Investigation of femtosecond laser technology for the fabrication of drug nanocrystals in suspension

La technique du laser femtoseconde (fs) a été précédemment utilisée pour la production de nanoparticules d'or dans un environnement aqueux biologiquement compatible. Au cours de ce travail de maîtrise, cette méthode a été investiguée en vue d'une application pour la fabrication de nanocristaux de médicament en utilisant le paclitaxel comme modèle. Deux procédés distincts de cette technologie à savoir l'ablation et la fragmentation ont été étudiés. L'influence de la puissance du laser, de point de focalisation, et de la durée du traitement sur la distribution de taille des particules obtenues ainsi que leur intégrité chimique a été évaluée. Les paramètres ont ainsi été optimisés pour la fabrication des nanoparticules. L’évaluation morphologique et chimique a été réalisée par microscopie électronique et spectroscopie infrarouge respectivement. L'état cristallin des nanoparticules de paclitaxel a été caractérisé par calorimétrie differentielle et diffraction des rayons X. L'optimisation du procédé de production de nanoparticules par laser fs a permis d'obtenir des nanocristaux de taille moyenne (400 nm, polydispersité ≤ 0,3). Cependant une dégradation non négligeable a été observée. La cristallinité du médicament a été maintenue durant la procédure de réduction de taille, mais le paclitaxel anhydre a été transformé en une forme hydratée. Les résultats de cette étude suggèrent que le laser fs peut générer des nanocristaux de principe actif. Cependant cette technique peut se révéler problématique pour des médicaments sensibles à la dégradation. Grâce à sa facilité d'utilisation et la possibilité de travailler avec des quantités restreintes de produit, le laser fs pourrait représenter une alternative valable pour la production de nanoparticules de médicaments peu solubles lors des phases initiales de développement préclinique. Mots-clés: paclitaxel, nanocristaux, laser femtoseconde, ablation, fragmentation

Synthèse formelle de l’hormaomycine et de la bélactosine A par utilisation d’une réaction de cyclopropanation intramoléculaire catalysée par un complexe de rhodium (II)

Ce mémoire présente trois approches différentes vers la synthèse du 3–(trans–2–nitrocyclopropyl)alanine, un intermédiaire synthétique de la hormaomycine. Cette molécule naturelle démontre d’intéressantes activités biologiques et pharmacologiques. Il est intéressant de souligner que ce dérivé donne facilement accès au 3–(trans–2–aminocyclopropyl)alanine, unité centrale de la bélactosine A. Ce composé naturel possédant lui aussi d’intéressantes propriétés biologiques, plusieurs études relationnelles structures-activités menant à des dérivés plus actifs de cette molécule ont été entreprises, démontrant l’intérêt toujours présent de synthétiser de façon efficace et optimale ces dérivés cyclopropaniques. Une méthodologie développée au sein de notre groupe de recherche et basée sur une réaction de cyclopropanation intramoléculaire diastéréosélective sera mise à profit afin d’élaborer une nouvelle voie de synthèse aussi élégante qu’efficace à la construction du 3–(trans–2–nitrocyclopropyl) alanine. En utilisant un carbène de rhodium généré soit par la dégradation d’un dérivé diazoïque, soit par la formation d’un réactif de type ylure d’iodonium, une réaction de cyclopropanation diastéréosélective permettra la formation de deux autres centres contigus et ce, sans même utiliser d’auxiliaire ou de catalyseur énantioenrichis. Ensuite, un réarrangement intramoléculaire précédant deux réactions synchronisées d’ouverture de cycle et de décarboxylation permettront l’obtention du composé d’intérêt avec un rendement global convenable et en relativement peu d’étapes. De cette manière, la synthèse formelle de la bélactosine A et de l’hormaomycine a été effectuée. Cette synthèse se démarque des autres par l’utilisation d’une seule transformation catalytique énantiosélective.

