history of diabetes. These studies demonstrate the usefulness of carefully planned molecular epidemiological investigations in the study of mitochondrial disorders.

The spindle assembly checkpoint as a drug target - Novel small-molecule inhibitors of Aurora kinases

Cell division (mitosis) is a fundamental process in the life cycle of a cell. Equal distribution of chromosomes between the daughter cells is essential for the viability and well-being of an organism: loss of fidelity of cell division is a contributing factor in human cancer and also gives rise to miscarriages and genetic birth defects. For maintaining the proper chromosome number, a cell must carefully monitor cell division in order to detect and correct mistakes before they are translated into chromosomal imbalance. For this purpose an evolutionarily conserved mechanism termed the spindle assembly checkpoint (SAC) has evolved. The SAC comprises a complex network of proteins that relay and amplify mitosis-regulating signals created by assemblages called kinetochores (KTs). Importantly, minor defects in SAC signaling can cause loss or gain of individual chromosomes (aneuploidy) which promotes tumorigenesis while complete failure of SAC results in cell death. The latter event has raised interest in discovery of low molecular weight (LMW) compounds targeting the SAC that could be developed into new anti-cancer therapeutics. In this study, we performed a cell-based, phenotypic high-throughput screen (HTS) to identify novel LMW compounds that inhibit SAC function and result in loss of cancer cell viability. Altogether, we screened 65 000 compounds and identified eight that forced the cells prematurely out of mitosis. The flavonoids fisetin and eupatorin, as well as the synthetic compounds termed SACi2 and SACi4, were characterized in more detail utilizing versatile cell-based and biochemical assays. To identify the molecular targets of these SAC-suppressing compounds, we investigated the conditions in which SAC activity became abrogated. Eupatorin, SACi2 and SACi4 preferentially abolished the tensionsensitive arm of the SAC, whereas fisetin lowered also the SAC activity evoked by lack of attachments between microtubules (MTs) and KTs. Consistent with the abrogation of SAC in response to low tension, our data indicate that all four compounds inhibited the activity of Aurora B kinase. This essential mitotic protein is required for correction of erratic MT-KT attachments, normal SAC signaling and execution of cytokinesis. Furthermore, eupatorin, SACi2 and SACi4 also inhibited Aurora A kinase that controls the centrosome maturation and separation and formation of the mitotic spindle apparatus. In line with the established profound mitotic roles of Aurora kinases, these small compounds perturbed SAC function, caused spindle abnormalities, such as multi- and monopolarity and fragmentation of centrosomes, and resulted in polyploidy due to defects in cytokinesis. Moreover, the compounds dramatically reduced viability of cancer cells. Taken together, using a cell-based HTS we were able to identify new LMW compounds targeting the SAC. We demonstrated for the first time a novel function for flavonoids as cellular inhibitors of Aurora kinases. Collectively, our data support the concept that loss of mitotic fidelity due to a non-functional SAC can reduce the viability of cancer cells, a phenomenon that may possess therapeutic value and fuel development of new anti-cancer drugs.

Oil Transportation in the Gulf of Finland in 2020 and 2030

This study is part of the Minimizing risks of maritime oil transport by holistic safety strategies (MIMIC) project. The purpose of this study is to provide a current state analysis of oil transportation volumes in the Baltic Sea and to create scenarios for oil transportation in the Gulf of Finland for the years 2020 and 2030. Future scenarios and information about oil transportation will be utilized in the modelling of oil transportation risks, which will be carried out as part of the MIMIC project. Approximately 290 million tons of oil and oil products were transported in the Baltic Sea in 2009, of which 55% (160 million tons) via the Gulf of Finland. Oil transportation volumes in the Gulf of Finland have increased from 40 million to almost 160 million tonnes over the last ten years. In Russia and Estonia, oil transportation mainly consists of export transports of the Russian oil industry. In Finnish ports in the Gulf of Finland, the majority of oil traffic is concentrated to the port of Sköldvik, while the remainder mainly consists of different oil products for domestic use. Transit transports to/from Russia make up small volumes of oil transportation. The largest oil ports in the Gulf of Finland are Primorsk, Tallinn, St. Petersburg and Sköldvik. The basis for the scenarios for the years 2020 and 2030 is formed by national energy strategies, the EU`s climate and energy strategies as well other energy and transportation forecasts for the years 2020 and 2030. Three alternative scenarios were produced for both 2020 and 2030. The oil volumes are based on the expert estimates of nine specialists. The specialists gave three volumes for each scenario: the expected oil transport volumes, and the minimum and maximum volumes. Variations in the volumes between the scenarios are not large, but each scenario tends to have rather a large difference between the figures for minimum and maximum volumes. This variation between the minimum and maximum volumes ranges around 30 to 40 million tonnes depending on the scenario. On the basis of this study, no a dramatic increase in oil transportation volumes in the Gulf of Finland is to be expected. Most of the scenarios only forecasted a moderate growth in maritime oil transportation compared to the current levels. The effects of the European energy policy favouring renewable energy sources can be seen in the 2030 scenarios, in which the transported oil volumes are smaller than in the 2020 scenarios. In the Slow development 2020 scenario, oil transport volumes for 2020 are expected to be 170.6 Mt (million tonnes), in the Average development 2020 187.1 Mt and in the Strong development 2020 201.5 Mt. The corresponding oil volumes for the 2030 scenarios were 165 Mt for the Stagnating development 2030 scenario, 177.5 Mt for the Towards a greener society 2030 scenario and 169.5 Mt in the Decarbonising society 2030 scenario.

