Use of cellular impedance to characterize ligand functional selectivity at G protein-coupled receptors

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) représentent la plus grande famille de cibles thérapeutiques pour le traitement d’une panoplie de pathologies humaines. Bien que plusieurs décennies de recherche aient permis de façonner nos connaissances sur ces protéines membranaires, notre compréhension des déterminants moléculaires de leur activité signalétique reste encore limitée. De ces domaines de recherche, une avancée récente a mis à jour un nouveau phénomène, appelé sélectivité fonctionnelle des ligands, qui a bouleversé les paradigmes décrivant leu fonctionnement de ces récepteurs. Ce concept émane d’observations montrant que l’activité pharmacologique de certains ligands n’est pas nécessairement conservée sur tout le répertoire signalétiques connu du récepteur et peu se restreindre à l'activation sélective d’un sous-groupe de voies de signalisation.Ce nouveau modèle pharmacologique de l'activation des RCPG ouvre de nouvelles possibilités pour la découverte de médicaments plus efficace et sûr, ciblant les RCPGs. En effet, il permet la conception de molécules modulant spécifiquement les voies signalétiques d’intérêt thérapeutique, sans engager les autres voies qui pourraient mener à des effets secondaires indésirables ou de la tolérance. Cette thèse décrit l'utilisation d'une nouvelle approche sans marquage, basée sur la mesure du changement l'impédance cellulaire. Par la mesure des changements cellulaires, comme la morphologie, l’adhésion et/ou la redistribution des macromolécules, cette approche permet de mesurer de façon simultanée l'activité de plusieurs voies de signalisation impliqués dans ces réponses. Utilisant le récepteur β2-adrénergique (β2AR) comme modèle, nous avons démontré que les variations dans l’impédance cellulaire étaient directement liées à l’activation de multiples voies de signalisation suite à la stimulation du récepteur par son ligand. L’agoniste type du β2AR, l’isoprotérénol, s’est avéré induire une réponse d’impédance dose-dépendante constituée, dans le temps, de plusieurs caractéristiques distinctes pouvant être bloquées de façon compétitive par l’antagoniste ICI118,551 Par l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs, nous avons été en mesure de déterminer la contribution de plusieurs voies signalétiques canoniques, comme les voies dépendantes de Gs et Gi, la production d’AMPc et l’activation de ERK1/2, sur ces changements. De plus, la dissection de la réponse d’impédance a permis d’identifier une nouvelle voie de mobilisation du Ca2+ contribuant à la réponse globale des changements initiés par la stimulation du β2AR. Dans une autre étude, nous avons rapporté que la réponse calcique induite par le β2AR serait attribuable à une transactivation Gs-dépendant du récepteur purinergique P2Y11, lui-même couplé à la protéine Gq. La mesure d’impédance permettant de distinguer et de décrire une pléiade d’activités signalétiques, nous avons émis l’hypothèse que des ligands arborant des profils signalétiques différents généreraient des réponses d’impédance distinctes. Le criblage d’une librairie de ligands spécifiques au β2AR a révélé une grande variété de signatures d’impédance. Grâce au développement d’une approche computationnelle innovatrice, nous avons été en mesure de regrouper ces signatures en cinq classes de composés, un regroupement qui s’est avéré hautement corrélé avec le profil signalétique des différents ligands. Nous avons ensuite combiné le criblage de composés par impédance avec l’utilisation d’inhibiteurs sélectifs de voies signalétiques afin d’augmenter la résolution du regroupement. En évaluant l’impact d’une voie signalétique donnée sur la signature d’impédance, nous avons été en mesure de révéler une plus grande variété de textures parmi les ligands. De plus, cette méthode s’est avérée efficace pour prédire le profil signalétique d’une librairie de composés non caractérisés, ciblant le β2AR. Ces travaux ont mené à l’élaboration d’une méthode permettant d’exprimer visuellement la sélectivité fonctionnelle de ligands et ont révélé de nouvelles classes de composés pour ce récepteur. Ces nouvelles classes de composés ont ensuite été testées sur des cardiomyocytes humains, confirmant que les composés regroupés dans différentes classes produisent des effets distincts sur la contractilité de ces cellules. Globalement, ces travaux démontrent la pertinence de l’utilisation de l’impédance cellulaire pour une évaluation précise des différences fonctionnelles parmi les composés ciblant les RCPGs. En fournissant une représentation pluridimensionnelle de la signalisation émanant des RCPGs à l’aide d’un seul essai ne requérant pas de marquage, les signatures d’impédance représentent une stratégie simple et innovante pour l’évaluation de la fonctionnalité sélective des ligands. Cette méthode pourrait être d’une grande utilité dans le processus de découverte de nouveaux médicaments.

