Studies on IL-18 in HIV infection : effects of the cytokine on intestinal integrity, and platelets as a new source of the cytokine

L'interleukine IL-18 (IL-18), un membre de la famille de l’IL-1, est une cytokine pro-inflammatoire multifonctionnelle. Elle est produite par les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules épithéliales, les kératinocytes et le cortex surrénal dans le corps humain. Cette cytokine est d'abord produite comme une protéine précurseure inactive, qui est par la suite clivée en une forme mature par la caspase-1 activée. La caspase, en elle-même, existe comme précurseur inactif dans les cellules humaines et requiert l'assemblage d'inflammasomes pour son activation. L'IL-18 pour joue un rôle clé dans la médiation des conditions inflammatoires. Notre laboratoire et d'autres ont montré que l'infection par le VIH est accompagnée d'une augmentation des taux circulants d'IL-18 avec une diminution des niveaux de son antagoniste, l'interleukine-18 binding protein (IL-18BP). Dans cette thèse, nous démontrons pour que l'IL-18 est également produite et sécrétée par les plaquettes humaines lors de leur activation. Les plaquettes contiennent des composants de l'inflammasome. Ils assemblent et activent la caspase-1, qui ensuite traite le précurseur de l'IL-18 dans sa forme mature au cours du processus d'activation des plaquettes. La cytokine est synthétisée de novo lors de l'activation des plaquettes. Contrairement à l'IL-18, les plaquettes expriment constitutivement l’IL-18BP, et la libèrent de manière constitutive, ainsi que lors de l'activation. L'IL-18 et l'IL-18BP sont colocalisés avec CD63, un marqueur pour les granules α des plaquettes. L'IL-18 libéré des plaquettes constitue la source principale de cette cytokine dans la circulation humaine chez les individus sains. Nous avons identifié des concentrations faibles de cette cytokine dans les lysats de plaquettes chez les individus infectés par le VIH par rapport à ceux en santé. D'autre part, les concentrations ont été augmentées dans le sérum et le plasma pauvre en plaquettes chez les individus infectés. Des résultats similaires ont été obtenus avec l'IL-18BP dans les lysats de plaquettes d'individus sains et infectés par le VIH. Cependant, des quantités plus faibles de cet antagoniste ont été trouvées dans le sérum et le plasma pauvre en plaquettes d'individus infectés par le VIH par rapport à ceux en santé. Nos résultats ont des implications importantes pour les maladies inflammatoires chroniques dans laquelle une activité accrue de l'IL-18 joue un rôle pathogène. Le VIH est également accompagné par une inflammation intestinale et une diminution de l'intégrité intestinale, mesurée par la réparation de la muqueuse, la régénération et la perméabilité. Cependant, on en sait peu sur la relation entre le niveau élevé de l'IL-18 associé à l'infection au VIH et la perméabilité intestinale: ceci n'a jamais été étudié. Dans cette thèse, nous démontrons le rôle du virus et sa protéine Tat à augmenter la production d'IL-18 chez deux lignées de cellules épithéliales intestinales (HT29 et Caco2) ainsi qu'une diminution de l'IL-18BP. L'IL-18 induit une hyperperméabilité de la barrière épithéliale en perturbant à la fois les jonctions serrées et adhérentes, et ce, en modulant l'expression et la distribution de l'occludine, de claudine-2 et de la bêta-caténine. Une désorganisation de l'actine F a également été observée dans les cellules lors de l'incubation avec l'IL-18. Les mêmes observations ont été faites avec la protéine Tat du VIH-1. Après une incubation prolongée, l'IL-18 a causé la mort des cellules intestinales et induit l'apoptose par l'activation de la caspase-1 et la caspase-3. Fait intéressant, les taux plasmatiques de lipopolysaccharides chez trois catégories différentes de patients au VIH (ART-naïf, ART-traitée et contrôleurs élite) sont en corrélation avec les niveaux plasmatiques de l'IL-18. Enfin, nous avons étudié la voie de signalisation à travers laquelle l'IL-18 induit une perméabilité intestinale accrue. En bref, nos études identifient les plaquettes comme une source importante d'IL-18, et leur activation lors d'une infection à VIH contribue à des concentrations accrues de cette cytokine. Le virus entraine également l'augmentation de la production de cytokines par les cellules épithéliales intestinales. L'activité biologique accrue de ces cytokines contribue à la pathogenèse du sida en augmentant la perméabilité intestinale et en causant la mort des cellules intestinales. L'IL-18 pourrait servir de cible moléculaire pour retarder la progression du sida et réduire l'inflammation chronique dans un stade précoce d'une infection à VIH.

Mental health service utilization among students and staff in 18 months following Dawson College shooting

The aim of this study was to investigate service utilization by students and staff in the 18 months following the September 13, 2006, shooting at Dawson College, Montreal, as well as the determinants of this utilization within the context of Canada’s publicly managed healthcare system. Methods A sample of 948 from among the college’s 10,091 students and staff agreed to complete an adapted computer or web-based standardized questionnaire drawn from the Statistics Canada 2002 Canadian Community Health Survey cycle 1.2 on mental health and well-being. Results In the 18 months following the shooting, there was a greater incidence and prevalence not only of PTSD, but also of other anxiety disorders, depression, and substance abuse. Staff and students were as likely to consult a health professional when presenting a mental or substance use disorder, with females more likely to do so than males. Results also indicated that there was relatively high internet use for mental health reasons by students and staff (14% overall). Conclusions Following a major crisis event causing potential mass trauma, even in a society characterized by easy access to public, school and health services and when the population involved is generally well educated, the acceptability of consulting health professionals for mental health or substance use problems represents a barrier. However, safe internet access is one way male and female students and staff can access information and support and it may be useful to further exploit the possibilities afforded by web-based interviews in anonymous environments.

Analyse du raisonnement covariationnel favorisant le passage de la fonction à la dérivée et des situations qui en sollicitent le déploiement chez des élèves de 15 à 18 ans

Afin de mieux cerner les enjeux de la transition entre le secondaire et le postsecondaire, nous proposons un examen du passage de la notion de fonction à celle de dérivée. À la lumière de plusieurs travaux mettant en évidence des difficultés inhérentes à ce passage, et nous basant sur les recherches de Carlson et ses collègues (Carlson, 2002; Carlson, Jacobs, Coe, Larsen et Hsu, 2002; Carlson, Larsen et Jacobs, 2001; Oehrtman, Carlson et Thompson, 2008) sur le raisonnement covariationnel, nous présentons une analyse de la dynamique du développement de ce raisonnement chez des petits groupes d’élèves de la fin du secondaire et du début du collégial dans quatre situations-problèmes différentes. L’analyse des raisonnements de ces groupes d’élèves nous a permis, d’une part, de raffiner la grille proposée par Carlson en mettant en évidence, non seulement des unités de processus de modélisation (ou unités de raisonnement) mises en action par ces élèves lors des activités proposées, mais aussi leurs rôles au sein de la dynamique du raisonnement. D’autre part, cette analyse révèle l’influence de certaines caractéristiques des situations sur les interactions non linéaires entre ces unités.