Timing verification in transaction modeling

Les systèmes Matériels/Logiciels deviennent indispensables dans tous les aspects de la vie quotidienne. La présence croissante de ces systèmes dans les différents produits et services incite à trouver des méthodes pour les développer efficacement. Mais une conception efficace de ces systèmes est limitée par plusieurs facteurs, certains d'entre eux sont: la complexité croissante des applications, une augmentation de la densité d'intégration, la nature hétérogène des produits et services, la diminution de temps d’accès au marché. Une modélisation transactionnelle (TLM) est considérée comme un paradigme prometteur permettant de gérer la complexité de conception et fournissant des moyens d’exploration et de validation d'alternatives de conception à des niveaux d’abstraction élevés. Cette recherche propose une méthodologie d’expression de temps dans TLM basée sur une analyse de contraintes temporelles. Nous proposons d'utiliser une combinaison de deux paradigmes de développement pour accélérer la conception: le TLM d'une part et une méthodologie d’expression de temps entre différentes transactions d’autre part. Cette synergie nous permet de combiner dans un seul environnement des méthodes de simulation performantes et des méthodes analytiques formelles. Nous avons proposé un nouvel algorithme de vérification temporelle basé sur la procédure de linéarisation des contraintes de type min/max et une technique d'optimisation afin d'améliorer l'efficacité de l'algorithme. Nous avons complété la description mathématique de tous les types de contraintes présentées dans la littérature. Nous avons développé des méthodes d'exploration et raffinement de système de communication qui nous a permis d'utiliser les algorithmes de vérification temporelle à différents niveaux TLM. Comme il existe plusieurs définitions du TLM, dans le cadre de notre recherche, nous avons défini une méthodologie de spécification et simulation pour des systèmes Matériel/Logiciel basée sur le paradigme de TLM. Dans cette méthodologie plusieurs concepts de modélisation peuvent être considérés séparément. Basée sur l'utilisation des technologies modernes de génie logiciel telles que XML, XSLT, XSD, la programmation orientée objet et plusieurs autres fournies par l’environnement .Net, la méthodologie proposée présente une approche qui rend possible une réutilisation des modèles intermédiaires afin de faire face à la contrainte de temps d’accès au marché. Elle fournit une approche générale dans la modélisation du système qui sépare les différents aspects de conception tels que des modèles de calculs utilisés pour décrire le système à des niveaux d’abstraction multiples. En conséquence, dans le modèle du système nous pouvons clairement identifier la fonctionnalité du système sans les détails reliés aux plateformes de développement et ceci mènera à améliorer la "portabilité" du modèle d'application.

Promoting while checking self-interest : a conflict-based governance approach to rebalance corporate power disequilibria in Canada and the United States

La délégation du pouvoir de gestion aux administrateurs et aux gestionnaires, une caractéristique intrinsèque à la gestion efficace de grandes entreprises dans un contexte de capitalisme, confère une grande discrétion à l’équipe de direction. Cette discrétion, si elle n’est pas surveillée, peut mener à des comportements opportunistes envers la corporation, les actionnaires et les autres fournisseurs de capital qui n’ont pas de pouvoir de gestion. Les conflits entre ces deux classes d’agents peuvent émerger à la fois de décisions de gouvernance générale ou de transactions particulières (ie. offre publique d’achat). Dans les cas extrêmes, ces conflits peuvent mener à la faillite de la firme. Dans les cas plus typiques, ils mènent l’extraction de bénéfices privés pour les administrateurs et gestionnaires, l’expropriation des actionnaires, et des réductions de valeur pour la firme. Nous prenons le point de vue d’un petit actionnaire minoritaire pour explorer les méchanismes de gouvernance disponibles au Canada et aux États‐Unis. Après une synthèse dans la Partie 1 des théories sous‐jacentes à l’étude du pouvoir dans la corporation (séparation de la propriété et du contrôle et les conflits d’agence), nous concentrons notre analyse dans la Partie 2 sur les différents types de méchanismes (1) de gouvernance interne, (2) juridiques et (3) marchands, qui confèrent du pouvoir aux deux classes d’agents. Nous examinons comment les intérêts de ces deux classes peuvent être réalignés afin de prévenir et résoudre les conflits au sein de la firme. La Partie 3 explore un équilibre dynamique de pouvoir corporatif qui cherche à minimiser le potentiel d’opportunisme toute en préservant une quantité de discrétion suffisante pour la gestion efficace de la firme. Nous analysons des moyens pour renforcer les protections des actionnaires minoritaires et proposons un survol des pistes de réforme possibles.

Utilisation du concept de connectivité en hydrologie : définitions, approches expérimentales et éléments de modélisation

