Diffusion of laser polarized gases in MRI

The use of Magnetic Resonance Imaging (MRI) as a diagnostic tool is increasingly employing functional contrast agents to study or contrast entire mechanisms. Contrast agents in MRI can be classified in two categories. One type of contrast agents alters the NMR signal of the protons in its surrounding, e.g. lowers the T1 relaxation time. The other type enhances the Nuclear Magnetic Resonance (NMR) signal of specific nuclei. For hyperpolarized gases the NMR signal is improved up to several orders of magnitude. However, gases have a high diffusivity which strongly influences the NMR signal strength, hence the resolution and appearance of the images. The most interesting question in spatially resolved experiments is of course the achievable resolution and contrast by controlling the diffusivity of the gas. The influence of such diffusive processes scales with the diffusion coefficient, the strength of the magnetic field gradients and the timings used in the experiment. Diffusion may not only limit the MRI resolution, but also distort the line shape of MR images for samples, which contain boundaries or diffusion barriers within the sampled space. In addition, due to the large polarization in gaseous 3He and 129Xe, spin diffusion (different from particle diffusion) could play a role in MRI experiments. It is demonstrated that for low temperatures some corrections to the NMR measured diffusion coefficient have to be done, which depend on quantum exchange effects for indistinguishable particles. Physically, if these effects can not change the spin current, they can do it indirectly by modifying the velocity distribution of the different spin states separately, so that the subsequent collisions between atoms and therefore the diffusion coefficient can eventually be affected. A detailed study of the hyperpolarized gas diffusion coefficient is presented, demonstrating the absence of spin diffusion (different from particle diffusion) influence in MRI at clinical conditions. A novel procedure is proposed to control the diffusion coefficient of gases in MRI by admixture of inert buffer gases. The experimental measured diffusion agrees with theoretical simulations. Therefore, the molecular mass and concentration enter as additional parameters into the equations that describe structural contrast. This allows for setting a structural threshold up to which structures contribute to the image. For MRI of the lung this allows for images of very small structural elements (alveoli) only, or in the other extreme, all airways can be displayed with minimal signal loss due to diffusion.

Funktionelle Bedeutung von P-Glykoprotein für Wirkungen und Nebenwirkungen von Antipsychotika

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) ist eine Maßnahme, bei der durch Messung der Medikamentenspiegel im Blut die Dosis ermittelt wird, bei der mit höchster Wahrscheinlichkeit mit Therapieansprechen gerechnet werden kann. Dabei wird angenommen, dass die Konzentrationen im Blut mit denen im Wirkkompartiment korrelieren. Für Antipsychotika wurde gezeigt, dass die Konzentrationen im Blut direkt mit denen im Gehirn korrelieren, die Verteilung zwischen den beiden Kompartimenten ist jedoch für die verschiedenen Antipsychotika sehr unterschiedlich. Die Distribution von Arzneistoffen zwischen Blut und Gehirn wird durch Effluxtransporter in der Blut-Hirn-Schranke kontrolliert. Welche Rolle dabei P-Glykoprotein (P-gp) für die Verteilung von atypischen Antipsychotika spielt und wie die Pharmakokinetik und –dynamik durch diesen Transporter beeinflusst werden, sollte in dieser Arbeit untersucht werden. Für die Messung des neu eingeführten Antipsychotikums Aripiprazol, sowie für seinen aktiven Metaboliten Dehydroaripiprazol, wurde eine hochleistungsflüssigchromatographische (HPLC) Methode mit Säulenschaltung und spektrophotometrischer Detektion etabliert. Die Methode wurde für die Messung von Serumproben schizophrener Patienten eingesetzt, um einen therapeutischen Bereich für Aripiprazol zu ermitteln. Aus der Analyse von 523 Patientenproben wurde herausgefunden, dass Aripiprazol-Serumkonzentrationen von 150 bis 300 ng/ml mit gutem klinischen Ansprechen und einem geringen Risiko für Nebenwirkungen einhergingen. Weiterhin wurde festgestellt, dass die Serumspiegel bei gleichzeitiger Gabe von Inhibitoren und Induktoren der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP2D6 und CYP3A4 erhöht bzw. gesenkt wurden. Am Modell der P-gp Knockout Maus im Vergleich zu FVB Wildtyp Mäusen wurden Konzentrationsverläufe von Antipsychotika nach i.p. Gabe von Amisulprid, Aripiprazol, Dehydroaripiprazol, Clozapin, Desmethylclozapin, Haloperidol, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon sowie der Kontrollsubstanz Domperidon im Gehirn und Blut über 24 Stunden mittels HPLC-Methoden gemessen. Welchen Einfluss eine verminderte Expression von P-gp auf die Pharmakodynamik hat, wurde in zwei Verhaltenstests untersucht. Mit Hilfe des Rotarods wurden motorische Effekte der Arzneistoffe erfasst und mittels Radial Arm Water Maze kognitive Fähigkeiten. Risperidon und sein aktiver Metabolit 9-Hydroxyrisperidon waren die stärksten Substrate von P-gp. 10-fach höhere Konzentrationen im Gehirn der P-gp Knockout Mäuse führten zu 10-fach stärkeren Beeinträchtigungen in den pharmakodynamischen Untersuchungen im Vergleich zu Wildtyp Tieren. Amisulprid, Aripiprazol, Dehydroaripiprazol, Desmethylclozapin und Quetiapin konnten ebenfalls als Substrate von P-gp identifiziert werden. Olanzapin, Haloperidol und Clozapin wurden durch P-gp wenig bzw. nicht in ihrer Pharmakokinetik und –dynamik beeinflusst. Da P-gp von Nagern und Menschen nach derzeitiger Kenntnis in ihren Substrateigenschaften weitgehend übereinstimmen, muss bei einer Behandlung von schizophrenen Patienten mit Antipsychotika, die als Substrate von P-gp identifiziert wurden, davon ausgegangen werden, dass eine Veränderung der Expression oder Aktivität von P-gp, genetisch verursacht oder durch Medikamente bedingt, für das Therapieansprechen oder das Auftreten von Nebenwirkungen bedeutsam sind.

