Développement et radiosynthèse de ligands du récepteur tyrosine kinase neurotrophique type 2 (TrkB) marqués aux carbone-11 et fluor-18 pour l’imagerie cérébrale par tomographie d’émission de positons

Ce mémoire présente mes travaux ayant menés au développement d’une première génération de radioligands marqués au fluor-18 (t1/2 = 110 min) et au carbone-11 (t1/2 = 20.4 min) destinés à l’imagerie cérébrale in vivo du récepteur tyrosine kinase neurotrophique de type 2 (TrkB) en tomographie par émission de positons (TEP). Ces travaux reposent sur l’identification récente de ligands de TrkB non peptidiques à hautes affinités dérivés du 7,8-dihydroxyflavone. La synthèse d’une série de dérivés du 7,8-dihydroxyflavone non-radioactifs de même que des précuseurs à l’incorporation du fluro-18 et du carbone-11 a d’abord été effectuée. Partant des précurseurs adéquats synthétisés, la radiosynthèse de deux radioligands, l’un marqué au fluor-18 et l’autre au carbone-11, a été développée. Ces radiosynthèses reposent respectivement sur une 18F-radiofluorination nucléophile aromatique nouvelle et hautement efficace et sur une 11C-méthylation N-sélective. Les radiotraceurs de TrkB ainsi obtenus ont ensuite été évalués in vitro en autoradiographie et in vivo en tant que traceurs TEP dans des rats. L’évaluation des propriétés physico-chimique de même que de la stabilité in vitro des radiotraceurs sont présentées. Partant d’une série d’analogues cristallisés de ces flavones synthétiques, une étude de relation structure-activité a été menée. La combinaison de cette étude, de pair avec l’évaluation in vivo de la première génération de radiotraceurs de TrkB a aussi permis d’investiguer les pharmacophores nécessaires à l’affinité de ces ligands de même que d’identifier des fragments structurels associés au métabolisme des radiotraceurs. La radiosynthèse d’un troisième radioligand de TrkB et son évaluation TEP in vivo de même que la mise en lumière des modifications structurelles utiles au développement d’une seconde génération de radioligands de TrkB avec des propriétés optimisées pour fin d’imagerie TEP sont aussi détaillés.

Characterization of two sorting nexins : sorting nexin-11 and sorting nexin-30

À l’intérieur de la cellule sillonnent d’innombrables molécules, certaines par diffusion et d’autres sur des routes moléculaires éphémères, empruntées selon les directives spécifiques de protéines responsables du trafic intracellulaire. Parmi celles-ci, on compte les sorting nexins, qui déterminent le sort de plusieurs types de protéine, comme les récepteurs, en les guidant soit vers des voies de dégradation ou de recyclage. À ce jour, il existe 33 membres des sorting nexins (Snx1-33), tous munies du domaine PX (PHOX-homology). Le domaine PX confère aux sorting nexins la capacité de détecter la présence de phosphatidylinositol phosphates (PIP), sur la surface des membranes lipidiques (ex : membrane cytoplasmique ou vésiculaire). Ces PIPs, produits de façon spécifique et transitoire, recrutent des protéines nécessaires à la progression de processus cellulaires. Par exemple, lorsqu’un récepteur est internalisé par endocytose, la région avoisinante de la membrane cytoplasmique devient occupée par PI(4,5)P2. Ceci engendre le recrutement de SNX9, qui permet la progression de l’endocytose en faisant un lien entre le cytoskelette et le complexe d’endocytose. Les recherches exposées dans cette thèse sont une description fonctionnelle de deux sorting nexins peux connues, Snx11 et Snx30. Le rôle de chacun de ces gènes a été étudié durant l’embryogenèse de la grenouille (Xenopus laevis). Suite aux résultats in vivo, une approche biomoléculaire et de culture cellulaire a été employée pour approfondir nos connaissances. Cet ouvrage démontre que Snx11 est impliqué dans le développement des somites et dans la polymérisation de l’actine. De plus, Snx11 semble influencer le recyclage de récepteurs membranaires indépendamment de l’actine. Ainsi, Snx11 pourrait jouer deux rôles intracellulaires : une régulation actine-dépendante du milieu extracellulaire et le triage de récepteurs actine-indépendant. De son côté, Snx30 est impliqué dans la différentiation cardiaque précoce par l’inhibition de la voie Wnt/β-catenin, une étape nécessaire à l’engagement d’une population de cellules du mésoderme à la ligné cardiaque. L’expression de Snx30 chez le Xénope coïncide avec cette période critique de spécification du mésoderme et le knockdown suscite des malformations cardiaques ainsi qu’à d’autres tissus dérivés du mésoderme et de l’endoderme. Cet ouvrage fournit une base pour des études futures sur Snx11 et Snx30. Ces protéines ont un impact subtil sur des voies de signalisation spécifiques. Ces caractéristiques pourraient être exploitées à des fins thérapeutiques puisque l’effet d’une interférence avec leurs fonctions pourrait être suffisant pour rétablir un déséquilibre cellulaire pathologique tout en minimisant les effets secondaires.