Alors que certains mécanismes pourtant jugés cruciaux pour la transformation de la pluie en débit restent peu ou mal compris, le concept de connectivité hydrologique a récemment été proposé pour expliquer pourquoi certains processus sont déclenchés de manière épisodique en fonction des caractéristiques des événements de pluie et de la teneur en eau des sols avant l’événement. L’adoption de ce nouveau concept en hydrologie reste cependant difficile puisqu’il n’y a pas de consensus sur la définition de la connectivité, sa mesure, son intégration dans les modèles hydrologiques et son comportement lors des transferts d’échelles spatiales et temporelles. Le but de ce travail doctoral est donc de préciser la définition, la mesure, l’agrégation et la prédiction des processus liés à la connectivité hydrologique en s’attardant aux questions suivantes : 1) Quel cadre méthodologique adopter pour une étude sur la connectivité hydrologique ?, 2) Comment évaluer le degré de connectivité hydrologique des bassins versants à partir de données de terrain ?, et 3) Dans quelle mesure nos connaissances sur la connectivité hydrologique doivent-elles conduire à la modification des postulats de modélisation hydrologique ? Trois approches d’étude sont différenciées, soit i) une approche de type « boite noire », basée uniquement sur l’exploitation des données de pluie et de débits sans examiner le fonctionnement interne du bassin versant ; ii) une approche de type « boite grise » reposant sur l’étude de données géochimiques ponctuelles illustrant la dynamique interne du bassin versant ; et iii) une approche de type « boite blanche » axée sur l’analyse de patrons spatiaux exhaustifs de la topographie de surface, la topographie de subsurface et l’humidité du sol. Ces trois approches sont ensuite validées expérimentalement dans le bassin versant de l’Hermine (Basses Laurentides, Québec). Quatre types de réponses hydrologiques sont distingués en fonction de leur magnitude et de leur synchronisme, sachant que leur présence relative dépend des conditions antécédentes. Les forts débits enregistrés à l’exutoire du bassin versant sont associés à une contribution accrue de certaines sources de ruissellement, ce qui témoigne d’un lien hydraulique accru et donc d’un fort degré de connectivité hydrologique entre les sources concernées et le cours d’eau. Les aires saturées couvrant des superficies supérieures à 0,85 ha sont jugées critiques pour la genèse de forts débits de crue. La preuve est aussi faite que les propriétés statistiques des patrons d’humidité du sol en milieu forestier tempéré humide sont nettement différentes de celles observées en milieu de prairie tempéré sec, d’où la nécessité d’utiliser des méthodes de calcul différentes pour dériver des métriques spatiales de connectivité dans les deux types de milieux. Enfin, la double existence de sources contributives « linéaires » et « non linéaires » est mise en évidence à l’Hermine. Ces résultats suggèrent la révision de concepts qui sous-tendent l’élaboration et l’exécution des modèles hydrologiques. L’originalité de cette thèse est le fait même de son sujet. En effet, les objectifs de recherche poursuivis sont conformes à la théorie hydrologique renouvelée qui prône l’arrêt des études de particularismes de petite échelle au profit de l’examen des propriétés émergentes des bassins versants telles que la connectivité hydrologique. La contribution majeure de cette thèse consiste ainsi en la proposition d’une définition unifiée de la connectivité, d’un cadre méthodologique, d’approches de mesure sur le terrain, d’outils techniques et de pistes de solution pour la modélisation des systèmes hydrologiques.

Effets de l'application de charges aux membres inférieurs sur le patron de marche des personnes hémiparétiques chroniques

Placer une charge au niveau du membre inférieur est une approche sans fondement scientifique, utilisée par les cliniciens, pour renforcer certains muscles clés de la marche. Cette étude a déterminé les modifications du patron de marche lors de l’ajout d’une charge à la cheville parétique ou non parétique chez des personnes ayant une hémiparésie suite à un accident vasculaire cérébral et a comparé les résultats à ceux d’un groupe témoin. Il est supposé qu’une charge placée à la jambe parétique/non dominante (charge ipsilatérale) augmenterait les efforts (moments et puissance) à la hanche parétique/non dominante lors de l’oscillation et qu’une charge placée controlatéralement augmenterait les efforts lors de la phase d’appui principalement pour les abducteurs de hanche stabilisant le bassin dans le plan frontal. La marche avec et sans charge de cinq individus hémiparétiques chroniques et 5 personnes en santé a été analysée en laboratoire par l’enregistrement des forces de réaction du sol et des mouvements des membres inférieurs. Ces informations ont permis de calculer les paramètres temps-distance, les angles à la hanche parétique/non dominante et au tronc, les moments nets, les puissances et le travail mécanique à la hanche parétique/non dominante. Des tests statistiques non-paramétriques ont servi à déterminer l’effet de la condition, avec charge (ipsi- et controlatérale) ou sans charge et à comparer les résultats entre les deux groupes. L’ajout d’une charge n’a pas modifié la vitesse de marche des sujets. Les phases d’appui et d’oscillation étaient rendus plus symétriques par la charge, même si peu de différences apparaissaient dans le plan sagittal avec ou sans la charge. Dans le plan frontal, le moment abducteur de hanche des sujets hémiparétiques a diminué avec la charge controlatérale, tandis qu'il a augmenté chez les sujets en santé. L’utilisation d’une stratégie posturale ou dynamique au tronc pourrait expliquer la différence de l’effet de la charge sur le moment abducteur à la hanche. Au vu de ces résultats, il est nécessaire de poursuivre l’évaluation de cette approche de renforcement musculaire spécifique à la tâche avant d’en recommander son utilisation.