Finite-element discretization of 3D energy-transport equations for semiconductors

In this thesis a mathematical model was derived that describes the charge and energy transport in semiconductor devices like transistors. Moreover, numerical simulations of these physical processes are performed. In order to accomplish this, methods of theoretical physics, functional analysis, numerical mathematics and computer programming are applied. After an introduction to the status quo of semiconductor device simulation methods and a brief review of historical facts up to now, the attention is shifted to the construction of a model, which serves as the basis of the subsequent derivations in the thesis. Thereby the starting point is an important equation of the theory of dilute gases. From this equation the model equations are derived and specified by means of a series expansion method. This is done in a multi-stage derivation process, which is mainly taken from a scientific paper and which does not constitute the focus of this thesis. In the following phase we specify the mathematical setting and make precise the model assumptions. Thereby we make use of methods of functional analysis. Since the equations we deal with are coupled, we are concerned with a nonstandard problem. In contrary, the theory of scalar elliptic equations is established meanwhile. Subsequently, we are preoccupied with the numerical discretization of the equations. A special finite-element method is used for the discretization. This special approach has to be done in order to make the numerical results appropriate for practical application. By a series of transformations from the discrete model we derive a system of algebraic equations that are eligible for numerical evaluation. Using self-made computer programs we solve the equations to get approximate solutions. These programs are based on new and specialized iteration procedures that are developed and thoroughly tested within the frame of this research work. Due to their importance and their novel status, they are explained and demonstrated in detail. We compare these new iterations with a standard method that is complemented by a feature to fit in the current context. A further innovation is the computation of solutions in three-dimensional domains, which are still rare. Special attention is paid to applicability of the 3D simulation tools. The programs are designed to have justifiable working complexity. The simulation results of some models of contemporary semiconductor devices are shown and detailed comments on the results are given. Eventually, we make a prospect on future development and enhancements of the models and of the algorithms that we used.

Schulische Umwelterziehung und Umweltbewußtsein

„Abstract“ Pantring, Heinz Schulische Umwelterziehung und Umweltbewußtsein. Eine empirische Untersuchung zur Umwelterziehung und zum Umweltbewußtsein an Wiesbadener Schulen. Das Ziel der als Fallstudie konzipierten Untersuchung bestand darin, die Wirksamkeit schulischer Umwelterziehung nicht nur auf der Wissens- und Einstellungsdimension des Umweltbewußtseins, sondern vor allen Dingen auf die Dimension des Umwelthandelns im Sinne von „ökologischem Tun“ in Abhängigkeit von manifesten Persönlichkeitsmerkmalen wie Alter, Geschlecht und Dauer des Schulbesuchs zu überprüfen. Diese Überprüfung geschah durch das Angebot an alle Schüler und Lehrer, sich an einer konkreten Umweltaktion - Anlage eines Feuchtbiotops - zu beteiligen. An den Fragebogenerhebungen waren 1821 Schüler der 4., 8. und 12. Klassen aus 19 Wiesbadener Grund- und weiterführenden Schulen beteiligt. Parallel wurden bei den 550 Lehrerinnen und Lehrern, die an den entsprechenden Schulen unterrichteten, unter anderem Ausmaß und Qualität schulischer Umwelterziehung und umweltbezogener Fortbildung sowie Aspekte der Ökologisierung von Schule und Ansichten zum Umweltunterricht erfaßt. Wesentliche Ergebnisse waren: 1) Die zur Zeit praktizierte umweltorientierte Lehrerfortbildung erreicht nur einen geschlossenen Teilnehmerkreis. 2) Eine qualitative Verbesserung des Umweltunterrichtes ist eher auf Privatinitiative, als auf ein umfassendes institutionalisiertes umweltbezogenes Fortbildungsange-bot zurückzuführen. 3) Grundschüler zeigen ein ausgeprägteres Umweltbewußtsein als Schüler weiterführender Schulen. 4) Ein Großteil der in den Grundschulen durch eine intensive Schüler - Lehrer - Interaktion erreichte Motivation für Umweltprobleme und Umweltthemen geht beim Übergang von den Grundschulen zu den weiterführenden Schulen - insbesondere Gymnasien - verloren. Im Alter von 13 - 16 Jahren fallen die Schüler in ein „Motivationsloch“ für Umwelt-erziehung. 5) Schüler zeigen eine deutliche Diskrepanz zwischen verbalem umweltorientierten Engagement und dem faktisch praktizierten „Ökologischen Tun“. 6) Es gibt keinen signifikanten Zusammenhang zwischen der umweltbezogenen Handlungsbereitschaft von Schülern und der Qualität des Umweltunterrichtes. 7) Das bei Schülern allgemein entwickelte Umweltbewußtsein hängt eher mit ihrer Sozialisation in einer umweltbewußteren Zeit als mit den unmittelbaren Anstrengungen der Schule zusammen.

