Le syndrome métabolique chez les congéniques du rat Dahl : influence de la diète et rôle du récepteur de l'ANP

L’hypertension artérielle et l’obésité sont deux composantes conjointement reliées du syndrome métabolique. Les récepteurs de l’ANP (GCA) et de l’oxyde nitrique (GCs) ont des propriétés diurétiques, natriurétiques, vasodilatatrices et sont liés au contrôle de la pression. Des études récentes ont démontré leur implication dans l’obésité. Hypothèse : Une différence génétique au niveau du gène GCA pourrait contribuer à des différences physiologiques. La composante lipidique et/ou sodique de la diète pourrait influencer la fonction rénale, cardiaque et les valeurs anthropométriques différemment chez les souches congéniques. Objectifs : (1) Déterminer l’effet de la composante lipidique et sodique des diètes; (2) Évaluer l’influence de GCA sur la réponse physiologique des souches congéniques; (3) Expliquer les mécanismes physiologiques procurant une réduction de la pression artérielle chez la souche SM9. Méthodologie : Des modèles congéniques du rat Dahl (DSS) hypertendu, nourri avec une diète riche en gras (HF) ou normale (NF), ont été utilisés pour démontrer l’impact d’un segment chromosomique d’origine normotendue. Résultats : La souche SM9 a une prise de poids plus importante que SM12 et DSS sur diète HF malgré un apport alimentaire équivalent. La souche SM9 présente également un ratio masse adipeuse/masse maigre plus élevé que SM12 et DSS. Nous n’avons observé aucune augmentation de la pression artérielle en réponse à la diète HF pour les 3 souches malgré une augmentation du dommage rénal pour les 3 souches. Le dommage rénal est plus important chez DSS que pour les 2 congéniques. La réponse diurétique à l’ANP est plus élevée chez SM9 et est influencée par le contenu en sel dand la diète. La perte glomérulaire plus importante chez le rat DSS semble compensée par une augmentation de la réponse à l’ANP par les glomérules résiduels. Il y a une corrélation entre l’activité de GCA en réponse à l’ANP, les niveaux d’ARNm et le nombre de répétition du dinucléotide TA dans son promoteur. Le rat DSS présente une hypertrophie cardiaque plus importante que les deux souches congénique et ceci n’est pas modifié par la diète HF. Conclusion : Nos études ont permis de mettre en évidence un effet génétique impliquant le segment chromosomique normotendu contenant GCA dans la réponse à une diète HF chez le rat DSS.

Histoire de l'interprétation de la transition néolithique : évolution des théories, modèles et hypothèses

Ce mémoire reconstitue l’histoire des théories, modèles et hypothèses qui ont été formulés, principalement en archéologie, afin d’expliquer la naissance de l’agriculture qui correspond, du point de vue chronologique, à la transition (ou révolution) néolithique. Ces schèmes explicatifs sont décrits chronologiquement depuis la naissance de l’archéologie préhistorique, dans la première moitié du XIXe siècle, jusqu’à maintenant. Ils sont classifiés en fonction des principales écoles qui ont joué un rôle prédominant en archéologie préhistorique depuis son origine, soit : l’évolutionnisme multilinéaire, l’école culturelle-historique, le processualisme, le néodarwinisme et le postprocessualisme. Les théories spécifiques (dites de « niveau mitoyen » ou « régionales ») qui ont été avancées par ces écoles sont présentées dans leur ordre chronologique, soit (principalement) : les théories de la dessiccation ou de l’oasis, des flancs de colline, de la périphérie, du stress démographique, du festin compétitif, de la révolution des symboles, etc. Ce mémoire pose enfin les jalons d’une théorie multifactorielle qui intègre ou synthétise les principaux facteurs qui ont pu influer sur la naissance de l’agriculture et sur la transition néolithique.

Analyse bayésienne et classification pour modèles continus modifiés à zéro

Les modèles à sur-représentation de zéros discrets et continus ont une large gamme d'applications et leurs propriétés sont bien connues. Bien qu'il existe des travaux portant sur les modèles discrets à sous-représentation de zéro et modifiés à zéro, la formulation usuelle des modèles continus à sur-représentation -- un mélange entre une densité continue et une masse de Dirac -- empêche de les généraliser afin de couvrir le cas de la sous-représentation de zéros. Une formulation alternative des modèles continus à sur-représentation de zéros, pouvant aisément être généralisée au cas de la sous-représentation, est présentée ici. L'estimation est d'abord abordée sous le paradigme classique, et plusieurs méthodes d'obtention des estimateurs du maximum de vraisemblance sont proposées. Le problème de l'estimation ponctuelle est également considéré du point de vue bayésien. Des tests d'hypothèses classiques et bayésiens visant à déterminer si des données sont à sur- ou sous-représentation de zéros sont présentées. Les méthodes d'estimation et de tests sont aussi évaluées au moyen d'études de simulation et appliquées à des données de précipitation agrégées. Les diverses méthodes s'accordent sur la sous-représentation de zéros des données, démontrant la pertinence du modèle proposé. Nous considérons ensuite la classification d'échantillons de données à sous-représentation de zéros. De telles données étant fortement non normales, il est possible de croire que les méthodes courantes de détermination du nombre de grappes s'avèrent peu performantes. Nous affirmons que la classification bayésienne, basée sur la distribution marginale des observations, tiendrait compte des particularités du modèle, ce qui se traduirait par une meilleure performance. Plusieurs méthodes de classification sont comparées au moyen d'une étude de simulation, et la méthode proposée est appliquée à des données de précipitation agrégées provenant de 28 stations de mesure en Colombie-Britannique.