La surveillance de l'utilisation d'Internet au travail : guide des droits et obligations des employeurs

Tout employeur qui fournit l'accès Internet au sein de son entreprise a intérêt à surveiller l'usage qui en est fait par ses employés, que ce soit pour maximiser les avantages ou pour réduire les risques liés à l'utilisation d'Internet au travail. Tout employeur a d'ailleurs le droit d'exercer une telle surveillance, sous réserve toutefois des droits des personnes surveillées. La mise en place d'une surveillance de l'utilisation d'Internet au travail peut porter atteinte à la vie privée des employés ou à leur droit à des conditions de travail justes et raisonnables, et peut également porter atteinte au droit à la vie privée des tiers indirectement visés par la surveillance. Dans ce contexte, afin de s'assurer que la surveillance est exercée dans les limites de ses droits, l'employeur doit franchir deux étapes de réflexion essentielles. L'employeur doit en premier lieu déterminer le niveau d'expectative raisonnable de vie privée des personnes surveillées, lequel niveau s'apprécie à la lumière d'une série de facteurs. L'employeur doit par ailleurs respecter les critères de rationalité et de proportionnalité. Ces critères requièrent notamment que l'employeur identifie les motifs sous-jacents à la surveillance ainsi que la manière dont la surveillance sera exercée. Une fois ces deux étapes franchies, l'employeur sera en mesure d'identifier les obligations auxquelles il est soumis dans le cadre de la mise en place de la surveillance.

Désambiguisation de sens par modèles de contextes et son application à la Recherche d’Information

Il est connu que les problèmes d'ambiguïté de la langue ont un effet néfaste sur les résultats des systèmes de Recherche d'Information (RI). Toutefois, les efforts de recherche visant à intégrer des techniques de Désambiguisation de Sens (DS) à la RI n'ont pas porté fruit. La plupart des études sur le sujet obtiennent effectivement des résultats négatifs ou peu convaincants. De plus, des investigations basées sur l'ajout d'ambiguïté artificielle concluent qu'il faudrait une très haute précision de désambiguation pour arriver à un effet positif. Ce mémoire vise à développer de nouvelles approches plus performantes et efficaces, se concentrant sur l'utilisation de statistiques de cooccurrence afin de construire des modèles de contexte. Ces modèles pourront ensuite servir à effectuer une discrimination de sens entre une requête et les documents d'une collection. Dans ce mémoire à deux parties, nous ferons tout d'abord une investigation de la force de la relation entre un mot et les mots présents dans son contexte, proposant une méthode d'apprentissage du poids d'un mot de contexte en fonction de sa distance du mot modélisé dans le document. Cette méthode repose sur l'idée que des modèles de contextes faits à partir d'échantillons aléatoires de mots en contexte devraient être similaires. Des expériences en anglais et en japonais montrent que la force de relation en fonction de la distance suit généralement une loi de puissance négative. Les poids résultant des expériences sont ensuite utilisés dans la construction de systèmes de DS Bayes Naïfs. Des évaluations de ces systèmes sur les données de l'atelier Semeval en anglais pour la tâche Semeval-2007 English Lexical Sample, puis en japonais pour la tâche Semeval-2010 Japanese WSD, montrent que les systèmes ont des résultats comparables à l'état de l'art, bien qu'ils soient bien plus légers, et ne dépendent pas d'outils ou de ressources linguistiques. La deuxième partie de ce mémoire vise à adapter les méthodes développées à des applications de Recherche d'Information. Ces applications ont la difficulté additionnelle de ne pas pouvoir dépendre de données créées manuellement. Nous proposons donc des modèles de contextes à variables latentes basés sur l'Allocation Dirichlet Latente (LDA). Ceux-ci seront combinés à la méthodes de vraisemblance de requête par modèles de langue. En évaluant le système résultant sur trois collections de la conférence TREC (Text REtrieval Conference), nous observons une amélioration proportionnelle moyenne de 12% du MAP et 23% du GMAP. Les gains se font surtout sur les requêtes difficiles, augmentant la stabilité des résultats. Ces expériences seraient la première application positive de techniques de DS sur des tâches de RI standard.