Biomimese biologischer Membranen: Konzeptionierung, Synthese und biophysikalische Charakterisierung einer Hierarchie festkörpergestützter Mimikry biologischer Membranen

Im Rahmen dieser Arbeit wurden drei neue Modelle zur funktionellen Mimiese biologischer Membranen im Bereich der Bionanotechnologie entwickelt. Um den Rahmen der notwendigen Faktoren und Komponenten für biomimetische Membranmodelle abzustecken, wurde das biologische Vorbild im Bezug auf Zusammensetzung, Organisation und Funktion analysiert. Die daraus abgeleiteten Erkenntnisse erlauben das Erreichen von biologisch relevanten Membranwiderständen im Bereich von mehreren MOhm cm2 und eine gute lokale Fluidität. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer Hierachie unterschiedlich stark von der Festkörperoberfläche entkoppelter Membranen zur Vergrößerung des submembranen Raumes. Diese Ziele konnten realisiert werden. Das auf archaealen Etherlipiden basierende DPTL-System wurde analog dem biologischen Vorbild stereoselektiv synthetisiert und ist in der Lage die Membran bei maximaler Elongation des TEG-Spacers mit mehr als 2 nm von der Oberfläche zu entkoppeln. Die erzielten Wiederstände liegen im hohen ein- bis zweistelligen MOhm-Bereich, die Kapazität entspricht mit 0,5 µF cm-2 ebenfalls dem Wert biologischer Membranen. Die Membraneigenschaften wurden mit Hilfe von SPS, EIS, IR-Spektroskopie, QCM, AFM und Kontaktwinkelmessungen charakterisiert. Die Funktionalität und lokale Fluidität der DPTL-Membran konnte anhand des Valinomycin vermittelten K+-Transports über die Membran gezeigt werden. Fluide Elektroden oder laterale Verdünnung mit TEGL erlauben den Einbau größerer Ionenkanäle. Lipo-Glycopolymere (LGP) mit unterschiedlichen Kettenlängen wurden mit Hilfe der kontrollierten radikalischen Polymerisation mit einer PD < 1.2 synthetisiert. Es zeigte sich, daß die Vororientierung der LGPs auf dem LB-Trog, gefolgt von einem LB-Übertrag auf einen funktionalisierten Träger mit photoreaktivem SAM, nach Belichten des Systems zu einer verlässlichen kovalenten Anbindung der supramolekularen LGP-Architektur führt. Da die Lipo-Glycopolymerketten am Glycopolymerterminus nur mit oberflächennahen Repetiereinheiten an die photoaktivierte Oberfläche binden, sind sie in der Lage Oberflächenrauhigkeiten des Festkörpersubstrates auszugleichen. Die photochemische Immobilisierung von funktionell orientierten supramolekularen LGP-Architekturen auf Goldoberflächen resultiert in tBLMs mit großen vertikalen Enkopplungen der Membran von der Festkörperoberfläche (>8 nm). Der funktionelle Ionentransport von Kaliumionen durch Valinomycin zeigt eine ausreichende lokale Fluidität der Membran die mit einem guten Membranwiderstand (mehrere MOhm) kombiniert ist. Große Membran-Oberflächenentkopplungen konnten mit Hilfe plasmapolymerisierter elektrophiler Polymere erreicht werden. Filmdicken von 50 nm sind mit homogener Oberfläche und Rauhigkeiten im Bereich von Nanometern möglich. Das System zeigt interessante fluide Eigenschaften mit guten Erholungsraten bei FRAP-Experimenten (Diffusionskonstanten von etwa 17 mikro m2 s-1). Die elektrischen Eigenschaften liegen mit Widerständen von wenigen kOhm unterhalb der für gute Membranmimikrie notwendigen Werte. Erstmalig konnte gezeigt werden, daß mit Hilfe dieser Methode inerte Polymere/Plastikträger (zum Beispiel Polypropylen und TOPAS) in effizienter Weise kovalent mit reaktiven Polymeroberflächen modifiziert werden können (Anwendung als DNA-Chip ist beschrieben).