Regulation of Nav1.7 and Nav1.8 voltage-gated sodium channels by Nedd4-2 and β-subunits and its implication in neuropathic pain

In mammals, the presence of excitable cells in muscles, heart and nervous system is crucial and allows fast conduction of numerous biological information over long distances through the generation of action potentials (AP). Voltage-gated sodium channels (Navs) are key players in the generation and propagation of AP as they are responsible for the rising phase of the AP. Navs are heteromeric proteins composed of a large pore-forming a-subunit (Nav) and smaller ß-auxiliary subunits. There are ten genes encoding for Navl.l to Nav1.9 and NaX channels, each possessing its own specific biophysical properties. The excitable cells express differential combinations of Navs isoforms, generating a distinct electrophysiological signature. Noteworthy, only when anchored at the membrane are Navs functional and are participating in sodium conductance. In addition to the intrinsic properties of Navs, numerous regulatory proteins influence the sodium current. Some proteins will enhance stabilization of membrane Navs while others will favour internalization. Maintaining equilibrium between the two is of crucial importance for controlling cellular excitability. The E3 ubiquitin ligase Nedd4-2 is a well-characterized enzyme that negatively regulates the turnover of many membrane proteins including Navs. On the other hand, ß-subunits are known since long to stabilize Navs membrane anchoring. Peripheral neuropathic pain is a disabling condition resulting from nerve injury. It is characterized by the dysregulation of Navs expressed in dorsal root ganglion (DRG) sensory neurons as highlighted in different animal models of neuropathic pain. Among Navs, Nav1.7 and Nav1.8 are abundantly and specifically expressed in DRG sensory neurons and have been recurrently incriminated in nociception and neuropathic pain development. Using the spared nerve injury (SNI) experimental model of neuropathic pain in mice, I observed a specific reduction of Nedd4-2 in DRG sensory neurons. This decrease subsequently led to an upregulation of Nav1.7 and Nav1.8 protein and current, in the axon and the DRG neurons, respectively, and was sufficient to generate neuropathic pain-associated hyperexcitability. Knocking out Nedd4-2 specifically in nociceptive neurons led to the same increase of Nav1.7 and Nav1.8 concomitantly with an increased thermal sensitivity in mice. Conversely, rescuing Nedd4-2 downregulation using viral vector transfer attenuated neuropathic pain mechanical hypersensitivity. This study demonstrates the significant role of Nedd4-2 in regulating cellular excitability in vivo and its involvement in neuropathic pain development. The role of ß-subunits in neuropathic pain was already demonstrated in our research group. Because of their stabilization role, the increase of ßl, ß2 and ß3 subunits in DRGs after SNI led to increased Navs anchored at the membrane. Here, I report a novel mechanism of regulation of a-subunits by ß- subunits in vitro; ßl and ß3-subunits modulate the glycosylation pattern of Nav1.7, which might account for stabilization of its membrane expression. This opens new perspectives for investigation Navs state of glycosylation in ß-subunits dependent diseases, such as in neuropathic pain. - Chez les mammifères, la présence de cellules excitables dans les muscles, le coeur et le système nerveux est cruciale; elle permet la conduction rapide de nombreuses informations sur de longues distances grâce à la génération de potentiels d'action (PA). Les canaux sodiques voltage-dépendants (Navs) sont des participants importants dans la génération et la propagation des PA car ils sont responsables de la phase initiale de dépolarisation du PA. Les Navs sont des protéines hétéromériques composées d'une grande sous-unité a (formant le pore du canal) et de petites sous-unités ß accompagnatrices. Il existe dix gènes qui codent pour les canaux sodiques, du Nav 1.1 au Nav 1.9 ainsi que NaX, chacun possédant des propriétés biophysiques spécifiques. Les cellules excitables expriment différentes combinaisons des différents isoformes de Navs, qui engendrent une signature électrophysiologique distincte. Les Navs ne sont fonctionnels et ne participent à la conductibilité du Na+, que s'ils sont ancrés à la membrane plasmique. En plus des propriétés intrinsèques des Navs, de nombreuses protéines régulatrices influencent également le courant sodique. Certaines protéines vont favoriser l'ancrage et la stabilisation des Navs exprimés à la membrane, alors que d'autres vont plutôt favoriser leur internalisation. Maintenir l'équilibre des deux processus est crucial pour contrôler l'excitabilité cellulaire. Dans ce contexte, Nedd4-2, de la famille des E3 ubiquitin ligase, est une enzyme bien caractérisée qui régule l'internalisation de nombreuses protéines, notamment celle des Navs. Inversement, les sous-unités ß sont connues depuis longtemps pour stabiliser l'ancrage des Navs à la membrane. La douleur neuropathique périphérique est une condition débilitante résultant d'une atteinte à un nerf. Elle est caractérisée par la dérégulation des Navs exprimés dans les neurones sensoriels du ganglion spinal (DRG). Ceci a été démontré à de multiples occasions dans divers modèles animaux de douleur neuropathique. Parmi les Navs, Nav1.7 et Nav1.8 sont abondamment et spécifiquement exprimés dans les neurones sensoriels des DRG et ont été impliqués de façon récurrente dans le développement de la douleur neuropathique. En utilisant le modèle animal de douleur neuropathique d'épargne du nerf sural (spared nerve injury, SNI) chez la souris, j'ai observé une réduction spécifique des Nedd4-2 dans les neurones sensoriels du DRG. Cette diminution avait pour conséquence l'augmentation de l'expression des protéines et des courants de Nav 1.7 et Nav 1.8, respectivement dans l'axone et les neurones du DRG, et était donc suffisante pour créer l'hyperexcitabilité associée à la douleur neuropathique. L'invalidation pour le gène codant pour Nedd4-2 dans une lignée de souris génétiquement modifiées a conduit à de similaires augmentations de Nav1.7 et Nav1.8, parallèlement à une augmentation à la sensibilité thermique. A l'opposé, rétablir une expression normale de Nedd4-2 en utilisant un vecteur viral a eu pour effet de contrecarrer le développement de l'hypersensibilité mécanique lié à ce modèle de douleur neuropathique. Cette étude démontre le rôle important de Nedd4-2 dans la régulation de l'excitabilité cellulaire in vivo et son implication dans le développement des douleurs neuropathiques. Le rôle des sous-unités ß dans les douleurs neuropathiques a déjà été démontré dans notre groupe de recherche. A cause de leur rôle stabilisateur, l'augmentation des sous-unités ßl, ß2 et ß3 dans les DRG après SNI, conduit à une augmentation des Navs ancrés à la membrane. Dans mon travail de thèse, j'ai observé un nouveau mécanisme de régulation des sous-unités a par les sous-unités ß in vitro. Les sous-unités ßl et ß3 régulent l'état de glycosylation du canal Nav1.7, et stabilisent son expression membranaire. Ceci ouvre de nouvelles perspectives dans l'investigation de l'état de glycosylation des Navs dans des maladies impliquant les sous-unités ß, notamment les douleurs neuropathiques.