Sous un même toit? La formation et la transformation des maisonnées dans le Sud du Maroc : le cas des Ammeln (Tafraout, Anti-Atlas)

Thèse réalisée en cotutelle avec l'École des Hautes Études en Sciences Sociales (EHESS, Paris).

Coconstruction des composantes d'un programme d'intervention en soutien à la résilience de familles dont un adolescent est atteint d'un traumatisme craniocérébral

La vie de famille avec un adolescent comporte son lot de défis. Les émotions de l’adolescent qui se présentent parfois comme des montagnes russes peuvent rendre les relations tendues et difficiles au sein de la cellule familiale, voire même au-delà de celle-ci. Par son caractère inattendu, l’avènement d’un traumatisme craniocérébral (TCC) chez l’adolescent vient fragiliser encore davantage la dynamique familiale. En outre, la myriade d’impacts engendrés par le TCC contraint la famille à modifier son projet de vie en s’investissant ensemble pour le reconstruire. La résilience devant une situation de traumatisme ne se manifeste pas de la même façon pour toutes les familles qui y sont confrontées. Certaines d’entre elles réussissent à se transformer positivement, tandis que d’autres n’y parviennent pas ou manifestent plus de difficultés. Il convient alors d’actualiser des approches de soins interdisciplinaires centrées sur la famille qui favoriseraient la reconnaissance des éléments pouvant soutenir son processus de résilience à travers cette épreuve et, enfin, aider à transformer son projet de vie. Avec comme perspective disciplinaire le modèle humaniste des soins infirmiers (Cara, 2012; Cara & Girard, 2013; Girard & Cara, 2011), cette étude qualitative et inductive (LoBiondo-Wood, Haber, Cameron, & Singh, 2009), soutenue par une approche collaborative de recherche (Desgagné, 1997), a permis la coconstruction des composantes d’un programme d’intervention en soutien à la résilience familiale, avec des familles dont un adolescent est atteint d’un TCC modéré ou sévère et des professionnels de la réadaptation. Le modèle de développement et de validation d’interventions complexes (Van Meijel, Gamel, Van Swieten-Duijfjes, & Grypdonck, 2004) a structuré la collecte des données en trois volets. Le premier volet consistait à identifier les composantes du programme d’intervention selon les familles (n=6) et les professionnels de la réadaptation (n=5). La priorisation et la validation des composantes du programme d’intervention, soit respectivement le deuxième et troisième volets, se sont réalisées auprès de ces mêmes familles (n=6 au volet 2 et n=4 au volet 3) et professionnels de la réadaptation (n=5 aux volets 2 et 3). Le processus d’analyse des données (Miles & Huberman, 2003) a repéré cinq thèmes intégrateurs, considérés comme les composantes du programme d’intervention en soutien à la résilience familiale à la suite du TCC modéré ou sévère d’un adolescent. Ce sont : 1) les caractéristiques de la famille et ses influences; 2) les stratégies familiales positives; 3) le soutien familial et social; 4) la prise en charge de l’aspect occupationnel et; 5) l’apport de la communauté et des professionnels de la santé. Les résultats issus de ce processus de coconstruction ont produit une matrice solide, suffisamment flexible pour pouvoir s’adapter aux différents contextes dans lesquels évoluent les familles et les professionnels de la réadaptation. Cette étude offre en outre des avenues intéressantes tant pour les praticiens que pour les gestionnaires et les chercheurs en sciences infirmières et dans d’autres disciplines quant à la mise en place de stratégies concrètes visant à soutenir le processus de résilience des familles dans des situations particulièrement difficiles de leur vie.

Caractérisation de l’interaction entre la protéine Lin28 et le précurseur du microARN let-7g