Calculs de modèles d'atmosphères hors-ETL avec métaux pour les étoiles de type sdO : le cas particulier de SDSS J1600+0748

Nous présentons nos grilles de modèles d'atmosphères pour les étoiles sous-naines chaudes de type O (sdO) soit : des modèles classiques hors-ETL H, He, des modèles hors-ETL avec, en plus, du C, N, O et finalement des modèles incluant C, N, O, Fe. En utilisant les raies de Balmer et d'hélium dans le domaine du visible, nous avons fait des comparaisons entre les spectres théoriques de nos différentes grilles afin de caractériser les effets des métaux. On trouve que ces effets dépendent à la fois de la température et de la gravité. De plus, l'abondance d'hélium a une influence importante sur les effets des métaux; une abondance d'hélium faible (log N(He)/N(H) < -1,5) occasionne des effets assez importants alors qu'une abondance plus élevée tend à réduire ces mêmes effets. Nous avons aussi trouvé que l'ajout du fer (en abondance solaire) ne cause que des changements relativement faibles à la structure en température et, par le fait même, aux profils des raies d'hydrogène et d'hélium, par rapport aux changements déjà produits par le C, N, O (en abondance solaire). Nous avons utilisé nos grilles pour faire une analyse spectroscopique du spectre à haut signal sur bruit (180) et basse résolution (9 Å) de SDSS J160043.6+074802.9 obtenu au télescope Bok. Notre meilleure ajustement a été obtenu avec notre grille de spectres synthétiques incluant C, N, O et Fe en quantité solaire, menant aux paramètres suivants : Teff = 68 500 ± 1770 K, log g = 6,09 ± 0,07, and log N(He)/N(H) = -0,64 ± 0,05, où les incertitudes proviennent uniquement de la procédure d'ajustement. Ces paramètres atmosphériques, particulièrement la valeur de l'abondance d'hélium, placent notre étoile dans une région où les effets des métaux ne sont pas très marqués.

Studies on the exaggerated inflammatory response caused by streptococcus suis at systemic and central nervous system levels

