A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

The determinants of the health status in a developing country: results from the Colombian case

El artículo busca encontrar evidencia empírica de los determinantes de la salud, como una medición de capital salud en un país en desarrollo después de una profunda reforma en el sector salud. Siguiendo el modelo de Grossman (1972) y tomando factores institucionales, además de las variables individuales y socioeconómicas. Se usaron las encuestas de 1997 y 2000 donde se responde subjetivamente sobre el estado de salud y tipo de afiliación al sistema de salud. El proceso de estimación usado es un probit ordenado. Los resultados muestran una importante conexión entre las variables individuales, institucionales y socioeconómicas con el estado de salud. El efecto de tipo de acceso al sistema de salud presiona las inequidades en salud.

La percepción del rol sexual de niños y niñas medida según variables de edad, sexo, inteligencia y status socioeconómico.

Aportar nuevos datos empíricos sobre el rol sexual que permitan reforzar o rebatir las posiciones teóricas actuales. Hipótesis: la inteligencia determina el rol sexual masculino y femenino. El status socioeconómico y la edad determinan el rol sexual. El sexo determina el rol sexual. Se eligieron a 634 alumnos de EGB pertenecientes a colegios privados y públicos de la provincia de Tenerife. La elección se hizo de un total de 423 colegios públicos y de 141 colegios privados. La edad oscilaba entre 9 y 14 años. Se lleva a cabo un estudio correlacional con las variables sexo, edad, status socioeconómico, inteligencia y socialización. Se contrastan los resultados con las cinco teorías vigentes sobre el rol sexual. Test de matrices progresivas de Raven, escala especial (aplicada hasta los 12 años). Entrevistas. Cuestionario 'Bem Sex Role Inventory'. La técnica del Braimstorming. La interpretación de los datos depende fundamentalmente de los presupuestos teóricos utilizados. Se observa una divergencia con las predicciones de la hipótesis cognitiva, y un ajuste parcial con las teorías del refuerzo, modelado, psicoanalítica e interaccionismo simbólico.

Status sociométrico y personalidad.

Estudiar la relación entre personalidad y status sociométrico. 3 grupos de octavo de EGB de 45 y 46 sujetos respectivamente de un colegio de Salamanca. Expone los fundamentos de la sociometría, las técnicas de investigación sociométrica y analiza la relación entre status sociométrico y personalidad, y después realiza un estudio experimental sobre ambos aspectos utilizando técnicas psicométricas. Test sociométrico e inventario de la Personalidad de Guilfor-Zimmerman. El test que se ha aplicado consta de tres criterios y un número ilimitado de elecciones. Estos tres criterios hacen referencia al estudio, diversión y ayuda a los demás. La prueba exigida a los alumnos evalúa la relación con los compañeros de clase, es decir, a cada alumno se le pide que elija a sus compañeros por orden de preferencia. Después se aplica el inventario para saber en que medida influye la personalidad de cada sujeto en las elecciones y rechazos que recibe, y después se examinan los casos que hayan obtenido el mayor número de elecciones y de rechazos. 1) En función del criterio estudio, un sujeto ha sido elegido por 15 compañeros de los cuales 3 lo han hecho en primer lugar, lo que significa que se encuentran en la normalidad, los factores de control y sociabilidad, y un poco más alto en actividad general, pero moderadamente bajo en los factores de ascendencia, benevolencia y masculinidad y bastante bajos son los factores de estabilidad emocional, objetividad y sobre todo reflexión e integración. 2) Respecto al rechazo en el criterio de estudio, existe un sujeto que tiene un número significativo de rechazos, son 16 compañeros los que le rechazan, de los cuales 4 lo hacen en primer lugar. También es rechazado en el criterio ayuda, en el que obtiene 14 rechazos y 4 en primer lugar. A este sujeto se le puede considerar equilibrado en los factores de actividad general, ascendencia, sociabilidad, objetividad y masculinidad. Es alto el factor de estabilidad emocional, pero bajos, el control y la integración, y muy bajos benevolencia y reflexión. 3) En función del criterio ayuda, un sujeto ha sido elegido por 15 compañeros, pero sólo 1 en primer lugar. Se encuentra dentro de la normalidad en los factores de objetividad, control, ascendencia, estabilidad emocional, masculinidad, benevolencia e integración. La puntuación más alta la ha obtenido en el factor reflexión. 4) En el criterio ayuda existe un sujeto con 13 rechazos, de los cuales sólo 1 es en primer lugar. Se encuentra dentro de la normalidad en los factores de actividad general, ascendencia, sociabilidad, estabilidad emocional, benevolencia, reflexión e intregración. Un poco por debajo de la media se encuentra el factor control y por encima los factores de objetividad y masculinidad. 5) Respecto al criterio diversión, existe un sujeto que tiene 13 rechazos, ninguno de los cuales son en primer lugar. Por consiguiente no se le puede considerar un rechazado. Se halla dentro de la normalidad en la variable control, benevolencia, integración y masculinidad. Bajo en estabilidad emocional, objetividad y reflexión. Altas se encuentran las variables de actividad general, ascendencia y sociabilidad. 6) En el criterio diversión existe un sujeto que ha sido elegido por 12 de sus compañeros, de los cuales 2 lo han hecho en primer lugar. Se encuentra dentro de la normalidad en los factores de actividad general, ascendencia, sociabilidad y benevolencia. Un poco más bajo está en el factor de masculinidad. Son bajas también las puntuaciones en los factores de reflexión e integración, el factor más bajo es el control. Por encima de la media se encuentra en los factores de objetividad y estabilidad emocional siendo este último el más alto de todos. Se puede afirmar que existe una clara relación entre el status sociométrico y los rasgos de personalidad, a pesar de que existen algunas contradicciones entre los resultados del test.