La régulation de l’expression des gènes est ce qui permet à nos cellules de s’adapter à leur environnement, de combattre les infections ou, plus généralement, de produire la quantité exacte de protéine nécessaire pour répondre à un besoin spécifique. Parmi les joueurs les plus importants dans cette régulation de l’expression des gènes on retrouve les microARN (miARN). Ces petits ARN de 22 nucléotides sont présents chez la majorité des espèces multicellulaires et sont responsables du contrôle direct de plus de 30% des gènes exprimant des protéines chez les vertébrés. La famille de miARN lethal-7 (let-7) est composée de miARN parmi les plus connus et ayant des fonctions cruciales pour la cellule. La régulation du niveau des miARN let-7 est essentielle au bon développement cellulaire. La biogenèse de ces miARN, du transcrit primaire jusqu’à leur forme mature, est régulée principalement par Lin28, une protéine pluripotente très conservée. Cette protéine est composée d’un domaine cold shock (CSD) et de deux domaines de liaison au zinc. C’est grâce à ces domaines de liaison à l’ARN que Lin28 peut lier et inhiber la maturation des miARN let-7. L’objectif de cette thèse est de caractériser l’interaction entre Lin28 et le microARN précurseur let-7g afin de mieux comprendre le rôle de cette protéine dans l’inhibition de la biogenèse du miARN. À l’aide de techniques biochimiques et biophysiques, nous avons d’abord défini les principaux déterminants de l’interaction entre Lin28 et la boucle terminale du miARN précurseur let-7g (TL-let-7g). Nous avons conclu que le domaine C-terminal de Lin28, composé d’un motif riche en lysines et arginines ainsi que de deux motifs de liaison au zinc, permet à la protéine de lier spécifiquement et avec haute affinité un renflement riche en guanine conservé chez les précurseurs de la famille let-7. Aussi, parce que la séquence et la spécificité de liaison à l’ARN de ce domaine C-terminal sont semblables à celles de la protéine NCp7 du VIH, nous avons défini ce dernier comme le domaine NCp7-like de Lin28. Par la suite, nous avons caractérisé la multimérisation de trois protéines Lin28 sur la boucle terminale de pre-let-7g. Ceci a permis de réconcilier d’apparentes contradictions retrouvées dans la littérature actuelle concernant les sites de liaison de Lin28 lors de sa liaison aux miARN précurseurs. Nous avons identifié trois sites de liaison à haute affinité sur TL-let-7g qui sont liés dans un ordre précis par trois protéines Lin28. Lors de la formation du complexe multimérique, le CSD permet une déstabilisation de l’ARN, ce qui rend accessible plusieurs sites de liaison. Le domaine NCp7-like permet plutôt un assemblage ordonné de la protéine et facilite la liaison initiale de cette dernière. Ces nouveaux résultats rendent possible la mise au point d’un nouveau modèle de l’interaction entre Lin28 et le miARN précurseur let-7g. En conclusion, les études réalisées dans cette thèse apportent une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation post-transcriptionnelle d’une importante famille de miARN et permettront de guider les futures études dans le domaine de recherche en pleine effervescence qu’est celui de la biogenèse des miARN.

Role of EFNBs and EphB4 in T cell development and function

Eph kinases are the largest family of cell surface receptor tyrosine kinases. The ligands of Ephs, ephrins (EFNs), are also cell surface molecules. Ephs interact with EFNs and the receptors and ligands transmit signals in both directions, i.e., from Ephs to EFNs and from EFNs to Ephs. Ephs and EFNs are widely involved in various developmental, physiological pathophysiological processes. Our group and others have reported the roles of Ephs/EFNs in the immune system. To further investigate the function of EphBs/EFNBs in T cell development and responses, we generated EFNB1, EFNB2, EphB4 conditional gene knockout (KO) mice and EFNB1/2 double KO mice. In the projects using EFNB1 and EFNB2 knockout mice, we specifically deleted EFNB1 or EFNB2 in T cells. The mice had normal size and cellularity of the thymus and spleen as well as normal T cell subpopulations in these organs. The bone marrow progenitors from KO mice and WT mice repopulated the host lymphoid organs to similar extents. The activation and proliferation of KO T cells was comparable to that of control mice. Naïve KO CD4 cells differentiated into Th1, Th2, Th17 and Treg cells similar to naïve control CD4 cells. In EFNB2 KO mice, we observed a significant relative increase of CD4CD8 double negative thymocytes in the thymus. Flowcytometry analysis revealed that there was a moderate increase in the DN3 subpopulation in the thymus. This suggests that EFNB2 is involved in thymocyte development. Our results indicate that the functions of EFNB1 and EFNB2 in the T cell compartment could be compensated by each other or by other members of the EFN family, and that such redundancy safeguards the pivotal roles of EFNB1 and EFNB2 in T cell development and function. In the project using EFNB1/B2 double knockout (dKO) model, we revealed a novel regulatory function of EFNb1 and EFNb2 in stabilizing IL-7Rα expression on the T cell surface. IL-7 plays important roles in thymocyte development, T cell homeostasis and survival. IL-7Rα undergoes internalization upon IL-7 binding. In the dKO mice, we observed reduced IL-7Rα expression in thymocytes and T cells. Moreover, the IL-7Rα internalization was accelerated in dKO CD4 cells upon IL-7 stimulation. In T cell lymphoma cell line, EL4, over-expression of either EFNB1 or EFNB2 retarded the internalization of IL-7Rα. We further demonstrated compromised IL-7 signaling and homeostatic proliferation of dKO T cells. Mechanism study using fluorescence resonance energy transfer and immunoprecipitation demonstrated that physical interaction of EFNB1 and EFNB2 with IL-7Rα was likely responsible for the retarded IL-7Rα internalization. In the last project, using medullary thymic epithelial cell (mTEC)-specific EphB4 knockout mice, we investigated T cell development and function after EphB4 deletion in mTEC. EphB4 KO mice demonstrated normal thymic weight and cellularity. T cell development and function were not influenced by the EphB4 deletion. Lastly, the KO mice developed normal delayed type hypersensitivity. Overall, our results suggest that comprehensive cross interaction between Eph and EFN family members could compensate function of a given deleted member in the T cell development, and only simultaneous deletion of multiple EFNBs will reveal their true function in the immune system. In fact, such redundancy signifies vital roles of Ephs and EFNs in the immune system.