Analyse de l'effet de la contamination du sol sur la croissance et la physiologie de 11 cultivars de Salix

Mon mémoire de maîtrise a été réalisé dans le cadre du projet Génorem (www.genorem.ca), un projet multidisciplinaire qui réunit différents chercheurs de l'Université de Montréal et de l'Université McGill dans le but d'améliorer les techniques utilisées en bioremédiation. Dans le cadre de l'étude, des saules à croissance rapide (Salix sp.) ont été utilisés comme plantes modèles dans l'étude. Ainsi, 11 cultivars de saule ont été suivis afin de déterminer leur potentiel à produire un bon rendement de biomasse, à tolérer des conditions de stress sévère causé par la présence de HAPs (hydrocarbures aromatiques polycycliques) , BPCs (biphényles polychlorés) et d'hydrocarbures pétroliers C10-C50. L'expérimentation consistait en une plantation de saule à forte densité qui a été mise en place en 2011 sur le site d'une ancienne industrie de pétrochimie à Varennes, dans le sud du Québec. Les boutures des génotypes sélectionnés ont été plantées sur une superficie d'environ 5000 m2. Les plantes ont été suivies pendant les deux saisons de croissance suivant le recépage et une série de paramètres de croissance et de mesures physiologiques ont été récoltés (surface foliaire, taux de chlorophylle, conductance stomatique et statut nutritionnel) dans le but d'évaluer et de comparer les performances de chaque génotype sur un sol pollué. Les analyses statistiques ont démontré que le cultivar S. miyabeana (SX61) était le meilleur producteur de biomasse sur le site contaminé, tandis que S. nigra (S05) et S. acutifolia (S54) présentaient la meilleure capacité photosynthétique. S. dasyclados (SV1), S. purpurea (‘Fish Creek’) et S. caprea (S365) ont semblé particulièrement affectés par la présence de contaminants. La capacité d'établissement et la croissance de S. nigra (S05), S. eriocephala (S25) and S. purpurea x S. miyabeana (‘Millbrook’) indiquent une tolérance globale supérieure à la pollution . Cette analyse comparative des différentes réponses physiologiques des saules cultivés sur un sol contaminé pourra guider le processus de sélection de plantes et les techniques de bioremédiation dans les futurs projets de phytoremédiation.

Cassiodore, Variae, Livre 11 : traduction et commentaire historique

Ce mémoire est une traduction et un commentaire historique du livre 11 des Variae de Cassiodore concernant la période où il occupait le poste de préfet du prétoire (533-537). Si les Variae sont de la première importance comme sources pour l’Italie ostrogothique, cela ne se reflète malheureusement pas encore dans l’accessibilité du texte, qui n’a pas encore fait l’objet d’une traduction française ou d’un commentaire historique complet, d’où la nécessité de ce mémoire. On possède en effet peu de sources aussi pertinentes pour le VIe siècle en Italie, et ce qu’on sait par ailleurs sur l’administration de l’époque provient de sources éloignées géographiquement ou chronologiquement. Un commentaire de ce livre nous permet donc de dresser un bon portrait du préfet du prétoire et de son office ainsi que de la situation en Italie entre les années 530 et 540.