Les personnes âgées face au défi d'utilisation des nouvelles technologies : étude de l’utilisabilité des interfaces de téléphones portables

L’évolution technologique et l'accroissement de la population vieillissante sont deux tendances majeures de la dernière décennie. Durant cette période, la prolifération ubiquitaire de la téléphonie mobile a changé les habitudes de communication des gens. Le changement constant des appareils téléphoniques portatifs, l'augmentation des fonctions, la diversité iconographique, la variété des interfaces et la complexité de navigation exigent aujourd’hui non seulement plus de temps d'adaptation et d’apprentissage, mais représentent aussi un effort cognitif important. Les technologies d'information et de communication (TIC) sont devenues des outils incontournables de la vie moderne. Pour les personnes âgées, cet univers en perpétuelle mutation avec ces nouveaux appareils représente un obstacle à l’accès à l’information et contribue ainsi au gap générationnel. Le manque de référence et de soutien et les déficiences physiques ou cognitives, que certaines personnes développent en vieillissant, rendent l'usage de ce type d’objet souvent impossible. Pourtant, les produits intelligents plus accessibles, tant au niveau physique que cognitif sont une réelle nécessité au sein de notre société moderne permettant aux personnes âgées de vivre de manière plus autonome et « connectée ». Cette recherche a pour but d'exposer les défis d'usage des téléphones portables existants et d'identifier en particulier les problèmes d’usage que les personnes âgées manifestent. L’étude vise la tranche de population qui est peu habituée aux technologies de communications qui ne ciblent le plus souvent que les plus jeunes et les professionnels. C’est en regardant les habitudes d’usage, que la recherche qualitative nous permettra d’établir un profil des personnes âgées par rapport au TIC et de mieux comprendre les défis liés à la perception, compréhension et l’usage des interfaces de téléphones portables.

L'association entre l'utilisation du transport actif et l'état de santé auto-rapporté chez des adultes montréalais

Introduction : Une majorité de Canadiens adopte un mode de vie sédentaire qui est un facteur de risque important pour différents problèmes de santé. Dernièrement, des interventions en santé publique ciblent le transport actif pour augmenter la pratique d’activité physique. Objectif : L’objectif de cette étude est de quantifier la direction et la taille de l’association entre l’état de santé rapporté par des adultes montréalais et leur utilisation de la marche et du vélo utilitaires. Méthode : L’échantillon comprend 4503 résidents de l’Île de Montréal, âgés de 18 ans et plus, ayant répondu à un sondage téléphonique sur la pratique de l’activité physique et du transport actif. Des analyses de régression logistique multiples ont été appliquées pour examiner l’association entre l’état de santé auto-rapporté et la pratique du vélo (N=4386) et entre l’état de santé auto-rapporté et la pratique de la marche utilitaire (N=4350). Résultats : Les gens ayant une santé perçue comme bonne et moyenne/mauvaise ont une probabilité plus faible de pratiquer la marche utilitaire (OR = 0,740; p < 0,05 et OR = 0,552; p < 0,01) que ceux rapportant une excellente santé, alors que cette association n’est pas significative pour la pratique du vélo utilitaire dans notre étude. Conclusion : Bien que les résultats obtenus ne soient pas tous statistiquement significatifs, la probabilité d’utiliser le transport actif semble plus faible chez les adultes indiquant un moins bon état de santé par rapport aux adultes indiquant que leur état de santé est excellent.

"Les Journées nationales" suivi de "Quand les huissiers se saisissent de la scène : l'absurde bureaucratique dans le théâtre contemporain"

Le recueil de brèves théâtrales "Les Journées nationales" rassemble trois courtes pièces ("La Journée nationale du pardon", "La Journée nationale de la lutte contre l’embonpoint" et "La Journée nationale de la frivolité") qui reposent sur une prémisse commune, en apparence farfelue : l'obligation de célébrer un quelconque impératif social dicté par la majorité. À travers un humour parfois noir, "Les Journées nationales" se présentent comme de courtes satires sociales qui, en judiciarisant une conduite morale implicitement imposée, entreprennent de disséquer et de décomposer les normes sociales et les valeurs généralement admises afin d’en souligner les incohérences. "Quand les huissiers se saisissent de la scène : l’absurde bureaucratique dans le théâtre contemporain" est un essai qui vise à analyser les procédés et à identifier les enjeux à l’œuvre dans les pièces de théâtre de l’absurde bureaucratique. Cette expression désigne des œuvres dramatiques qui, à travers un comique de décalage, une utilisation ludique et créative du jargon bureaucratique et une importance accordée au référent social du lieu et des personnages, expriment la terreur ressentie par leurs auteurs à l’endroit de l’institutionnalisation des relations humaines. À l’aide de quatre pièces principales ("Le Professeur Taranne" d’Arthur Adamov, "Les Travaux et les Jours" de Michel Vinaver, "Quelques conseils utiles aux élèves huissiers" de Lydie Salvayre et "États financiers" de Normand Chaurette), d’études sur le théâtre de l’absurde (Esslin, Hubert) de même que d’ouvrages de sociocritique (Duchet) et de sociologie (Crozier et Friedberg, Le Breton), il sera démontré qu’en exprimant une tension constante entre l’intime et le professionnel, l’absurde bureaucratique laisse aussi entrevoir la persistance du pouvoir et de la responsabilité individuels au sein des organisations sociales.