"A Most Weird Dialectic of Inversion" : revolutionary fraternity, sexuality and translation in Pierre Vallières and Eldridge Cleaver

Dans ce mémoire de maîtrise, il s'agit d'examiner le rôle du genre, de la sexualité et de la traduction dans les rapports entre deux mouvements nationalistes. D'abord, nous examinerons les représentations de la famille véchiulées dans l'autobiographie du membre du Front de libération du Québec Pierre Vallières (1938-1998), Les Nègres blancs d'Amérique. Ensuite, nous nous pencherons sur l'analyse du genre et de la sexualité contenue dans Soul on Ice, un recueil de textes écrits par le nationaliste noir Eldridge Cleaver (1933-1998). Dans les deux cas, la question de la violence révolutionnaire tiendra lieu de fil conducteur. Enfin, dans le troisième chapitre, nous relirons la traduction anglaise de Vallières, White Niggers of America, signée par Joan Pinkham. Cette relecture nous fournira l'occasion à la fois de comprendre et de critiquer, à partir de la perspective établie par la pensée de Cleaver au sujet de la masculinité noire dans une société régie par la suprématie blanche, comment Vallières essaie de bâtir des réseaux de solidarité internationaux et interraciaux entre les hommes. Dans notre conclusion, nous réunirons ces trois textes par le biais du sujet de l'internationalisme, en nous servant de la théorie queer, de la traductologie et des données biographiques pour résumer les résultats de nos recherches.

Le rôle du CD40 homodimère dans la réponse immunitaire

Le CD40 est une glycoprotéine transmembranaire de type I, appartenant à la famille des TNFRs, exprimée à la surface des cellules immunitaires, hématopoïétiques, vasculaires, épithéliales, et d’autres types de cellules, y compris les cellules tumorales. Le CD40 ne possédant pas de domaine kinase, pour induire un signal il interagit directement ou indirectement avec des protéines adaptatrices telles que les TRAFs et les JAKs. L’interaction du CD40 avec son principal ligand, le CD154, joue un rôle primordial dans la régulation de la réponse immunitaire et le maintien de l’homéostasie. L’activation du CD40 à la surface des cellules B augmente leur capacité de présentation d’antigène, en plus d’induire la prolifération, la commutation isotypique et l’apoptose. Les patients souffrant de mutations au niveau du gène codant pour le CD40 ou de son ligand sont immunosupprimés et sensibles à des infections opportunistes. Des études ont montré que le CD40 comme d’autres membres de la famille des TNFRs est capable de former des homodimères. Plus récemment, on a montré que la formation du CD40 homodimère est le résultat de son engagement sur les cellules B. En plus, cette homodimérisation du CD40 est importante pour la phosphorylation de l’Akt. L’interaction CD40/CD154 peut avoir un rôle direct dans l’immunothérapie par l’induction de l’apoptose de certaines cellules cancéreuses ou un rôle indirect en activant les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) afin d'augmenter l’efficacité de l’activation des cellules T cytotoxiques. Nos résultats montrent que l’induction de la mort cellulaire par le CD40 requiert la perméabilisation du lysosome, la libération de la cathepsine B, la présence de ROS et une interaction avec le TRAF6, cette mort cellulaire programmée est plus importante en présence de la forme monomérique du CD40, muté au niveau de la cystéine 238. Par ailleurs, l’homodimérisation du CD40 requerrait sa translocation vers les radeaux lipidiques et nécessiterait la présence des ROS. Cette homodimérisation du CD40 semble être importante pour l’activation des cellules B par le biais de l’induction de l’expression du CD23, CD69 et CD80. De plus, nos résultats montrent pour la première fois une implication du CD40 homodimère dans l’induction du CD23 par le biais du TLR4. Nos résultats soulignent l’importance du CD40 homodimère dans certaines voies de signalisation. Ainsi, ils mettent en évidence le rôle de la Cys-238 dans la coopération entre des récepteurs de la réponse immunitaire innée et adaptative. Toutes ces données permettraient une meilleure compréhension de certaines voies de signalisation impliquées dans plusieurs maladies auto-immunes et faisant objet de plusieurs essais thérapeutiques.