Intelligence collective et démocratie en Politique, III, 11

À l’heure où les limites du modèle de la démocratie représentative traditionnelle apparaissent de plus en plus évidentes, on a pu défendre, dans la littérature récente, un modèle sensiblement différent : celui d’une démocratie épistémique, tirant parti, par le mécanisme de la délibération inclusive, d’une forme d’intelligence collective qui serait disséminée à travers les agents d’une collectivité. Or, les partisans d’une telle approche se réclament souvent d’un argument qu’on trouve sous la plume d’Aristote en Politique, III, 11. L’objectif de cette étude est d’examiner la légitimité d’une telle filiation, en examinant de manière comparative les arguments modernes en faveur de la démocratie épistémique délibérative et le texte aristotélicien. Un tel travail permet de nuancer la portée du recours à Aristote dans les justifications épistémiques de la démocratie : d’une part, le mécanisme auquel songe Aristote dans le texte de la Politique ne saurait se ramener à une forme quelconque de délibération inclusive ; et, d’autre part, l’argument épistémique se trouve restreint par la mise en évidence des limites intrinsèques du régime démocratique. Plutôt que la source d’une position moderne en faveur de la démocratie, on trouverait alors chez Aristote l’occasion de penser le danger concret qui guette tout modèle délibératif : c’est-à-dire, la confiscation du débat public par une minorité de démagogues, qui empêche la collectivité de tirer parti de la diversité cognitive qu’elle contient.

High resolution optogalvanic spectrum of N2-rotational structure of (11, 7) band in the first positive system

High resolution optogalvanic spectrum of the (11, 7) band in the first positive system of nitrogen molecule has been recorded from 17179 to 17376 cm- 1. Assignment of 432 rotational lines belonging to the 27 branches of this band has been carried out.

"Alkaline Lipase Production by Marine Bacillus smithii BTMS 11"

Considering the potential of marine environment present study was designed for the screening and isolation of a potential salt tolerant. alkaline and thennotolerant lipase producing bacteria from the costal belts of South India and consequent development of ideal bioprocess for industrial production, purification characterisation and evaluation of the potential of the lipase enzyme for various industrial applications 1. Screening and isolation of a potential lipase producing bacteria. 2. Optimization of various physicochemical factors in Submerged fennentation for the production of alkaline lipase 3. Purification ofthe lipase enzyme 4. Characterisation of the enzyme 5. Evaluation of the enzyme for various industrial applications

Detergent compatible alkaline lipase produced by marine Bacillus smithii BTMS 11

Bacillus smithii BTMS 11, isolated from marine sediment, produced alkaline and thermostable lipase. The enzyme was purified to homogeneity by ammonium sulfate precipitation and ion exchange chromatography which resulted in 0.51 % final yield and a 4.33 fold of purification. The purified enzyme was found to have a specific activity of 360 IU/mg protein. SDS-PAGE analyses, under non-reducing and reducing conditions, yielded a single band of 45 kDa indicating the single polypeptide nature of the enzyme and zymogram analysis using methylumbelliferyl butyrate as substrate confirmed the lipolytic activity of the protein band. The enzyme was found to have 50 C and pH 8.0 as optimum conditions for maximal activity. However, the enzyme was active over wide range of temperatures (30–80 C) and pH (7.0–10.0). Effect of a number of metal salts, solvents, surfactants, and other typical enzyme inhibitors on lipase activity was studied to determine the novel characteristics of the enzyme. More than 90 % of the enzyme activity was observed even after 3 h of incubation in the presence of commercial detergents Surf, Sunlight, Ariel, Henko, Tide and Ujala indicating the detergent compatibility of B. smithii lipase. The enzyme was also found to be efficient in stain removal from cotton cloths. Further it was observed that the enzyme could catalyse ester synthesis between fatty acids of varying carbon chain lengths and methanol with high preference for medium to long chain fatty acids showing 70 % of esterification. Results of the study indicated scope for application of this marine bacterial lipase in various industries