Utilisation de splines monotones afin de condenser des tables de mortalité dans un contexte bayésien

Dans ce mémoire, nous cherchons à modéliser des tables à deux entrées monotones en lignes et/ou en colonnes, pour une éventuelle application sur les tables de mortalité. Nous adoptons une approche bayésienne non paramétrique et représentons la forme fonctionnelle des données par splines bidimensionnelles. L’objectif consiste à condenser une table de mortalité, c’est-à-dire de réduire l’espace d’entreposage de la table en minimisant la perte d’information. De même, nous désirons étudier le temps nécessaire pour reconstituer la table. L’approximation doit conserver les mêmes propriétés que la table de référence, en particulier la monotonie des données. Nous travaillons avec une base de fonctions splines monotones afin d’imposer plus facilement la monotonie au modèle. En effet, la structure flexible des splines et leurs dérivées faciles à manipuler favorisent l’imposition de contraintes sur le modèle désiré. Après un rappel sur la modélisation unidimensionnelle de fonctions monotones, nous généralisons l’approche au cas bidimensionnel. Nous décrivons l’intégration des contraintes de monotonie dans le modèle a priori sous l’approche hiérarchique bayésienne. Ensuite, nous indiquons comment obtenir un estimateur a posteriori à l’aide des méthodes de Monte Carlo par chaînes de Markov. Finalement, nous étudions le comportement de notre estimateur en modélisant une table de la loi normale ainsi qu’une table t de distribution de Student. L’estimation de nos données d’intérêt, soit la table de mortalité, s’ensuit afin d’évaluer l’amélioration de leur accessibilité.

Caractérisation de DKK1 comme antigène tumoral et manipulation des lymphocytes T CD8 : utilisation de la voie de Wnt en immunothérapie du cancer

