Challenging the cancer molecular stratification dogma: Intratumoral heterogeneity undermines consensus molecular subtypes and potential diagnostic value in colorectal cancer

Purpose:
A number of independent gene expression profiling studies have identified transcriptional subtypes in colorectal cancer (CRC) with potential diagnostic utility, culminating in publication of a CRC Consensus Molecular Subtype classification. The worst prognostic subtype has been defined by genes associated with stem-like biology. Recently, it has been shown that the majority of genes associated with this poor prognostic group are stromal-derived. We investigated the potential for tumor misclassification into multiple diagnostic subgroups based on tumoral region sampled.

Experimental Design:
We performed multi-region tissue RNA extraction/transcriptomic analysis using Colorectal Specific Arrays on invasive front, central tumor and lymph node regions selected from tissue samples from 25 CRC patients.

Results:
We identified a consensus 30 gene list which represents the intratumoral heterogeneity within a cohort of primary CRC tumors. Using a series of online datasets, we showed that this gene list displays prognostic potential (HR=2.914 (CI 0.9286-9.162) in stage II/III CRC patients, but in addition we demonstrated that these genes are stromal derived, challenging the assumption that poor prognosis tumors with stem-like biology have undergone a widespread Epithelial Mesenchymal Transition (EMT). Most importantly, we showed that patients can be simultaneously classified into multiple diagnostically relevant subgroups based purely on the tumoral region analysed.

Conclusions:
Gene expression profiles derived from the non-malignant stromal region can influence assignment of CRC transcriptional subtypes, questioning the current molecular classification dogma and highlighting the need to consider pathology sampling region and degree of stromal infiltration when employing transcription-based classifiers to underpin clinical decision-making in CRC.

Immune-derived PD-L1 gene expression defines a subgroup of stage II/III colorectal cancer patients with favorable prognosis that may be harmed by adjuvant chemotherapy

A recent phase 2 study of metastatic colorectal carcinoma (CRC) patients showed that mismatch repair gene status was predictive of clinical response to PD-1-targeting immune checkpoint blockade. Further examination revealed strong correlation between PD-L1 protein expression and microsatellite instability (MSI) in stage IV CRC, suggesting that the amount of PD-L1 protein expression could identify late stage patients who may benefit from immunotherapy. To assess whether the clinical associations between PD-L1 gene expression and MSI identified in metastatic CRC are also present in stage II/III CRC, we used in silico analysis to elucidate the cell types expressing the PD-L1 gene. We found a significant association of PD-L1 gene expression with MSI in early stage CRC (P < 0.001) and show that unlike in non-CRC tumors, PD-L1 is derived predominantly from the immune infiltrate. We demonstrate that PD-L1 gene expression has positive prognostic value in the adjuvant disease setting (PD-L1low v PD-L1high HR = 9.09; CI, 2.11-39.10). PD-L1 gene expression had predictive value, as patients with high PD-L1 expression appear to be harmed by standard-of-care treatment (HR = 4.95; CI,1.10-22.35). Building on the promising results from the metastatic CRC PD-1-targeting trial, we provide compelling evidence that PD-L1high/MSI/immunehigh stage II/III CRC patients should not receive standard chemotherapy. This conclusion supports the rationale to clinically evaluate this patient subgroup for PD-1 blockade treatment.

Ensinar e Aprender LGP: Reflexões em Torno de uma Experiência de Ensino-Aprendizagem 'Diferente'

Os cursos de Língua Gestual Portuguesa (LGP) destinam-se não apenas a surdos, mas também a ouvintes, nomeadamente, professores, educadores e outros técnicos que trabalham com a problemática, familiares e amigos de pessoas surdas ou quaisquer outras pessoas interessadas na aprendizagem da LGP. A partir de uma experiência de formação concreta – o curso de LGP/nível I (ASE, 2006/07) – constitui objectivo deste texto reflectir sobre um processo de ensino-aprendizagem que faz do seu espaço o momento de silenciar a voz, tirar as mãos dos bolsos e deixar 'falar' as mãos. Depois de uma breve introdução à LGP, e de uma incursão exploratória sobre o ensino de LGP a ouvintes, traçamos, no final, um 'retrato impressionista' construído a partir de várias notas soltas e que, organizadas tematicamente quanto aos protagonistas, contexto, conteúdos, recursos e avaliação, permitem-nos rotular como 'diferente' esta experiência de ensino-aprendizagem.