Influence of gender and educational status on fluent adults speech fluency. 'Influencia del género y el nivel educativo en la fluidez del habla en personas adultas'.

Resumen basado en el de la publicación. Resumen en español

La historia del currículum en Estados Unidos : status y agenda de investigación.

Se expone un trabajo de investigación sobre la historia del currículum en los Estados Unidos a partir de finales de la década de 1960 y comienzos de la de 1970. Es a partir de estos años cuando los estudiosos empiezan a comprometerse con debates historiográficos que atañen a las asignaturas, el propósito, la metodología y la agenda de investigación de la historia del currículum, que le otorga identidad propia. El objetivo es el examen de dichos debates historiográficos, teniendo en cuenta todo lo que revelan sobre el estado de la investigación referida a la historia curricular.

'Status madurativo' y nivel de conocimientos.

Se precisa el estudio de la evolución de la inteligencia, como condición necesaria para que los conocimientos sean verdaderamente asimilados y no memorizados. Además, para que se produzca esta asimilación de conocimientos, es preciso que éstos en su elección, enunciado, realización y evaluación estén muy engarzados con la realidad del escolar y esta realidad se vive de un modo particular, condicionado por el grado de madurez del sujeto. Por tanto, es preciso intentar conocer el status madurativo del niño y adecuar a él los contenidos nocionales que le corresponden.

Comunidades virtuales, grupos y proyectos de investigación sobre IMS Learning Design : status quo, factores clave y retos inmediatos.

Resumen tomado de la publicación

Status, integración y funciones del maestro rural : estudio sociológico.

Analizar el estado actual en que se encuentra el profesorado de EGB que ejerce en el medio rural. Se ha partido de la hipótesis de que su situación está afectada por una triple crisis: la desintegración del contexto social en que actua, la ambigüedad y debilitamiento de su rol profesional y la propia crisis general que atraviesa el Sistema Educativo. 2162 maestros de las 5 provincias de Castilla-La Mancha. 131 padres que forman parte de los Consejos Escolares de los colegios seleccionados. Este informe contiene 3 grandes núcleos temáticos: uno de carácter histórico que trata de perfilar cómo se ha ido elaborando la profesión de maestro en nuestra sociedad en estrecha dependencia con el mundo rural. Un segundo destinado a poner de relieve la posición social, los estilos de vida y la mentalidad del maestro actual. Y un tercero que desarrolla la estructura de la profesión desde 4 perspectivas complementarias: las motivaciones, la formación-perfeccionamiento, la organización y la práctica de enseñar. La recogida de información se llevó a cabo mediante dos cuestionarios elaborados por el equipo investigador y aplicados respectivamente a las muestras de profesores y padres mediante el sistema de encuesta postal. También se efectuaron grupos de discusión con maestros. Encuesta a profesores de EGB, encuesta a padres de alumnos, grupos de discusión. Porcentajes, análisis estadístico descriptivo. El origen social modesto del profesorado rural: 4 de cada 5 maestros proceden de los estratos bajos de la clase media. Insuficiente capital cultural: los maestros proceden de medios privados de cultura académica; un cuarto de ellos tienen padres sin ningún tipo de estudios y más de la mitad son hijos cuyos padres sólo han ido a la escuela primaria. Marcado desarraigo social del maestro, siendo su actitud más generalizada la de tener un espacio referencial fuera de su espacio vital presente. Moderado conservadurismo político-sindical. Motivaciones profesionales: los motivos más señalados son la falta de recursos económicos para cursar estudios más largos y el gusto por tratar con niños. Formación: insatisfacción de los maestros acerca de la preparación que han recibido para desempeñar su profesión. Perfeccionamiento: un 70 por ciento de los encuestados manifiesta haber participado en algúna actividad de perfeccionamiento el último curso. La práctica de la enseñanza: un 40 por ciento de los maestros encuestados señala, como problema central de su trabajo docente, la falta de relevancia de los programas y su consiguiente inadecuación a las necesidades del medio en que son impartidos y un 20 por ciento, la falta de recursos y material apropiados.

Un an??lisis comparativo de los alumnos aut??ctonos vs. alumnos inmigrantes en Pisa 2009 : una cuesti??n de status

Resumen basado en el de la publicaci??n

Musem Training Institute - its current status

Museum Training Institute: Kershaw House, 55 Well Street, Bradford, BD1 5PS Britain’s system of vocational training and qualifications has been undergoing a fundamental revolution in recent years. The single most important feature of this revolution is the concept of competence - the ability to perform to the standards required in employment. It is in recognition of this ability that National and Scottish Vocational Qualifications are awarded.

The status of nine former C.I.D. students who are attending public high schools with hearing peers

This paper documents nine former CID students to evaluate the effectiveness of CID's program of preparation for mainstreaming. NOTE: Access to thesis is restricted. Contact Archives and Rare Books.