Ferrocene-Based Pyridylphosphine Ligands – Coordination Chemistry of Group 10, 11 and 12 Metals

English: The present thesis describes the synthesis of 1,1’-ferrocendiyl-based pyridylphosphine ligands, the exploration of their fundamental coordination chemistry and preliminary experiments with selected complexes aimed at potential applications. One main aspect is the synthesis of the bidentate ferrocene-based pyridylphosphine ligands 1-(Pyrid-2-yl)-1’-diphenylphosphinoferrocene, 1-(Pyrid-3-yl)-1’-diphenylphosphinoferrocene and 1-[(Pyrid-2-yl)methyl]-1’-diphenylphosphinoferrocene. A specific feature of these ligands is the ball-bearing like flexibility of the ferrocenebased backbone. An additional flexibility element is the rotation around the C–C single bonds. Consequently, the donor atoms can realise a wide range of positions with respect to each other and are therefore able to adapt to the coordination requirements of different metal centres. The flexibility of the ligand also plays a role in another key aspect of this work, which concerns the coordination mode, i. e. bridging vs. chelating. In addition to the flexibility, also the position of the donor atoms to each other is important. This is largely affected by the position of the pyridyl nitrogen (pyrid-2-yl vs. pyrid-3-yl) and the methylen group in 1-[(Pyrid-2-yl)methyl]-1’-diphenylphosphinoferrocene. Another interesting point is the combination of a soft phosphorus donor atom with a harder nitrogen donor atom, according to the HSAB principle. This combination generates a unique binding profile, since the pi-acceptor character of the P site is able to stabilise a metal centre in a low oxidation state, while the nitrogen sigma-donor ability can make the metal more susceptible to oxidative addition reactions. A P,N-donor combination can afford hemilabile binding profiles, which would be ideal for catalysis. Beyond 1,2-substituted ferrocene derivatives, which are quite successful in catalytic applications, 1,1’-derivatives are rather underrepresented. While a low-yield synthetic pathway to 1-(Pyrid-2-yl)-1’-diphenylphosphinoferrocene was already described in the literature [I. R. Butler, Organometallics 1992, 11, 74.], it was possible to find a new, improved and simplified synthetic pathway. Both other ligands were unknown prior to this work. Satisfactory results in the synthesis of 1-(Pyrid-3-yl)-1’-diphenylphosphinoferrocene could be achieved by working in analogy to the new synthetic procedure for 1-(Pyrid-2-yl)-1’-diphenylphosphinoferrocene. The synthesis of 1-[(Pyrid-2-yl)methyl]-1’-diphenylphosphinoferrocene has been handled by the group of Prof. Petr Stepnicka from Charles University, Prague, Czech Republic. The synthesis of tridentate ligands with an analogous heterodentate arrangement, was investigated briefly as a sideline of this study. The major part of this thesis deals with the fundamental coordination chemistry towards transition metals of the groups 10, 11 and 12. Due to the well-established catalytic properties of analogous palladium complexes, the coordination chemistry towards palladium (group 10) is of particular interest. The metals zinc and cadmium (group 12) are also of substantial importance because they are redox-inert in their divalent state. This is relevant in view of electrochemical investigations concerning the utilisation of the ligands as molecular redox sensors. Also mercury and the monovalent metals silver and gold (group 11) are included because of their rich coordination chemistry. It is essential to answer questions concerning aspects of the ligands’ coordination mode bearing in mind the HSAB principle.