Intratympanic application of an antiviral agent for the treatment of Ménière's disease.

It has been suggested that Ménière's disease is part of a polyganglionitis in which symptoms result from the reactivation of neurotropic virus within the internal auditory canal, and that intratympanic applications of an antiviral agent might be an efficient therapy. In 2002, we performed a pilot study ending with encouraging results. Control of vertigo was achieved in 80% of the 17 patients included. We present here a prospective, double-blind study, with a 2-year follow-up, in 29 patients referred by ENT practitioners for a surgical treatment after failure of a medical therapy. The participation in the study was offered to patients prior to surgery. A solution of ganciclovir 50 mg/ml or of NaCl 9% was delivered for 10 consecutive days via a microwick inserted into the tympanic membrane in the direction of the round window or through a ventilation tube. One patient was withdrawn from the study immediately after the end of the injections. He could not complete the follow-up period, because of persisting vertigo. As he had received the placebo, he was then treated with the solution of ganciclovir. Symptoms persisted and he underwent a vestibular neurectomy. Among the remaining 28 patients, surgery could be postponed in 22 (81%). Surgery remained necessary to control vertigo in 3 patients from the group that received the antiviral agent, and in 3 from the control group. Using an analogical scale, patients of both groups indicated a similar improvement of their health immediately after the intratympanic injections. The scores obtained with a 36-item short-form health survey quality of life questionnaire and the Dizziness Handicap Inventory were also similar for both groups. In conclusion, most patients were improved after the intratympanic injections, but there was no obvious difference between the treated and control groups. The benefit might be due to the middle ear ventilation or reflect an improvement in the patients' emotional state.