Analyse en identification partielle de la décision d'émigrer des étudiants africains

La migration internationale d’étudiants est un investissement couteux pour les familles dans beaucoup de pays en voie de développement. Cependant, cet investissement est susceptible de générer des bénéfices financiers et sociaux relativement importants aux investisseurs, tout autant que des externalités pour d’autres membres de la famille. Cette thèse s’intéresse à deux aspects importants de la migration des étudiants internationaux : (i) Qui part? Quels sont les déterminants de la probabilité de migration? (ii) Qui paie? Comment la famille s’organise-t-elle pour couvrir les frais de la migration? (iii) Qui y gagne? Ce flux migratoire est-il au bénéfice du pays d’origine? Entreprendre une telle étude met le chercheur en face de défis importants, notamment, l’absence de données complètes et fiables; la dispersion géographique des étudiants migrants en étant la cause première. La première contribution importante de ce travail est le développement d’une méthode de sondage en « boule de neige » pour des populations difficiles à atteindre, ainsi que d’estimateurs corrigeant les possibles biais de sélection. A partir de cette méthodologie, j’ai collecté des données incluant simultanément des étudiants migrants et non-migrants du Cameroun en utilisant une plateforme internet. Un second défi relativement bien documenté est la présence d’endogénéité du choix d’éducation. Nous tirons avantage des récents développements théoriques dans le traitement des problèmes d’identification dans les modèles de choix discrets pour résoudre cette difficulté, tout en conservant la simplicité des hypothèses nécessaires. Ce travail constitue l’une des premières applications de cette méthodologie à des questions de développement. Le premier chapitre de la thèse étudie la décision prise par la famille d’investir dans la migration étudiante. Il propose un modèle structurel empirique de choix discret qui reflète à la fois le rendement brut de la migration et la contrainte budgétaire liée au problème de choix des agents. Nos résultats démontrent que le choix du niveau final d’éducation, les résultats académiques et l’aide de la famille sont des déterminants importants de la probabilité d’émigrer, au contraire du genre qui ne semble pas affecter très significativement la décision familiale. Le second chapitre s’efforce de comprendre comment les agents décident de leur participation à la décision de migration et comment la famille partage les profits et décourage le phénomène de « passagers clandestins ». D’autres résultats dans la littérature sur l’identification partielle nous permettent de considérer des comportements stratégiques au sein de l’unité familiale. Les premières estimations suggèrent que le modèle « unitaire », où un agent représentatif maximise l’utilité familiale ne convient qu’aux familles composées des parents et de l’enfant. Les aidants extérieurs subissent un cout strictement positif pour leur participation, ce qui décourage leur implication. Les obligations familiales et sociales semblent expliquer les cas de participation d’un aidant, mieux qu’un possible altruisme de ces derniers. Finalement, le troisième chapitre présente le cadre théorique plus général dans lequel s’imbriquent les modèles développés dans les précédents chapitres. Les méthodes d’identification et d’inférence présentées sont spécialisées aux jeux finis avec information complète. Avec mes co-auteurs, nous proposons notamment une procédure combinatoire pour une implémentation efficace du bootstrap aux fins d’inférences dans les modèles cités ci-dessus. Nous en faisons une application sur les déterminants du choix familial de soins à long terme pour des parents âgés.

Tactical Vehicle Routing Planning with Application to Milk Collection and Distribution

De nombreux problèmes pratiques qui se posent dans dans le domaine de la logistique, peuvent être modélisés comme des problèmes de tournées de véhicules. De façon générale, cette famille de problèmes implique la conception de routes, débutant et se terminant à un dépôt, qui sont utilisées pour distribuer des biens à un nombre de clients géographiquement dispersé dans un contexte où les coûts associés aux routes sont minimisés. Selon le type de problème, un ou plusieurs dépôts peuvent-être présents. Les problèmes de tournées de véhicules sont parmi les problèmes combinatoires les plus difficiles à résoudre. Dans cette thèse, nous étudions un problème d’optimisation combinatoire, appartenant aux classes des problèmes de tournées de véhicules, qui est liée au contexte des réseaux de transport. Nous introduisons un nouveau problème qui est principalement inspiré des activités de collecte de lait des fermes de production, et de la redistribution du produit collecté aux usines de transformation, pour la province de Québec. Deux variantes de ce problème sont considérées. La première, vise la conception d’un plan tactique de routage pour le problème de la collecte-redistribution de lait sur un horizon donné, en supposant que le niveau de la production au cours de l’horizon est fixé. La deuxième variante, vise à fournir un plan plus précis en tenant compte de la variation potentielle de niveau de production pouvant survenir au cours de l’horizon considéré. Dans la première partie de cette thèse, nous décrivons un algorithme exact pour la première variante du problème qui se caractérise par la présence de fenêtres de temps, plusieurs dépôts, et une flotte hétérogène de véhicules, et dont l’objectif est de minimiser le coût de routage. À cette fin, le problème est modélisé comme un problème multi-attributs de tournées de véhicules. L’algorithme exact est basé sur la génération de colonnes impliquant un algorithme de plus court chemin élémentaire avec contraintes de ressources. Dans la deuxième partie, nous concevons un algorithme exact pour résoudre la deuxième variante du problème. À cette fin, le problème est modélisé comme un problème de tournées de véhicules multi-périodes prenant en compte explicitement les variations potentielles du niveau de production sur un horizon donné. De nouvelles stratégies sont proposées pour résoudre le problème de plus court chemin élémentaire avec contraintes de ressources, impliquant dans ce cas une structure particulière étant donné la caractéristique multi-périodes du problème général. Pour résoudre des instances de taille réaliste dans des temps de calcul raisonnables, une approche de résolution de nature heuristique est requise. La troisième partie propose un algorithme de recherche adaptative à grands voisinages où de nombreuses nouvelles stratégies d’exploration et d’exploitation sont proposées pour améliorer la performances de l’algorithme proposé en termes de la qualité de la solution obtenue et du temps de calcul nécessaire.