L’immunothérapie tumorale à médiation cellulaire est un traitement qui utilise le système immunitaire des patients afin d’induire une réponse des lymphocytes T CD8+ (T CD8+) contre la tumeur. Cette réponse est produite suite à la reconnaissance des antigènes par les T CD8+. Ces cibles sont appelées antigènes tumoraux (TAA) et définies comme des protéines exprimées par les cellules cancéreuses mais absentes des tissus normaux. Par une approche bio-informatique, notre laboratoire a identifié Dickkopf-1 (DKK1), une protéine inhibitrice de la voie de Wnt, comme un TAA potentiel. Une immunothérapie à médiation cellulaire efficace requiert l’identification de TAA candidats pertinents. Le traitement de patients par immunothérapie pourrait également être améliorées par l’augmentation de la puissance d’action anti-tumorale ainsi que la persistante des T CD8+ spécifiques aux TAA. Ce projet de doctorat se divise en deux parties : 1- La caractérisation de l’expression de DKK1 dans les cancers communs et la détermination de son immunogénicité afin de valider sa candidature comme TAA. 2- La reprogrammation des T CD8+, de patients atteints d’un cancer commun, vers un phénotype moins différentié afin d’augmenter leur potentiel anti-tumoral et leur persistance. Dans le premier objectif, nous avons caractérisé l’expression de DKK1 dans le cancer du sein et dans d’autres cancers communs. Le profil d’expression de DKK1 a été étudié par RT-PCR et par ELISA dans plusieurs lignées cellulaires de cancer et dans les tissus normaux. L’expression de DKK1 a aussi été étudiée dans des échantillons cliniques provenant de cancers du sein, du poumon et du rein. Trente pourcents (30%) des tumeurs provenant d’un cancer du sein exprimaient DKK1. La moitié des tumeurs DKK1(+) était triple négative, donc pas de récepteurs d’œstrogène et de progestérone et était Her-2/neu(-) (ces patientes ont des possibilités de traitements très restreintes). De plus, 50% des échantillons cliniques de tumeurs du poumon et 30% des tumeurs de rein exprimaient DKK1. Les observations effectuées dans le cancer du poumon ont été, par la suite, corroborées par d'autres groupes qui ont montré une corrélation entre l'expression de DKK1 et un mauvais pronostic. Après avoir confirmée l’expression de DKK1 dans les cancers communs, justifiant ainsi sa candidature comme TAA, nous avons évalué l’immunogénicité de DKK1. Pour ce faire, nous avons effectué des stimulations in vitro de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) de patient(e)s atteint(e)s d’un cancer du sein ou du poumon avec des peptides dérivés de DKK1 pouvant être présentés par les complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH) HLA-A*0201. Des clones de T CD8+ reconnaissant un peptide de DKK1 ont été identifiés et isolés. Par essai multiplex et cytométrie de flux intracellulaire, la polyfonctionnalité d’un ces clones T CD8+ spécifiques à DKK1 a été étudiée et a révélée un profil effecteur, renforçant ainsi la candidature de DKK1 comme TAA. Dans l’ensemble, les résultats obtenus dans cette première partie de thèse suggèrent une possible utilisation de DKK1 en immunothérapie contre les cancers communs, attribuable à son expression dans ces cancers et la possibilité de faire proliférer des T CD8+ effecteurs spécifiques à DKK1 à partir de sang de patients. Dans la seconde partie de cette thèse, je décrirai la manipulation in vitro des T CD8+ de patients atteints d’un cancer commun, afin d’augmenter la force et la durée de leurs fonctions anti-tumorales. Il a été démontré que des lymphocytes moins différentiés sont capables d’une réponse immunologique plus efficace et durable. Nous avons basé ce projet sur l’utilisation d’un inhibiteur pharmacologique de la GSK-3, pour activer de la voie de Wnt chez les T CD8+ et ainsi leur conférer un phénotype moins différentié, partageant des caractéristiques de la cellule naïve et de la cellule mémoire. Des cultures de T CD8+, spécifiques à des antigènes viraux, en présence de l’inhibiteur ont permis d’augmenter la sécrétion d’interféron (IFN)- et leur activité cytotoxique. Ces résultats indiquent un effet de l’activation de la voie de Wnt sur la fonction des T CD8+. Ces observations sont rapportées pour la première fois chez les T CD8+ humains et suggèrent une nouvelle stratégie, applicables à l’immunothérapie du cancer, afin de prolonger la persistance des cellules ainsi que leur activité anti-tumorale. En conclusion, ces travaux de recherche ont mené à la réalisation d’une étape très importante dans la validation de la candidature de DKK1 comme TAA pour les cancers communs, soit la démonstration de son expression dans ces cancers et son absence dans les tissus normaux dérivés d’organes importants. Ces travaux ont également mené à la démonstration de l’immunogénicité de DKK1, par l’identification d’un peptide de DKK1 reconnu par les T CD8+. De plus, l’étude de la polyfonctionnalité des T CD8+ spécifiques à DKK1 a révélée un profil effecteur favorable pour l’obtention d’une réponse anti-tumorale efficace. Ces découvertes pourraient servir à l’élaboration d’une stratégie d’immunothérapie à médiation cellulaire pour les cancers communs. Pour sa part, l’étude phénotypique et fonctionnelle de la modulation de la voie de Wnt dans les T CD8+ a donné lieu à l’observation d’un phénotype encore jamais rapporté chez l’humain, conférant aux T CD8+ un aspect moins différentié avec des caractéristiques propre à un phénotype mémoire. Ces résultats sont pertinents dans l’amélioration de l’immunothérapie du cancer, passant par l’augmentation de la persistance des lymphocytes. En résumé, les résultats présentés dans cette thèse de doctorat fournissent des évidences indéniables quant à la validation de DKK1 comme TAA pour une immunothérapie à médiation cellulaire des cancers communs. Ces résultats fournissent également des preuves quant à la pertinence de la reprogrammation des T CD8+ par l’activation de la voie de la voie de Wnt, afin de générer des lymphocytes médiateurs plus efficaces pour ce type de thérapie.

Utilisation de médicaments durant la grossesse et l’allaitement : données d’un centre d’information sur les tératogènes

