Effects of variable Gs expression on $\beta\sb2$-adrenergic receptor stimulated adenylyl cyclase response

An exact knowledge of the kinetic nature of the interaction between the stimulatory G protein (G$\sb{\rm s}$) and the adenylyl cyclase catalytic unit (C) is essential for interpreting the effects of Gs mutations and expression levels on cellular response to a wide variety of hormones, drugs, and neurotransmitters. In particular, insight as to the association of these proteins could lead to progress in tumor biology where single spontaneous mutations in G proteins have been associated with the formation of tumors (118). The question this work attempts to answer is whether the adenylyl cyclase activation by epinephrine stimulated $\beta\sb2$-adrenergic receptors occurs via G$\sb{\rm s}$ proteins by a G$\sb{\rm s}$ to C shuttle or G$\sb{\rm s}$-C precoupled mechanism. The two forms of activation are distinguishable by the effect of G$\sb{\rm s}$ levels on epinephrine stimulated EC50 values for cyclase activation.^ We have made stable transfectants of S49 cyc$\sp-$ cells with the gene for the $\alpha$ protein of G$\sb{\rm s}$ $(\alpha\sb{\rm s})$ which is under the control of the mouse mammary tumor virus LTR promoter (110). Expression of G$\sb{\rm s}\alpha$ was then controlled by incubation of the cells for various times with 5 $\mu$M dexamethasone. Expression of G$\sb{\rm s}\alpha$ led to the appearance of GTP shifts in the competitive binding of epinephrine with $\sp{125}$ICYP to the $\beta$-adrenergic receptors and to agonist dependent adenylyl cyclase activity. High expression of G$\sb{\rm s}\alpha$ resulted in lower EC50's for the adenylyl cyclase activity in response to epinephrine than did low expression. By kinetic modelling, this result is consistent with the existence of a shuttle mechanism for adenylyl cyclase activation by hormones.^ One item of concern that remains to be addressed is the extent to which activation of adenylyl cyclase occurs by a "pure" shuttle mechanism. Kinetic and biochemical experiments by other investigators have revealed that adenylyl cyclase activation, by hormones, may occur via a Gs-C precoupled mechanism (80, 94, 97). Activation of adenylyl cyclase, therefore, probably does not occur by either a pure "'Shuttle" or "Gs-C Precoupled" mechanism, but rather by a "Hybrid" mechanism. The extent to which either the shuttle or precoupled mechanism contributes to hormone stimulated adenylyl cyclase activity is the subject of on-going research. ^

Sēfer ha-ḥayyîm : ... we-hû tôrā ḥēsed we-emet še-ʿôśîm ʿim ham-mētîm we-ha-ḥayyîm ... we-mā-šem-mitpallēl ha-ḥôlē we-hag-gôsēs...

[Simon Frankfurt]

Marte Harell, Rollenbild, Brustbild, in: Géza von Bolváry: Wiener Gs̀chichten

Signatur des Originals: S 36/F10748

Marte Harell, Rollenbild, Brustbild, in: Géza von Bolváry: Wiener Gs̀chichten

Signatur des Originals: S 36/F10749

Marte Harell, Rollenbild, Brustbild, in: Géza von Bolváry: Wiener Gs̀chichten

Signatur des Originals: S 36/F10750

The cellular and molecular responses to a novel nucleotide analogue, GS-9219

GS-9219 is a cell-permeable double-prodrug of the acyclic nucleotide analogue 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)guanine (PMEG). The conversion of GS-9219 to its active metabolite, PMEG diphosphate (PMEGpp), involves several intracellular enzymatic reactions which reduces the concentration of nephrotoxic PMEG in plasma. PMEGpp competes with the natural substrate, dGTP, for incorporation by DNA polymerases. The lack of a 3'-hydroxyl moiety makes PMEGpp a de facto DNA chain-terminator. The incorporation of PMEGpp into DNA during DNA replication causes DNA chain-termination and stalled replication forks. Thus, the primary mechanism of action of GS-9219 in replicating cells is via DNA synthesis inhibition. GS-9219 has substantial antiproliferative activity against activated lymphocytes and tumor cell lines of hematological malignancies. Tumor cell proliferation was significantly reduced as measured by PET/CT scans in dogs with advanced-stage, spontaneously occurring non-Hodgkin's lymphoma (NHL).^ The hypothesis of this dissertation is that the incorporation of PMEGpp into DNA during repair re-synthesis would result in the inhibition of DNA repair and accumulation of DNA damage in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells and activate signaling pathways to cell death.^ To test this hypothesis, CLL cells were treated with DNA-damaging agents to stimulate nucleotide excision repair (NER) pathways, enabling the incorporation of PMEGpp into DNA. When NER was activated by UV, PMEGpp was incorporated into DNA in CLL cells. Following PMEGpp incorporation, DNA repair was inhibited and led to the accumulation of DNA strand breaks. The combination of GS-9219 and DNA-damaging agents resulted in more cell death than the sum of the single agents alone. The presence of DNA strand breaks activated the phosphatidylinositol 3-kinase-like protein kinase (PIKK) family members ataxia-telangiectasia mutated (ATM) and DNA-dependent protein kinase (DNA-PK). The activated ATM initiated signaling to the downstream target, p53, which was subsequently phosphorylated and accumulated to exert its apoptotic functions. P53-targeted pro-apoptotic genes, Puma and Bax, were upregulated and activated when DNA repair was inhibited, likely contributing to cell death. ^