Streptococcus suis de type 2 est un microorganisme pathogène d’importance chez le porc. Il est la cause de différentes pathologies ayant comme caractéristique commune la méningite. C’est également un agent émergeant de zoonose : des cas cliniques humains ont récemment été rapportés en Asie. Cependant, la pathogénèse de S. suis n’est pas encore complètement élucidée. Jusqu’à présent, la réponse pro-inflammatoire initiée par S. suis n’a été étudiée qu’in vitro. L’étude du choc septique et de la méningite requiert toujours des modèles expérimentaux appropriés. Au cours de cette étude, nous avons développé un modèle in vivo d’infection chez la souris qui utilise la voie d’inoculation intra-péritonéale. Ce modèle a servi à l’étude de la réponse pro-inflammatoire associée à ce pathogène, tant au niveau systémique qu’au niveau du système nerveux central (SNC). Il nous a également permis de déterminer si la sensibilité aux infections à S. suis pouvait être influencée par des prédispositions génétiques de l’hôte. Le modèle d’infection par S. suis a été mis au point sur des souris de lignée CD1. Les résultats ont démontré une bactériémie élevée pendant les trois jours suivant l’infection. Celle-ci était accompagnée d’une libération rapide et importante de différentes cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-12p40/p70, IFN-ɣ) et de chémokines (KC, MCP-1 and RANTES), qui ont entraîné un choc septique et la mort de 20 % des animaux. Ensuite, pour confirmer le rôle de l’inflammation sur la mortalité et pour déterminer si les caractéristiques génétiques de l’hôte pouvaient influencer la réponse inflammatoire et l’issue de la maladie, le modèle d’infection a été étendu à deux lignées murines consanguines différentes considérées comme résistante : la lignée C57BL/6 (B6), et sensible : la lignée A/J. Les résultats ont démontré une importante différence de sensibilité entre les souris A/J et les souris B6, avec un taux de mortalité atteignant 100 % à 20 h post-infection (p.i.) pour la première lignée et de seulement 16 % à 36 h p.i. pour la seconde. La quantité de bactéries dans le sang et dans les organes internes était similaire pour les deux lignées. Donc, tout comme dans la lignée CD1, la bactériémie ne semblait pas être liée à la mort des souris. La différence entre les taux de mortalité a été attribuée à un choc septique non contrôlé chez les souris A/J infectées par S. suis. Les souris A/J présentaient des taux exceptionnellement élevés de TNF-α, IL-12p40/p70, IL-1β and IFN- γ, significativement supérieurs à ceux retrouvés dans la lignée B6. Par contre, les niveaux de chémokines étaient similaires entre les lignées, ce qui suggère que leur influence est limitée dans le développement du choc septique dû à S. suis. Les souris B6 avaient une production plus élevée d’IL-10, une cytokine anti-inflammatoire, ce qui suppose que la cascade cytokinaire pro-inflammatoire était mieux contrôlée, entraînant un meilleur taux de survie. Le rôle bénéfique potentiel de l’IL-10 chez les souris infectées par S. suis a été confirmé par deux approches : d’une part en bloquant chez les souris B6 le récepteur cellulaire à l’IL-10 (IL-10R) par un anticorps monoclonal anti-IL-10R de souris et d’autre part en complémentant les souris A/J avec de l’IL-10 de souris recombinante. Les souris B6 ayant reçu le anticorps monoclonal anti-IL-10R avant d’être infectées par S. suis ont développé des signes cliniques aigus similaires à ceux observés chez les souris A/J, avec une mortalité rapide et élevée et des taux de TNF-α plus élevés que les souris infectées non traitées. Chez les souris A/J infectées par S. suis, le traitement avec l’IL-10 de souris recombinante a significativement retardé l’apparition du choc septique. Ces résultats montrent que la survie au choc septique dû à S. suis implique un contrôle très précis des mécanismes pro- et anti-inflammatoires et que la réponse anti-inflammatoire doit être activée simultanément ou très rapidement après le début de la réponse pro-inflammatoire. Grâce à ces expériences, nous avons donc fait un premier pas dans l’identification de gènes associés à la résistance envers S. suis chez l’hôte. Une des réussites les plus importantes du modèle d’infection de la souris décrit dans ce projet est le fait que les souris CD1 ayant survécu à la septicémie présentaient dès 4 jours p.i. des signes cliniques neurologiques clairs et un syndrome vestibulaire relativement similaires à ceux observés lors de méningite à S. suis chez le porc et chez l’homme. L’analyse par hybridation in situ combinée à de l’immunohistochimie des cerveaux des souris CD1 infectées a montré que la réponse inflammatoire du SNC débutait avec une augmentation significative de la transcription du Toll-like receptor (TLR)2 et du CD14 dans les microvaisseaux cérébraux et dans les plexus choroïdes, ce qui suggère que S. suis pourrait se servir de ces structures comme portes d’entrée vers le cerveau. Aussi, le NF-κB (suivi par le système rapporteur de l’activation transcriptionnelle de IκBα), le TNF-α, l’IL-1β et le MCP-1 ont été activés, principalement dans des cellules identifiées comme de la microglie et dans une moindre mesure comme des astrocytes. Cette activation a également été observée dans différentes structures du cerveau, principalement le cortex cérébral, le corps calleux, l’hippocampe, les plexus choroïdes, le thalamus, l’hypothalamus et les méninges. Partout, cette réaction pro-inflammatoire était accompagnée de zones extensives d’inflammation et de nécrose, de démyélinisation sévère et de la présence d’antigènes de S. suis dans la microglie. Nous avons mené ensuite des études in vitro pour mieux comprendre l’interaction entre S. suis et la microglie. Pour cela, nous avons infecté des cellules microgliales de souris avec la souche sauvage virulente (WT) de S. suis, ainsi qu’avec deux mutants isogéniques, un pour la capsule (CPS) et un autre pour la production d’hémolysine (suilysine). Nos résultats ont montré que la capsule était un important mécanisme de résistance à la phagocytose pour S. suis et qu’elle modulait la réponse inflammatoire, en dissimulant les composants pro-inflammatoires de la paroi bactérienne. Par contre, l’absence d’hémolysine, qui est un facteur cytotoxique potentiel, n’a pas eu d’impact majeur sur l’interaction de S. suis avec la microglie. Ces études sur les cellules microgliales ont permis de confirmer les résultats obtenus précédemment in vivo. La souche WT a induit une régulation à la hausse du TLR2 ainsi que la production de plusieurs médiateurs pro-inflammatoires, dont le TNF-α et le MCP-1. S. suis a induit la translocation du NF-kB. Cet effet était plus rapide dans les cellules stimulées par le mutant déficient en CPS, ce qui suggère que les composants de la paroi cellulaire représentent de puissants inducteurs du NF-kB. De plus, la souche S. suis WT a stimulé l’expression de la phosphotyrosine, de la PKC et de différentes cascades liées à l’enzyme mitogen-activated protein kinase (MAPK). Cependant, les cellules microgliales infectées par le mutant déficient en CPS ont montré des profils de phosphorylation plus forts et plus soutenus que celles infectées par le WT. Finalement, la capsule a aussi modulé l’expression de l’oxyde nitrique synthétase inductible (iNOS) induite par S. suis et par la production subséquente d’oxyde nitrique par la microglie. Ceci pourrait être lié in vivo à la neurotoxicité et à la vasodilatation. Nous pensons que ces résultats contribueront à une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant l’induction de l’inflammation par S. suis, ce qui devrait permettre, d’établir éventuellement des stratégies plus efficaces de lutte contre la septicémie et la méningite. Enfin, nous pensons que ce modèle expérimental d’infection chez la souris pourra être utilisé dans l’étude de la pathogénèse d’autres bactéries ayant le SNC pour cible.