Analyse des propriétés électroniques de supraconducteurs à l’aide de la théorie de la fonctionnelle de la densité

Cette thèse traite de la structure électronique de supraconducteurs telle que déterminée par la théorie de la fonctionnelle de la densité. Une brève explication de cette théorie est faite dans l’introduction. Le modèle de Hubbard est présenté pour pallier à des problèmes de cette théorie face à certains matériaux, dont les cuprates. L’union de deux théories donne la DFT+U, une méthode permettant de bien représenter certains systèmes ayant des électrons fortement corrélés. Par la suite, un article traitant du couplage électron- phonon dans le supraconducteur NbC1−xNx est présenté. Les résultats illustrent bien le rôle de la surface de Fermi dans le mécanisme d’appariement électronique menant à la supraconductivité. Grâce à ces résultats, un modèle est développé qui permet d’expliquer comment la température de transition critique est influencée par le changement des fré- quences de vibration du cristal. Ensuite, des résultats de calcul d’oscillations quantiques obtenus par une analyse approfondie de surfaces de Fermi, permettant une comparaison directe avec des données expérimentales, sont présentés dans deux articles. Le premier traite d’un matériau dans la famille des pnictures de fer, le LaFe2P2. L’absence de su- praconductivité dans ce matériau s’explique par la différence entre sa surface de Fermi obtenue et celle du supraconducteur BaFe2As2. Le second article traite du matériau à fermions lourds, le YbCoIn5. Pour ce faire, une nouvelle méthode efficace de calcul des fréquences de Haas-van Alphen est développée. Finalement, un dernier article traitant du cuprate supraconducteur à haute température critique YBa2Cu3O6.5 est présenté. À l’aide de la DFT+U, le rôle de plusieurs ordres magnétiques sur la surface de Fermi est étudié. Ces résultats permettent de mieux comprendre les mesures d’oscillations quan- tiques mesurées dans ce matériau.

L’examen médical à la suite d’une agression sexuelle : qui sont les enfants qui en bénéficient

À la suite du dévoilement d’une agression sexuelle, l’examen médical est l’une des étapes importantes qui sont recommandées pour les enfants victimes, mais seulement certains d’entre eux le complètent. L’objectif de la présente étude est de vérifier si les enfants qui font l’examen anogénital à la suite du dévoilement d’agression sexuelle sont différents de ceux qui n’en font pas ainsi que de documenter les variables, notamment les caractéristiques de l’enfant, de la famille, de l’agresseur et de l’agression, qui pourraient prédire le fait de compléter cet examen. L’échantillon est composé de 211 enfants âgés de 6 à 13 ans recevant des services au Centre d’expertise Marie-Vincent. Une régression logistique binaire révèle que l’absence d’emploi de la mère (RC = 6,15), être victime d’une agression sexuelle très sévère (RC = 6,02), être victime d’un agresseur adulte (RC = 3,43) et provenir d’une famille monoparentale (RC = 2,89) contribuent à prédire si l’examen anogénital est réalisé ou pas à la suite du dévoilement. Les résultats confirment que les enfants complètent l’examen surtout afin de trouver des éléments de preuves et que parmi ceux qui pourraient en bénéficier pour leur bien-être, plusieurs ne sont pas rencontrés.