“AVALIAÇÃO DE IMPACTOS DOS PROCESSOS RVCC NO CENTRO NOVAS OPORTUNIDADES DA FUNDAÇÃO ALENTEJO: O PERÍODO DE 2000-2005”

A educação e formação de adultos tem constituído, nos últimos tempos, uma prioridade política neste campo, traduzindo-se, na Iniciativa Novas Oportunidades, programa que ambiciona instituir as ofertas provenientes desta política,nomeadamente o processo de RVCC. Considerando que o processo de RVCC é uma das modalidades formativas oferecidas pelos CNO, a sua essência centra-se em reconhecer, validar e certificar as competências provenientes da experiência que o adulto adquiriu em diferentes contextos ao longo da vida.

Estudio de factibilidad para la creación de una Microempresa dedicada a la producción y comercialización de Vino de Litchi en la Ciudad de Quito

El presente proyecto de Estudio de Factibilidad para la creación de una microempresa dedicada a la producción y comercialización de Vino de Litchi en la Ciudad de Quito, es una nueva alternativa de incursionar en el mercado del vino debido a que en nuestro país se dedica más a la importación de vino y tenemos un nicho de mercado que podemos aprovechar. El litchi es originario del sur de China, con una larga historia en ese país, se distingue por producir una fruta grande, roja, con pocas semillas. Se la considera una de las mejores variedades para el proceso de secado de la fruta. No es una fruta muy conocida, se cultiva específicamente en la Costa y se la conoce con el nombre de achotillo comúnmente. Es una fruta que contiene una gran variedad de beneficios para la salud. En el Estudio de Mercado se aplico las encuestas que nos permitieron observar que el consumo de vino en las familias es moderado, pero están dispuestos a consumir otro tipo de vino y mucho más si este ayuda a la salud. Nuestro mercado objetivo son los jefes de hogar que incluye hombres o mujeres de nivel medio alto y alto, ya que ambos tienen la posibilidad de adquirir el producto.

On lattices from combinatorial game theory modularity and a representation theorem: Finite case

We show that a self-generated set of combinatorial games, S, may not be hereditarily closed but, strong self-generation and hereditary closure are equivalent in the universe of short games. In [13], the question “Is there a set which will give an on-distributive but modular lattice?” appears. A useful necessary condition for the existence of a finite non-distributive modular L(S) is proved. We show the existence of S such that L(S) is modular and not distributive, exhibiting the first known example. More, we prove a Representation Theorem with Games that allows the generation of all finite lattices in game context. Finally, a computational tool for drawing lattices of games is presented.

Alterações do comportamento em adolescentes: uma abordagem em enfermagem

Com este trabalho pretende-se realçar que os adolescentes passam por determinadas fases ou estádios da sua vida, em que se deparam com determinadas dificuldades ou até mesmo, incapacidades para levar a cabo a realização de determinadas necessidades; e que por isso mesmo, estes momentos podem vir a representar a oportunidade de crescimento da personalidade, mas ao mesmo tempo, o perigo de crescente vulnerabilidade ao distúrbio mental. Este relatório, expressa a preocupação com a problemática, analisa reflexivamente e descreve o trabalho desenvolvido na área da saúde mental e psiquiátrica por um enfermeiro, na Clínica da Juventude ao longo de seis meses, através da implementação do que se preconiza ser um Processo de Cuidados em Enfermagem (i.e., avaliação, diagnóstico, planeamento, intervenção e avaliação final), no acompanhamento de adolescentes com alterações do comportamento. O instrumento usado para avaliação diagnóstica foi a entrevista semiestrutura e semidireccionada, o planeamento e as intervenções variaram de acordo com a individualidade de cada adolescente e as suas necessidades particulares. Os resultados de uma forma geral demonstraram que o acompanhamento dos jovens com alterações do comportamento deve iniciar-se o mais precocemente possível, deve incidir na identificação das principais dificuldades ou necessidades e não nos diagnósticos médicos. O adolescente, deve também, ser abordado o mais holísticamente possível e nos diferentes setores onde se mobiliza. Conclui-se que a intencionalidade terapêutica deve recair no acompanhamento do adolescente, no sentido, de o tornar mais autónomo, capaz de assumir responsabilidades, tomar decisões, que cresça e se transforme num adulto autoconfiante e realizado; ABSTRACT: This work aims to emphasize that teenagers go through certain phases or stages of its life, when faced with certain difficulties and even disabilities to carry out the execution of particular needs, and that therefore, these moments may come to represent the opportunity for growth of personality, but at the same time, the danger of increasing vulnerability to mental disorder. This report expresses concern with the issue, reflective analysis and describes the work in the area of mental health and psychiatric care by a nurse in the Youth Clinic for six months, by implementing what it calls a procedure to be Care Nursing (ie, assessment, diagnosis, planning, intervention and final assessment), monitoring of adolescents with behavioral changes. The results generally showed that the monitoring of young people with behavioral changes should be initiated as early as possible, should focus on identifying the main difficulties or needs and not on medical diagnostics. The teen should also be approached holistically as possible and in different sectors where it is mobilized. We conclude that the intention must lie in therapeutic monitoring of the adolescent, in order, making it more autonomous, able to take responsibility, make decisions, to grow and become an adult self-confident and accomplished.