Understanding deep architectures and the effect of unsupervised pre-training

Cette thèse porte sur une classe d'algorithmes d'apprentissage appelés architectures profondes. Il existe des résultats qui indiquent que les représentations peu profondes et locales ne sont pas suffisantes pour la modélisation des fonctions comportant plusieurs facteurs de variation. Nous sommes particulièrement intéressés par ce genre de données car nous espérons qu'un agent intelligent sera en mesure d'apprendre à les modéliser automatiquement; l'hypothèse est que les architectures profondes sont mieux adaptées pour les modéliser. Les travaux de Hinton (2006) furent une véritable percée, car l'idée d'utiliser un algorithme d'apprentissage non-supervisé, les machines de Boltzmann restreintes, pour l'initialisation des poids d'un réseau de neurones supervisé a été cruciale pour entraîner l'architecture profonde la plus populaire, soit les réseaux de neurones artificiels avec des poids totalement connectés. Cette idée a été reprise et reproduite avec succès dans plusieurs contextes et avec une variété de modèles. Dans le cadre de cette thèse, nous considérons les architectures profondes comme des biais inductifs. Ces biais sont représentés non seulement par les modèles eux-mêmes, mais aussi par les méthodes d'entraînement qui sont souvent utilisés en conjonction avec ceux-ci. Nous désirons définir les raisons pour lesquelles cette classe de fonctions généralise bien, les situations auxquelles ces fonctions pourront être appliquées, ainsi que les descriptions qualitatives de telles fonctions. L'objectif de cette thèse est d'obtenir une meilleure compréhension du succès des architectures profondes. Dans le premier article, nous testons la concordance entre nos intuitions---que les réseaux profonds sont nécessaires pour mieux apprendre avec des données comportant plusieurs facteurs de variation---et les résultats empiriques. Le second article est une étude approfondie de la question: pourquoi l'apprentissage non-supervisé aide à mieux généraliser dans un réseau profond? Nous explorons et évaluons plusieurs hypothèses tentant d'élucider le fonctionnement de ces modèles. Finalement, le troisième article cherche à définir de façon qualitative les fonctions modélisées par un réseau profond. Ces visualisations facilitent l'interprétation des représentations et invariances modélisées par une architecture profonde.

Polyoxométallates hybrides : vers des systèmes covalents photoactifs dans le visible

Réalisé en cotutelle, sous la direction du Pr. Bernold Hasenknopf, à l'Institut Parisien de Chimie Moléculaire, Université Pierre et Marie Curie (Paris VI, France) et dans le cadre de l'Ecole Doctorale "Physique et Chimie des Matériaux" - Spécialité Chimie Inorganique (ED397).