Des pères non-agresseurs face au dévoilement de l'agression sexuelle de leur enfant : impact psychologique et soutien paternel

Les agressions sexuelles envers les enfants sont un fléau social important. Elles portent atteinte à l’intégrité physique et psychologique des enfants qui en sont victimes, entraînant des conséquences délétères pour l’enfant et ses parents. Ces derniers sont d’ailleurs considérés comme des personnes clés dans le rétablissement des enfants. Toutefois, les connaissances scientifiques dans ce domaine ont été principalement acquises auprès des mères, reléguant ainsi le père à une place secondaire. Cette thèse a pour objectif général d’élargir notre compréhension du vécu et du rôle des pères ayant à faire face au dévoilement de l’agression sexuelle de leur enfant. La présente thèse est composée de deux articles empiriques. L’objectif du premier article est de décrire le vécu des pères non agresseurs ayant un ou plusieurs enfants victimes d’agression sexuelle extra ou intrafamiliale sous l’angle de leurs réactions émotionnelles, cognitives et comportementales à la suite du dévoilement de l’AS. Pour ce faire, 17 pères provenant soit du Centre d’Expertise Marie-Vincent de Montréal, soit du Centre d’Intervention en Abus Sexuels pour la Famille de Gatineau ou encore soit de la population générale et ayant un ou plusieurs enfants victimes d’agression sexuelle intra ou extra-familiale ont été rencontrés pour une entrevue individuelle semi-dirigée. Les résultats démontrent que les pères rencontrés dans le cadre de cette étude vivent un véritable choc psychologique, s’apparentant à un traumatisme secondaire, à l’annonce du dévoilement. Cette étude a également mis en lumière la mise en place d’un travail de deuil chez les pères qui sont confrontés à la perte de l’innocence de leur enfant. Les objectifs du deuxième article est de décrire les répercussions du dévoilement de l’agression sexuelle sur la façon dont les pères s’engagent auprès de leurs enfants et de dégager les dimensions du soutien paternel offert à l’enfant. L’analyse du discours de 17 pères ayant vécus le dévoilement d’une agression sexuelle par leur(s) enfant(s) suggèrent que le dévoilement peut être considéré comme un élément de rupture dans le lien à l’enfant nécessitant une adaptation à cette nouvelle réalité. Bien que l’ensemble pères rencontrés expriment leurs inquiétudes pour leur(s) enfant(s) et leur désir de le(s) soutenir, les résultats mettent en évidence les difficultés pour certains pères de s’engager auprès de leurs enfants en raison soit d’une détresse psychologique personnelle importante, soit d’une ambivalence à l’égard de l’enfant ou encore en raison d’une sensation d’inconfort ressentie lors des contacts physiques au cours des soins primaires à prodiguer ou des situations de jeu physique. Leurs propos témoignent également de leurs volontés et de leurs capacités à aider l’enfant à composer avec les conséquences de l’agression sexuelle subie. La mise à jour d’une nouvelle dimension spécifiquement paternelle soit la capacité d’ouvrir son enfant victime d’AS sur le monde extérieur et ainsi jouer un rôle dans le développement de sa confiance en soi apparait comme un résultat novateur de la présente thèse. Les implications cliniques concernant les résultats obtenus dans le cadre de cette thèse ainsi que les pistes de recherche sont finalement abordées.

Les autotransporteurs auto-associatifs d’Escherichia coli : de facteurs de virulence à déterminants sociaux

Les autotransporteurs monomériques représentent le système de sécrétion le plus simple et le plus utilisé chez les bactéries à Gram négatif. Les autotransporteurs monomériques sont des protéines modulaires qui contiennent toute l’information pour leur sécrétion dans leur séquence. Les phénotypes associés à l’expression d’un autotransporteur peuvent être très variés et, souvent, les autotransporteurs sont des protéines multifonctionnelles. C’est le cas notamment des autotransporteurs AIDA-I, TibA et Ag43 d’Escherichia coli qui promouvoient l’adhésion et l’invasion de cellules épithéliales, l’auto-agrégation des bactéries et la formation de biofilm. Ces trois autotransporteurs ont d’ailleurs été regroupés dans une même famille, appelée les autotransporteurs auto-associatifs (SAATs). À cause de leur fonctionnalité, les SAATs sont considérés comme étant d’importants facteurs de virulence d’Escherichia coli. Toutefois, il existe plusieurs différences entre les SAATs qui ne sont pas bien comprises, si bien que leur rôle pour les bactéries n’est toujours pas bien compris. Nous avons donc d’abord caractérisé TibA, le membre des SAATs le moins bien étudié à l’aide d’une étude structure-fonction. Nous avons observé que TibA était une protéine modulaire et que son domaine fonctionnel était composé de deux modules : un module d’auto-agrégation en N-terminal et un module d’adhésion en C-terminal. En comparant nos résultats avec ceux obtenus pour les autres SAATs, nous avons réalisé que l’organisation des trois SAATs était très variée, c’est-à-dire que les trois SAATs sont composés de modules différents. Nous avons par ailleurs observé cet arrangement en modules lorsque nous avons analysé plusieurs séquences d’aidA, suggérant qu’un mécanisme d’échange et d’acquisition de modules était à la base de l’évolution des SAATs. Sans surprise, nous avons aussi observé que la famille des SAATs ne se limitait pas à AIDA-I, TibA et Ag43 et ne se limitait pas à Escherichia coli. La comparaison a aussi révélé l’importance du phénotype d’auto-agrégation dans la fonctionnalité des SAATs. Nous avons donc entrepris une étude du mécanisme d’auto-agrégation. Nos résultats on montré que l’auto-agrégation était le résultat d’une interaction directe SAAT/SAAT et ont mis en évidence un mécanisme similaire à celui utilisé par les cadhérines eucaryotes. De plus, nous avons observé que, comme les cadhérines, les SAATs étaient impliqués dans des interactions homophiliques; un SAAT interagit donc spécifiquement avec lui-même et non avec un différent SAAT. Finalement, les SAATs font parties des quelques protéines qui sont glycosylées chez Escherichia coli. Nous avons déterminé que le rôle de la glycosylation de TibA était de stabiliser la protéine et de lui donner la flexibilité nécessaire pour moduler sa conformation et, ainsi, être pleinement fonctionnelle. Globalement, nos résultats suggèrent que les SAATs sont des molécules « cadhérines-like » qui permettent la reconnaissance de soi chez les bactéries. Une telle habilité à discriminer entre le soi et le non-soi pourrait donc être utilisée par les bactéries pour organiser les communautés bactériennes.