Acerca de la Tesis "Del Día del Petróleo Nacional al Día Nacional del Petróleo en propagandas y publicidades gráficas comodorenses de YPF"

El artículo presentará resultados obtenidos en una Tesis de Grado de la Licenciatura en Comunicación Social de la Facultad de Humanidades y Ciencias Sociales de la Universidad Nacional de la Patagonia San Juan Bosco. En ese trabajo, un análisis de imagen y discurso, nos propusimos estudiar comparativamente los discursos publicitarios que YPF emitió antes y después de ser privatizada. La conmemoración del 13 de diciembre, aniversario del descubrimiento del petróleo en el país (ocurrido en Comodoro Rivadavia), fue tomada como referencia. Nos preguntamos, entre otras cosas, cómo conciben Yacimientos Petrolíferos Fiscales (YPF) y Repsol a sus objetivos empresariales en relación al recurso y su vinculación con el desarrollo nacional. Por medio de lecturas de segundo orden que problematizan las relaciones entre significantes y significados que se nos imponen a través de procesos hegemónicos, deconstruimos veinticinco propagandas y publicidades publicadas en la prensa gráfica local entre 1943 y 2007. Cada mensaje fue entendido como un texto multimodal; y sus contextos de emisión, las estructuras internas de las imágenes y los mensajes propuestos nos interesaron especialmente. Nuestra mirada dio algunos sentidos posibles a las imágenes ypefianas, en un intento de "desmitificar" los avisos y deconstruirlos para luego "volver a armarlos"

Caracterización de las estrategias de innovación de PYMES vinculadas al petróleo en Comodoro Rivadavia : Pensando en el desarrollo

En la actualidad la innovación es un factor clave para asegurar la capacidad competitiva y el desarrollo de los territorios, en particular en aquellos que se incorporan como proveedores de recursos naturales y que se encuentran asociados a estructuras monoproductivas (Méndez, 2010). Focalizar en la innovación no significa concentrar el esfuerzo de forma exclusiva en el desarrollo tecnológico, sólo la presencia de un entorno innovador que implique acumulación de conocimientos, tecnologías, investigación y desarrollo, mano de obra calificada (capital humano) servicios a la producción, etc. podría contribuir al logro de un cierto equilibrio interterritorial (Caravaca, 1998). El rol que cumple cada ciudad es diferenciado, no solo por el rango que tiene en el sistema urbano, sino también por los recursos con que cuenta su hinterland. Lo que conlleva profundos cambios vinculados a la extracción de los mismos, en su infraestructura, en sus sociedades y en sus sistemas productivos (Llop Torné, 2011). El capitalismo global acelera procesos y exige innovaciones que impactan en los sistemas productivos locales. En este contexto se caracteriza la innovación en las pymes en Comodoro Rivadavia, tomando como punto de partida la innovación de proceso, la innovación de producto, de gestión y organización, sobre un grupo de empresas medianas y pequeñas industriales y de servicios que operan en la zona. Entre los resultados obtenidos se observa que, la mayoría de las pymes implementó alguna de las innovaciones contempladas. Las mismas están asociadas en primer lugar al mejoramiento de la gestión y organización, por lo que este es uno de los primeros requerimientos para continuar en expansión. También se observa un cambio del entorno institucional y productivo con la creación de instrumentos específicos de impacto territorial. Lo que aseguraría factores de desarrollo territorial

Estado, política y petróleo : La historia política neuquina y el rol del petróleo en el modelo de provincia, 1958-1990

Nuestro objetivo no es concretar un estudio técnico-económico sobre el petróleo en Neuquén, ni tampoco la historia de las actividades productivas y/o energéticas de la provincia; en rigor, el intento se centra en debatir y aportar reflexiones sobre la definición energética de la provincia - proceso lento pero consistente - que se inicia desde que reviste el status de territorio nacional, desmitificando presupuestos vinculados al impacto del desarrollismo en materia petrolífera, sin que ello implique desconocer la incidencia de esa política nacional en el rubro.

Estado, política y petróleo : La historia política neuquina y el rol del petróleo en el modelo de provincia, 1958-1990

Nuestro objetivo no es concretar un estudio técnico-económico sobre el petróleo en Neuquén, ni tampoco la historia de las actividades productivas y/o energéticas de la provincia; en rigor, el intento se centra en debatir y aportar reflexiones sobre la definición energética de la provincia - proceso lento pero consistente - que se inicia desde que reviste el status de territorio nacional, desmitificando presupuestos vinculados al impacto del desarrollismo en materia petrolífera, sin que ello implique desconocer la incidencia de esa política nacional en el rubro.