Épidémiologie spatiale de la campylobactériose au Québec

La campylobactériose représente la principale cause de gastro-entérite bactérienne dans les pays industrialisés. L’épidémiologie de la maladie est complexe, impliquant plusieurs sources et voies de transmission. L’objectif principal de ce projet était d’étudier les facteurs environnementaux impliqués dans le risque de campylobactériose et les aspects méthodologiques pertinents à cette problématique à partir des cas humains déclarés au Québec (Canada) entre 1996 et 2006. Un schéma conceptuel des sources et voies de transmission de Campylobacter a d’abord été proposé suivant une synthèse des connaissances épidémiologiques tirées d’une revue de littérature extensive. Le risque d’une récurrence de campylobactériose a ensuite été décrit selon les caractéristiques des patients à partir de tables de survie et de modèles de régression logistique. Comparativement au risque de campylobactériose dans la population générale, le risque d’un épisode récurrent était plus élevé pour les quatre années suivant un épisode. Ce risque était similaire entre les genres, mais plus élevé pour les personnes de régions rurales et plus faible pour les enfants de moins de quatre ans. Ces résultats suggèrent une absence d’immunité durable ou de résilience clinique suivant un épisode déclaré et/ou une ré-exposition périodique. L’objectif suivant portait sur le choix de l’unité géographique dans les études écologiques. Neuf critères mesurables ont été proposés, couvrant la pertinence biologique, la communicabilité, l’accès aux données, la distribution des variables d’exposition, des cas et de la population, ainsi que la forme de l’unité. Ces critères ont été appliqués à des unités géographiques dérivées de cadre administratif, sanitaire ou naturel. La municipalité affichait la meilleure performance, étant donné les objectifs spécifiques considérés. Les associations entre l’incidence de campylobactériose et diverses variables (densité de volailles, densité de ruminants, abattoirs, température, précipitations, densité de population, pourcentage de diplomation) ont ensuite été comparées pour sept unités géographiques différentes en utilisant des modèles conditionnels autorégressifs. Le nombre de variables statistiquement significatives variait selon le degré d’agrégation, mais la direction des associations était constante. Les unités plus agrégées tendaient à démontrer des forces d’association plus élevées, mais plus variables, à l’exception de l’abattoir. Cette étude a souligné l’importance du choix de l’unité géographique d’analyse lors d’une utilisation d’un devis d’étude écologique. Finalement, les associations entre l’incidence de campylobactériose et des caractéristiques environnementales ont été décrites selon quatre groupes d’âge et deux périodes saisonnières d’après une étude écologique. Un modèle de Poisson multi-niveau a été utilisé pour la modélisation, avec la municipalité comme unité. Une densité de ruminant élevée était positivement associée avec l’incidence de campylobactériose, avec une force d’association diminuant selon l’âge. Une densité de volailles élevée et la présence d’un abattoir de volailles à fort volume d’abattage étaient également associées à une incidence plus élevée, mais seulement pour les personnes de 16 à 34 ans. Des associations ont également été détectées avec la densité de population et les précipitations. À l’exception de la densité de population, les associations étaient constantes entre les périodes saisonnières. Un contact étroit avec les animaux de ferme explique le plus vraisemblablement les associations trouvées. La spécificité d’âge et de saison devrait être considérée dans les études futures sur la campylobactériose et dans l’élaboration de mesures préventives.

Désambiguisation de sens par modèles de contextes et son application à la Recherche d’Information

Il est connu que les problèmes d'ambiguïté de la langue ont un effet néfaste sur les résultats des systèmes de Recherche d'Information (RI). Toutefois, les efforts de recherche visant à intégrer des techniques de Désambiguisation de Sens (DS) à la RI n'ont pas porté fruit. La plupart des études sur le sujet obtiennent effectivement des résultats négatifs ou peu convaincants. De plus, des investigations basées sur l'ajout d'ambiguïté artificielle concluent qu'il faudrait une très haute précision de désambiguation pour arriver à un effet positif. Ce mémoire vise à développer de nouvelles approches plus performantes et efficaces, se concentrant sur l'utilisation de statistiques de cooccurrence afin de construire des modèles de contexte. Ces modèles pourront ensuite servir à effectuer une discrimination de sens entre une requête et les documents d'une collection. Dans ce mémoire à deux parties, nous ferons tout d'abord une investigation de la force de la relation entre un mot et les mots présents dans son contexte, proposant une méthode d'apprentissage du poids d'un mot de contexte en fonction de sa distance du mot modélisé dans le document. Cette méthode repose sur l'idée que des modèles de contextes faits à partir d'échantillons aléatoires de mots en contexte devraient être similaires. Des expériences en anglais et en japonais montrent que la force de relation en fonction de la distance suit généralement une loi de puissance négative. Les poids résultant des expériences sont ensuite utilisés dans la construction de systèmes de DS Bayes Naïfs. Des évaluations de ces systèmes sur les données de l'atelier Semeval en anglais pour la tâche Semeval-2007 English Lexical Sample, puis en japonais pour la tâche Semeval-2010 Japanese WSD, montrent que les systèmes ont des résultats comparables à l'état de l'art, bien qu'ils soient bien plus légers, et ne dépendent pas d'outils ou de ressources linguistiques. La deuxième partie de ce mémoire vise à adapter les méthodes développées à des applications de Recherche d'Information. Ces applications ont la difficulté additionnelle de ne pas pouvoir dépendre de données créées manuellement. Nous proposons donc des modèles de contextes à variables latentes basés sur l'Allocation Dirichlet Latente (LDA). Ceux-ci seront combinés à la méthodes de vraisemblance de requête par modèles de langue. En évaluant le système résultant sur trois collections de la conférence TREC (Text REtrieval Conference), nous observons une amélioration proportionnelle moyenne de 12% du MAP et 23% du GMAP. Les gains se font surtout sur les requêtes difficiles, augmentant la stabilité des résultats. Ces expériences seraient la première application positive de techniques de DS sur des tâches de RI standard.