Facteurs associés à la résilience des aidantes familiales d’un parent âgé en perte d’autonomie à domicile au Liban

Avec l’avancement en âge, les personnes âgées qui vivent à domicile ont besoin du soutien des membres de leur entourage, notamment d’un aidant familial dont le rôle n’est toutefois pas sans conséquence sur sa santé. Les écrits empiriques ont montré que certains aidants sont résilients, c’est-à-dire qu’ils s’adaptent à leur situation et continuent leur développement. Toutefois, aucune étude n’a été effectuée au Liban auprès des aidantes familiales pour expliquer la résilience dans ce contexte et, plus spécifiquement, pour déterminer les facteurs qui pourraient l’influencer. Cette étude à devis corrélationnel de prédiction avait pour but de vérifier certaines des relations postulées par un modèle empirique découlant des écrits, soit la contribution de facteurs personnels (stratégies de coping et auto-efficacité) et de facteurs contextuels (relations familiales, perception du soutien de l’entourage, et sens accordé au « prendre soin »),à la résilience des aidantes familiales libanaises qui prennent soin d’un proche âgé à domicile. L’étude a été effectuée au Liban auprès d’un échantillon de convenance composé de 140 aidantes familiales principales cohabitant à domicile avec un parent âgé de 65 ans et plus ayant une perte d’autonomie fonctionnelle ou cognitive. La collecte des données a été réalisée en arabe en utilisant un guide d’entrevue standardisé regroupant des instruments nord-américains traduits selon la méthode de traduction inversée parallèle, de même qu’une question ouverte portant sur la perception des aidantes de la résilience, soit des facteurs qui les aident à continuer à prendre soin de leur proche âgé tout en continuant à se développer. Une analyse de régression hiérarchique a permis de vérifier la contribution unique des facteurs personnels et contextuels à expliquer la résilience des aidantes familiales, en contrôlant pour l’âge et le niveau de scolarité des aidantes et pour le niveau de perte d’autonomie et la fréquence des comportements dysfonctionnels de leurs parents âgés. Une analyse de contenu a permis de décrire la perception des aidantes eu égard à la résilience. Les résultats ont montré que le modèle empirique, incluant les variables de contrôle explique 54% de la variance de la résilience et que quatre des facteurs considérés, soit les stratégies de coping centrées sur le problème, les stratégies de coping centrées sur les émotions, le sentiment d’auto-efficacité et le sens du « prendre soin » ont une contribution statistiquement significative à la résilience des aidantes. Parmi ces quatre facteurs, le sens du « prendre soin » et le sentiment d’auto-efficacité expliquent davantage de variance, soit 11% et 5% respectivement. L’analyse qualitative du discours des aidantes a montré qu’elles prennent soin de leur proche âgé surtout par souci de réciprocité, mais également parce qu’il s’agit d’un membre de la famille et par respect pour Dieu. Ce sont par ailleurs leurs croyances et la satisfaction liée au prendre soin qui les aident à continuer et à se développer. Cette étude offre une meilleure compréhension du concept de la résilience des aidantes familiales au Liban et de certains facteurs qui en sont des prédicteurs significatifs. Elle offre des pistes pour l’intervention infirmière dans le but de promouvoir la santé de la personne/famille en tant que partenaire de soins. Des recommandations pour la pratique, la formation et la recherche sont proposées.