Etelä-Savon materiaalitase

Raportissa on arvioitu Etelä-Savon talouden materiaalivirrat. Arviointimenetelmän pohjana on Etelä-Savon aluetalouden tuotantorakenteen ja tuotevirtojen rahamääräinen arviointi panos-tuotosmenetelmällä. Etelä-Savon omasta luonnosta otettujen luonnonvarojen määrät on saatu pääasiassa eri tilastolähteistä. Tuonnin materiaalivirrat sekä luonnonvarojen käyttö aluetaloudessa ja vientiin on arvioitu rahamääräisten tuotevirtojen perusteella. Etelä-Savon luonnonvarojen kokonaiskäyttö oli vuonna 2007 yhteensä 14,9 Mt (miljoonaa tonnia), josta tuontituotteisiin sisältyvä luonnonvarojen käyttö oli 5,8 Mt ja Etelä-Savon omasta luonnosta otettujen luonnonvarojen käyttö 9,1 Mt. Omien luonnonvarojen osuus kokonaiskäytöstä oli Etelä-Savossa korkea, 61 %, kun se koko maassa oli alle puolet, 46 %. Puun osuus Etelä-Savon omien luonnonvarojen käytöstä oli 4,5 Mt eli noin puolet. Toinen suuri luonnonvarojen käytön ryhmä oli sora ja murske, yhteensä 2,5 Mt. Maatalouden osuus luonnonvarojen käytöstä jäi verraten vähäiseksi, 0,4 Mt. Kun Etelä-Savon luonnonvarojen kokonaiskäytöstä vientiin meni 5,8 Mt, yksityisen ja julkisen kulutuksen osuus oli 3,1 Mt sekä investointeihin 3,6 Mt. Väkilukuun suhteutettuna Etelä-Savon luonnonvarojen kokonaiskäyttö oli 94 tonnia/asukas vuonna 2007, joka on hieman matalampikuin koko Suomessa keskimäärin, 104 tonnia/asukas.

Liikenneturvallisuuden parantaminen maantiellä 120 Oikopolun kohdalla : Toimenpideselvitys, Vihti

Kohdealue kattaa noin puolen kilometrin osuuden maantiestä 120 (Vanha Porintie) Vihdissä. Suunnittelualue rajautuu pohjoisessa Katinhännäntien liittymään ja etelässä Korkeakalliontien liittymään. Maantie 120 toimii seudullisena yhteytenä pääkaupunkiseudulta Vihtiin. Kohdealueella maantie 120 palvelee Katinhännän alueen ja Otalammen välistä paikallista liikkumista sekä Ojakkalan ja Otalammen keskusten välistä kävelyä ja pyöräilyä. Toimenpideselvityksessä esitetyt ratkaisut ovat yleispiirteisiä ja kuvaavat maastokäytävää, johon toimenpiteet voidaan toteuttaa. Maantielle 120 ehdotetaan toteutettavaksi kevyen liikenteen alikulku Oikopolun nykyisen liittymän pohjoispuolelle. Kevyen liikenteen yhteydet Katinhännäntien ja Korkeakalliontien alueilta alikululle ehdotetaan toteutettavaksi uuden yksityistien kautta. Yksityistien rakentamisen yhteydessä Katinhännäntien ja Korkeakalliontien nykyiset liittymät maantielle 120 ehdotetaan katkaistavaksi ja liikenne ohjattavaksi uuden Korkeakalliontien liittymän eteläpuolelle rakennettavan liittymän kautta. Maantien itäpuolelle ehdotetaan toteutettavaksi kevyen liikenteen väylä joka liittyy nykyiseen kevyen liikenteen yhteyteen kiinteistön 62 AO-10 kohdalla. Uuden yksityistien pituudeksi tulisi noin 450 metriä ja Oikopolun puolen kevyen liikenteen väylän pituudeksi noin 100 metriä. Suunnitelman mukaisiksi rakentamiskustannuksiksi on arvioitu noin 0,55 M €. Kevyen liikenteen alikulun rakentaminen maantielle 120 sekä uuden yksityistieyhteyden toteuttaminen mahdollistaa jalankulkijoiden ja pyöräilijöiden turvallisen ja sujuvan liikkumisen Katinhännäntien alueelta ja Ojakkalan suunnasta Otalammen palveluihin. Myös edellytykset koululaisten itsenäiselle liikkumiselle parantuvat oleellisesti. Uuden yksityistien toteuttaminen parantaa myös ajoneuvoliikenteen turvallisuutta ja sujuvuutta, kun Katinhännäntien ja Korkeakalliontien liittymät suljetaan. Mt 120 Oikopolun alikulkukäytävä -niminen hanke sisältyy Uudenmaan ELY-keskuksen tienpidon ja liikenteen suunnitelmaan 2013 – 2016. Hankkeen toteuttamisajankohta voidaan kuitenkin arvioida tarkemmin vasta siinä vaiheessa, kun hanke päätetään toteuttaa. Ennen toteutusta hankkeesta laaditaan tiesuunnitelma ja asiakirjat rakentamista varten.