Aspects géométriques et intégrables des modèles de matrices aléatoires

Travail réalisé en cotutelle avec l'université Paris-Diderot et le Commissariat à l'Energie Atomique sous la direction de John Harnad et Bertrand Eynard.

Scheduled service network design for integrated planning of rail freight transportation

Cette thèse étudie une approche intégrant la gestion de l’horaire et la conception de réseaux de services pour le transport ferroviaire de marchandises. Le transport par rail s’articule autour d’une structure à deux niveaux de consolidation où l’affectation des wagons aux blocs ainsi que des blocs aux services représentent des décisions qui complexifient grandement la gestion des opérations. Dans cette thèse, les deux processus de consolidation ainsi que l’horaire d’exploitation sont étudiés simultanément. La résolution de ce problème permet d’identifier un plan d’exploitation rentable comprenant les politiques de blocage, le routage et l’horaire des trains, de même que l’habillage ainsi que l’affectation du traffic. Afin de décrire les différentes activités ferroviaires au niveau tactique, nous étendons le réseau physique et construisons une structure de réseau espace-temps comprenant trois couches dans lequel la dimension liée au temps prend en considération les impacts temporels sur les opérations. De plus, les opérations relatives aux trains, blocs et wagons sont décrites par différentes couches. Sur la base de cette structure de réseau, nous modélisons ce problème de planification ferroviaire comme un problème de conception de réseaux de services. Le modèle proposé se formule comme un programme mathématique en variables mixtes. Ce dernie r s’avère très difficile à résoudre en raison de la grande taille des instances traitées et de sa complexité intrinsèque. Trois versions sont étudiées : le modèle simplifié (comprenant des services directs uniquement), le modèle complet (comprenant des services directs et multi-arrêts), ainsi qu’un modèle complet à très grande échelle. Plusieurs heuristiques sont développées afin d’obtenir de bonnes solutions en des temps de calcul raisonnables. Premièrement, un cas particulier avec services directs est analysé. En considérant une cara ctéristique spécifique du problème de conception de réseaux de services directs nous développons un nouvel algorithme de recherche avec tabous. Un voisinage par cycles est privilégié à cet effet. Celui-ci est basé sur la distribution du flot circulant sur les blocs selon les cycles issus du réseau résiduel. Un algorithme basé sur l’ajustement de pente est développé pour le modèle complet, et nous proposons une nouvelle méthode, appelée recherche ellipsoidale, permettant d’améliorer davantage la qualité de la solution. La recherche ellipsoidale combine les bonnes solutions admissibles générées par l’algorithme d’ajustement de pente, et regroupe les caractéristiques des bonnes solutions afin de créer un problème élite qui est résolu de facon exacte à l’aide d’un logiciel commercial. L’heuristique tire donc avantage de la vitesse de convergence de l’algorithme d’ajustement de pente et de la qualité de solution de la recherche ellipsoidale. Les tests numériques illustrent l’efficacité de l’heuristique proposée. En outre, l’algorithme représente une alternative intéressante afin de résoudre le problème simplifié. Enfin, nous étudions le modèle complet à très grande échelle. Une heuristique hybride est développée en intégrant les idées de l’algorithme précédemment décrit et la génération de colonnes. Nous proposons une nouvelle procédure d’ajustement de pente où, par rapport à l’ancienne, seule l’approximation des couts liés aux services est considérée. La nouvelle approche d’ajustement de pente sépare ainsi les décisions associées aux blocs et aux services afin de fournir une décomposition naturelle du problème. Les résultats numériques obtenus montrent que l’algorithme est en mesure d’identifier des solutions de qualité dans un contexte visant la résolution d’instances réelles.

Approximation de la distribution a posteriori d'un modèle Gamma-Poisson hiérarchique à effets mixtes