Major Home Appliances, 2011

If you haven’t been in the market for new appliances during the past several years, you’re going to be surprised at how innovative and energy-efficient appliances have become. You’ll find energy-smart appliance choices in almost all price ranges. Before heading to the local appliance retailer or “big-box” store, measure the space the new appliance will occupy to make sure it will fit—and that there’s enough room to fully open the door (or lid), as well as adequate clearances for ventilation, plumbing connections and other hookups. Then go to the appliance manufacturers’ Web sites to look at product information, and make a list of questions and “must-have” and “nice-to-have-but-not-essential” features.

Pre-hospital tracheal intubation in patients with traumatic brain injury: systematic review of current evidence.

BACKGROUND: We reviewed the current evidence on the benefit and harm of pre-hospital tracheal intubation and mechanical ventilation after traumatic brain injury (TBI). METHODS: We conducted a systematic literature search up to December 2007 without language restriction to identify interventional and observational studies comparing pre-hospital intubation with other airway management (e.g. bag-valve-mask or oxygen administration) in patients with TBI. Information on study design, population, interventions, and outcomes was abstracted by two investigators and cross-checked by two others. Seventeen studies were included with data for 15,335 patients collected from 1985 to 2004. There were 12 retrospective analyses of trauma registries or hospital databases, three cohort studies, one case-control study, and one controlled trial. Using Brain Trauma Foundation classification of evidence, there were 14 class 3 studies, three class 2 studies, and no class 1 study. Six studies were of adults, five of children, and three of both; age groups were unclear in three studies. Maximum follow-up was up to 6 months or hospital discharge. RESULTS: In 13 studies, the unadjusted odds ratios (ORs) for an effect of pre-hospital intubation on in-hospital mortality ranged from 0.17 (favouring control interventions) to 2.43 (favouring pre-hospital intubation); adjusted ORs ranged from 0.24 to 1.42. Estimates for functional outcomes after TBI were equivocal. Three studies indicated higher risk of pneumonia associated with pre-hospital (when compared with in-hospital) intubation. CONCLUSIONS: Overall, the available evidence did not support any benefit from pre-hospital intubation and mechanical ventilation after TBI. Additional arguments need to be taken into account, including medical and procedural aspects.

Sniff nasal inspiratory pressure in patients with chronic obstructive pulmonary disease.

In subjects with normal lung mechanics, inspiratory muscle strength can be reliably and easily assessed by the sniff nasal inspiratory pressure (SNIP), which is the pressure measured in an occluded nostril during a maximal sniff performed through the contralateral nostril. The aim of this study was to assess the validity of the SNIP in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), where pressure transmission from alveoli to upper airways is likely to be dampened. Twenty eight patients with COPD were studied (mean forced expiratory volume in one second (FEV1) = 36% of predicted). The SNIP and the sniff oesophageal pressure (sniff Poes) were measured simultaneously during maximal sniffs, and were compared to the maximal inspiratory pressure obtained against an occlusion (MIP). All measurements were performed from functional residual capacity in the sitting position. The ratio SNIP/sniff Poes was 0.80, and did not correlate with the degree of airflow limitation. The ratio MIP/sniff Poes was 0.87, and the ratio SNIP/MIP was 0.97. Inspiratory muscle weakness, as defined by a low sniff Poes, was present in 17 of the 28 patients. A false diagnosis of weakness was made in eight patients when MIP was considered alone, in four when SNIP was considered alone, and in only three patients when MIP and SNIP were combined. We conclude that both the sniff nasal inspiratory pressure and the maximal inspiratory pressure moderately underestimate sniff oesophageal pressure in chronic obstructive pulmonary disease. Although suboptimal in this condition, the sniff nasal inspiratory pressure appears useful to complement the maximal inspiratory pressure for assessing inspiratory muscle strength in patients with chronic obstructive pulmonary disease.