O que o estado português quis conservar: a avaliação e aquisição de documentos de arquivo em Portugal nos séculos XIX e XX

Esta dissertação procura identificar os desígnios que orientaram as decisões do Estado português em relação à aquisição de documentos de arquivo, com o objectivo de verificar se esses desígnios se formalizaram numa política de avaliação e aquisição de documentos de arquivo coerente e sistemática. A análise incidiu no Arquivo Nacional e nos arquivos distritais durante o período cronológico que abrange o século XIX e a primeira metade do século XX. Partindo da discussão teórica presente nos discursos de arquivistas e investigadores, da evolução das práticas no Arquivo Nacional e das incorporações realizadas nos arquivos distritais, esta tese defende que existiu uma visão constitutiva dos arquivos enquanto repositórios documentais da memória da nação. No entanto, esta visão não se concretizou numa política arquivística articulada e estrutural; ABSTRACT:This dissertation aims to identify portuguese state’s goals that guided its intervention on acquisition of archival records. Our purpose is to verify if those goals meant a coherent and systematic appraisal and acquisition policy. Our analysis took as object Portugal’s national and regional archives from nineteenth to twentieth century’s first half. Beginning from theoretical discussion that can be seen on archivists and investigators speeches, National Archive’s practices and acquisitions occurred in regional archives, this thesis sustains that there was a vision on the archives as national memory documental repositories. However, this vision was not translated on an articulated and structured archival policy.

Avaliação de impactos dos processos RVCC no Centro Novas Oportunidades da Fundação Alentejo: o período de 2000-2005

Este projeto de investigação teve como objetivo geral avaliar os impactos do processo de Reconhecimento Validação e Certificação de Competências (RVCC) de nível básico, dos adultos que, no Centro de Novas Oportunidades da Fundação Alentejo, no período de 2000-2005, nele participaram e viram certificadas as suas competências. Sendo uma investigação de cariz descritivo, recorre, em termos metodológicos, a uma abordagem quantitativa, operacionalizada pela aplicação de um inquérito por questionário a uma amostra de 147 adultos. A análise dos resultados permitiu-nos concluir que os impactos do processo de RVCC verificam-se, maioritariamente na dimensão pessoal, enquanto, nas dimensões profissional, social e académica, não são tão visíveis. No entanto, são as mulheres que predominam, logo, valorizam mais o processo. Importa, também, verificar que o processo contribui para o aumento da valorização pessoal e do nível de escolaridade dos adultos ao familiarizar-se com o ativar das atividades de Aprendizagem ao Longo da Vida; ABSTRACT:The overall objective of this research project was to assess the impact of the adult basic RVCC (Competence Recognition, Validation and Certification) process in the people that took part in it and whose competences were certified at the Centro de Novas Oportunidades da Fundação Alentejo between 2000 and 2005. Being a descriptive research its methodology implied the application of a questionnaire to a sample of 147 people and a quantitative approach. The analysis of the results allowed us to conclude that the impact of the RVCC process occurred mostly on a personal level; however it is not so visible on the professional, social and academic levels. However, women are in a greater number and, therefore, they value the process more. It is also important to verify that the process contributes to the raise of the sense of self-worth and of the schooling level of adults as they become familiar with the Life-long Learning activities.