La méthode que nous présentons pour modéliser des données dites de "comptage" ou données de Poisson est basée sur la procédure nommée Modélisation multi-niveau et interactive de la régression de Poisson (PRIMM) développée par Christiansen et Morris (1997). Dans la méthode PRIMM, la régression de Poisson ne comprend que des effets fixes tandis que notre modèle intègre en plus des effets aléatoires. De même que Christiansen et Morris (1997), le modèle étudié consiste à faire de l'inférence basée sur des approximations analytiques des distributions a posteriori des paramètres, évitant ainsi d'utiliser des méthodes computationnelles comme les méthodes de Monte Carlo par chaînes de Markov (MCMC). Les approximations sont basées sur la méthode de Laplace et la théorie asymptotique liée à l'approximation normale pour les lois a posteriori. L'estimation des paramètres de la régression de Poisson est faite par la maximisation de leur densité a posteriori via l'algorithme de Newton-Raphson. Cette étude détermine également les deux premiers moments a posteriori des paramètres de la loi de Poisson dont la distribution a posteriori de chacun d'eux est approximativement une loi gamma. Des applications sur deux exemples de données ont permis de vérifier que ce modèle peut être considéré dans une certaine mesure comme une généralisation de la méthode PRIMM. En effet, le modèle s'applique aussi bien aux données de Poisson non stratifiées qu'aux données stratifiées; et dans ce dernier cas, il comporte non seulement des effets fixes mais aussi des effets aléatoires liés aux strates. Enfin, le modèle est appliqué aux données relatives à plusieurs types d'effets indésirables observés chez les participants d'un essai clinique impliquant un vaccin quadrivalent contre la rougeole, les oreillons, la rub\'eole et la varicelle. La régression de Poisson comprend l'effet fixe correspondant à la variable traitement/contrôle, ainsi que des effets aléatoires liés aux systèmes biologiques du corps humain auxquels sont attribués les effets indésirables considérés.

The antecedents to participation in learning activities among support staff at a college in Ontario

Les tendances de la participation à la formation des adultes au Canada n’ont pas évolué depuis des décennies, malgré les nouvelles influences économiques qui ont stimulé l’augmentation et la diversification permanente de la formation des employés et malgré les initiatives plus nombreuses en faveur de l’apprentissage des employés en milieu de travail. Il est donc nécessaire de ne plus se contenter d’étudier les prédicteurs de la formation déjà connus dans les profils des employés et des employeurs. Il est, en revanche, indispensable d’étudier les antécédents de la participation des employés à la formation, y compris les aspects et les étapes du processus qui la précède. Cette étude porte sur les antécédents de la participation des employés aux formations dans un important collège communautaire urbain en Ontario. Afin de préparer le recueil des données, un cadre théorique a été élaboré à partir du concept d’expression de la demande. Ce cadre implique l’existence d’un processus qui comporte plusieurs étapes, au cours desquelles plusieurs intervenants interagissent et dont la formation est susceptible d’être le résultat. Les résultats de l’enquête sur le profil d’apprentissage ont permis de conclure que le comportement des employés et de l’employeur est conforme aux modèles de prédicteurs existants et que les taux et les types de participation étaient similaires aux tendances nationales et internationales. L’analyse des entrevues d’un groupe d’employés atypiques, de leurs superviseurs, ainsi que de représentants du collège et du syndicat, a révélé d’importants thèmes clés : l’expression de la demande n’est pas structurée et elle est communiquée par plusieurs canaux, en excluant parfois les superviseurs. De plus, la place de l’auto évaluation est importante, ainsi que la phase de prise de décision. Ces thèmes ont souligné l’interaction de plusieurs intervenants dans le processus d’expression de la demande d’apprentissage et pendant la prise de décision. L’examen des attentes de chacun de ces intervenants au cours de ce processus nous a permis de découvrir un désir tacite chez les superviseurs et les employés, à savoir que la conversation soit à l’initiative de « l’autre ». Ces thèmes clés ont été ensuite abordés dans une discussion qui a révélé une discordance entre le profil de l’employeur et les profils des employés. Celle-ci se prête à la correction par l’employeur de son profil institutionnel pour l’harmoniser avec le profil dispositionnel des employés et optimiser ainsi vraisemblablement son offre de formation. Ils doivent, pour cela, appliquer un processus plus systématique et plus structuré, doté de meilleurs outils. La discussion a porté finalement sur les effets des motivations économiques sur la participation des employés et a permis de conclure que, bien que les employés ne semblent pas se méfier de l’offre de formation de l’employeur et que celle ci ne semble pas non plus les décourager, des questions de pouvoir sont bel et bien en jeu. Elles se sont principalement manifestées pendant le processus de prise de décision et, à cet égard, les superviseurs comme les employés reconnaissent qu’un processus plus structuré serait bénéfique, puisqu’il atténuerait les problèmes d’asymétrie et d’ambiguïté. Les constatations de cette étude sont pertinentes pour le secteur de la formation des adultes et de la formation en milieu de travail et, plus particulièrement, pour la méthodologie de recherche. Nous avons constaté l’avantage d’une méthodologie à deux volets, à l’écoute de l’employeur et des employés, afin de mieux comprendre la relation entre l’offre de formation et la participation à la formation. La définition des antécédents de la participation sous la forme d’un processus dans lequel plusieurs intervenants remplissent plusieurs rôles a permis de créer un modèle plus détaillé qui servira à la recherche future. Ce dernier a démontré qu’il est indispensable de reconnaître que la prise de décision constitue une étape à part entière, située entre l’expression de la demande et la participation à la formation. Ces constatations ont également révélé qu’il est véritablement indispensable que le secteur de la formation des adultes continue à traiter les questions reliées à la reconnaissance de la formation informelle. Ces conclusions et la discussion sur les constatations clés nous ont inspiré des recommandations à appliquer pour modifier les retombées du processus précédant la participation des employés à la formation. La majorité de ces recommandations ont trait à l’infrastructure de ce processus et ciblent donc principalement l’employeur. Certaines recommandations sont cependant destinées aux syndicats, aux superviseurs et aux employés qui peuvent aider l’employeur à remplir son rôle et favoriser la participation efficace de tous à ce processus. Les recommandations qui précédent impliquent que ce sont les antécédents de la formation qui gagneraient à être plus structurés et non la formation elle même. La structuration de l’infrastructure de l’apprentissage présente cependant des risques à elle seule. En liaison avec ce phénomène, une étude spécifique des effets de la nature, de la qualité et de l’asymétrie de la relation superviseur employé sur la participation des employés à la formation serait bénéfique. Mots clés : formation en entreprise, formation professionnelle continue, antécédents à la participation, employés de soutien