Les centres d’information sur les tératogènes (CIT) fournissent aux professionnels de la santé ainsi qu’au public de l’information sur les risques et bienfaits associés à l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement. Le Centre IMAGe (Info-Médicaments en Allaitement et Grossesse) du CHU Sainte-Justine (Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine) au Québec, est un CIT qui offre depuis 1997 un service téléphonique d’information gratuit aux professionnels de la santé. Deux études ont été réalisées à partir des appels reçus au Centre IMAGe. La première étude a été réalisée sur l’ensemble des appels reçus entre janvier 2004 et avril 2007 au sujet de femmes qui prenaient ou envisageaient prendre un médicament durant la grossesse ou l’allaitement. Les objectifs de cette étude visaient à déterminer les classes de médicaments les plus fréquentes ainsi que les indications d’utilisation et les déterminants d’un appel à leur sujet (caractéristiques maternelles associées). Les antidépresseurs, les anti-inflammatoires, les antibiotiques, les benzodiazépines et les antipsychotiques sont les classes de médicaments qui correspondaient aux plus grands nombres d’appels. Cela porte à croire que pour ces classes de médicaments, il existe chez les professionnels de la santé un besoin d’information en ce qui concerne les risques et bienfaits de leur utilisation durant la grossesse et l’allaitement. La dépression représentait une des trois indications les plus prévalentes chez les femmes qui prenaient ou désiraient prendre des antidépresseurs, des benzodiazépines ou des anti-psychotiques durant la grossesse ou l’allaitement. Le tabagisme était associé à l’utilisation des antidépresseurs et des anti-psychotiques durant la grossesse, ainsi qu’à un appel au sujet des anti-inflammatoires durant l’allaitement. La deuxième étude a été réalisée sur l’ensemble des appels reçus entre janvier 2003 et mars 2008. Cette étude visait à déterminer l’impact des avis émis par Santé Canada concernant les risques de l’exposition aux antidépresseurs durant la grossesse et celui concernant le retrait du rofécoxib, sur le nombre d’appels reçus à IMAGe. L’analyse des séries temporelles du nombre hebdomadaire d’appels reçus a révélé que l’avis de Santé Canada sur les risques de malformations cardiaques associés à l’utilisation de la paroxétine lors du premier trimestre de la grossesse a généré une augmentation statistiquement significative, soudaine et permanente du nombre d’appels reçus à IMAGe au sujet des antidépresseurs. Ces études permettent de mieux comprendre le besoin d’information des professionnels de la santé sur les risques et bienfaits de l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement.

Réorganiser les services de réadaptation destinés aux enfants : utilisation d'une recherche-action participative pour documenter un nouveau modèle de services

Cette thèse a pour but de documenter la réorganisation des services effectuée au programme Enfants et adolescents (PEA) du Centre de réadaptation Estrie, Sherbrooke. Une démarche de recherche-action participative (RAP) est utilisée afin de collaborer au développement, à l’implantation et à l’évaluation d’un nouveau modèle de services visant à accroître l’accessibilité et la qualité des services de réadaptation offerts aux enfants ayant une déficience physique. Spécifiquement, les objectifs sont : 1) de documenter les retombées de la réorganisation des services; 2) de réaliser une analyse critique du processus de changement. Des méthodes quantitatives et qualitatives sont utilisées afin d’atteindre ces objectifs. Tout d’abord, la Mesure des processus de soins (MPOC) documente la perception de la qualité avant (2007), pendant (2008) et après (2009) l’implantation du nouveau modèle de services. Au total, cet outil est employé auprès de 222 familles et 129 intervenants. À quatre reprises, les intervenants et les gestionnaires répondent également à un questionnaire sur leurs perceptions des forces, des faiblesses, des opportunités et des menaces au PEA. En 2008 et en 2009, des focus groups et des entrevues téléphoniques sont réalisées auprès des familles (n=5), des intervenants (n=19) et des gestionnaires (n=13) afin de documenter leurs perceptions sur le processus de changement et sur les retombées de la réorganisation des services. Quant à l’observation participante, elle permet de recueillir de l’information sur le processus de réorganisation des services tout au long de ces trois années. Enfin, les informations recueillies sont analysées à l’aide de différentes approches, dont des tests statistiques et des analyses de contenu utilisant une grille de codification inspirée de la théorie des systèmes d’actions organisées. Les résultats indiquent que davantage d’enfants reçoivent des services en 2009 en comparaison à 2007. De plus, la qualité des services s’est maintenue selon les perceptions évaluées par la MPOC (article 1). L’utilisation d’interventions de groupe contribue fort probablement à augmenter le nombre d’enfants qui reçoivent des services, mais plusieurs défis doivent être adressés afin que cette modalité d’intervention soit réellement efficiente (article 2). Les résultats font ressortir que le processus de réorganisation des services est complexe. L’évaluation des forces, des faiblesses, des opportunités et des menaces d’un programme, de même que l’implication des acteurs dans le processus de développement d’un nouveau modèle de services, favorisent l’amélioration continue de la qualité (article 3). Or, les facilitateurs et les obstacles à l’implantation du nouveau modèle de services évoluent durant la réorganisation des services. Considérant cela, il est important de poser les actions nécessaires afin de soutenir le changement tout au long du processus (article 4). En résumé, cette thèse contribue à l’avancement des connaissances en réadaptation en comblant une lacune dans les écrits scientifiques. En effet, peu de projets visant le développement et l’implantation de nouveaux modèles de services sont évalués et documentés. Pourtant, des modèles tels que celui développé par le PEA semblent prometteurs afin d’améliorer l’accessibilité, et éventuellement, la qualité des services de réadaptation chez l’enfant.