Remodelage électrique cardiaque dans des modèles murins de cardiomyopathies

Les cardiomyopathies sont une atteinte du myocarde qui se présente sous différentes formes telles que l’hypertrophie ou la dilatation des chambres cardiaques. Ces maladies du muscle cardiaque peuvent affecter la contraction cardiaque et dégénèrer en insuffisance cardiaque. Aussi, l’hypertrophie et l’insuffisance cardiaques sont associées à une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires principalement due au remodelage électrique et à la survenue d’arythmies. De plus, le retard de repolarisation, associé à une diminution des courants K+, est un des troubles cardiaques les plus couramment observés lors de ces pathologies cardiaques. L’angiotensine II (Ang II) et la norépinéphrine, principaux effecteurs du système rénine-angiotensine et du système nerveux sympathique, peuvent tous deux agir directement sur le cœur en liant les récepteurs de type 1 de l’Ang II (AT1) et les récepteurs adrénergiques. L’Ang II et la norépinéphrine sont associées au développement des cardiomyopathies, au remodelage cardiaque et à une prolongation de la durée du potentiel d'action cardiaque. Deux modèles de souris trangéniques surexprimant spécifiquement au niveau cardiaque les récepteurs AT1 (la souris AT1R) ou les récepteurs α1B-adrénergiques (la souris α1B-AR) ont été créés afin d’étudier les effets de ces stimuli sur le cœur. Ces deux modèles de souris développent du remodelage cardiaque, soit de l’hypertrophie chez les souris AT1R (cardiomyopathie hypertrophique) ou une dilatation des chambres cardiaques chez les souris α1B-AR (cardiomyopathie dilatée). Au stade avancé de la maladie, les deux modèles de souris transgéniques sont insuffisants cardiaques. Des données préliminaires ont aussi montré que les souris AT1R et les souris α1B-AR ont une incidence accrue d’arythmies ainsi qu’une prolongation de la durée du potentiel d’action. De plus, ces deux modèles de souris meurent subitement et prématurément, ce qui laissait croire qu’en conditions pathologiques, l’activation des récepteurs AT1 ou des récepteurs α1B-adrénergiques pouvait affecter la repolarisation et causer l’apparition d’arythmies graves. Ainsi, l’objectif de ce projet était de caractériser la repolarisation ventriculaire des souris AT1R et α1B-AR afin de déterminer si la suractivation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs 1B-adrénergiques pouvait affecter directement les paramètres électrophysiologiques et induire des arythmies. Les résultats obtenus ont révélé que les souris AT1R et les souris α1B-AR présentent un retard de repolarisation (prolongation de l’intervalle QTc (dans l’électrocardiogramme) et de la durée du potentiel d’action) causé par une diminution des courants K+ (responsables de la repolarisation). Aussi, l’incidence d’arythmies est plus importante dans les deux groupes de souris transgéniques comparativement à leur contrôle respectif. Finalement, nous avons vu que les troubles de repolarisation se produisent également dans les groupes de souris transgéniques plus jeunes, avant l’apparition de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque. Ces résultats suggèrent qu’en conditions pathologiques, l’activation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs α1B-adrénergiques peut favoriser le développement d’arythmies en retardant la repolarisation et cela, indépendamment de changements hémodynamiques ou du remodelage cardiaque. Les résultats de ces études pourront servir à comprendre les mécanismes responsables du développement d’arythmies cardiaques lors du remodelage et de l’insuffisance cardiaques et pourraient aider à optimiser le choix des traitements chez ces patients atteints ou à risque de développer de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque.

Troubles du rythme cardiaque dans les modèles murins transgéniques

Thèse en cotutelle avec Université de Nantes - Pays de La Loire - France (2005-2010)