Pulse pressure variation-guided fluid therapy after cardiac surgery: A pilot before-and-after trial.

PURPOSE: The aim of this study is to study the feasibility, safety, and physiological effects of pulse pressure variation (PPV)-guided fluid therapy in patients after cardiac surgery. MATERIALS AND METHODS: We conducted a pilot prospective before-and-after study during mandatory ventilation after cardiac surgery in a tertiary intensive care unit. We introduced a protocol to deliver a fluid bolus for a PPV ≥13% for at least >10 minutes during the intervention period. RESULTS: We studied 45 control patients and 53 intervention patients. During the intervention period, clinicians administered a fluid bolus on 79% of the defined PPV trigger episodes. Median total fluid intake was similar between 2 groups during mandatory ventilation (1297 mL [interquartile range 549-1968] vs 1481 mL [807-2563]; P = .17) and the first 24 hours (3046 mL [interquartile range 2317-3982] vs 3017 mL [2192-4028]; P = .73). After adjusting for several baseline factors, PPV-guided fluid management significantly increased fluid intake during mandatory ventilation (P = .004) but not during the first 24 hours (P = .47). Pulse pressure variation-guided fluid therapy, however, did not significantly affect hemodynamic, renal, and metabolic variables. No serious adverse events were noted. CONCLUSIONS: Pulse pressure variation-guided fluid management was feasible and safe during mandatory ventilation after cardiac surgery. However, its advantages may be clinically small.

Influence of compliance to respiratory weaning consensus conference criteria on respiratory outcome within 48h after planned extubation

INTRODUCTION. A two-step assessment (readiness to wean (RW) followed by spontaneousbreathing trial (SBT)) of predefined criteria is recommended before planned extubation(PE)1.OBJECTIVES. We aimed to evaluate if compliance to all guideline criteria was associatedwith better respiratory outcome within 48 h after PE.METHODS. The data (extracted from our clinical information system) of 458 consecutivepatients who underwent PE after C48 h of invasive ventilation in our medico-surgical ICUwere analyzed. We evaluated compliance with guidelines [1] regarding respiratory rate, tidalvolume, PaO2, FiO2, PEEP, PaCO2, pH, heart rate, systolic arterial pressure and arrhythmiaduringRWand SBT assessment (RW and SBT within 2 h). A patient was classified as RW+ ifallRWcriteria were fulfilled andRW-if at least 1 criterion was violated. The same approachwas used to define SBT+ and SBT- patients. During the 48 h following PE, we assessed theoccurrence of post-PE respiratory failure (PRF) (defined as the presence of at least 1 consensuscriterion of respiratory failure [1]), reintubation (after NIV failure or because of immediateintubation criteria) and cumulative duration of post-PE ventilation (PPEV = Post-PE invasive+ non-invasive ventilation). ICU mortality was recorded. Comparisons for variousoutcomes were performed by Chi-square and t tests.RESULTS. All consensus criteria were fulfilled in 77.3% of the patients during RW and in68.1% of the patients during SBT.[Compliance to weaning criteria and outcome]N = 458 PRF (%) Reintubation (%) PPEV (min) ICU mortality (%)All patients 53.5 10.0 542 ± 664 6.1RW+ 50.0 9.3 490 ± 626 5.4RW- 65.4* 12.5 718 ± 757** 8.7SBT+ 52.6 8.0 498 ± 594 6.7SBT- 55.5 14.4*** 637 ± 788**** 4.8Occurrence of PRF only was not associated with increased ICU mortality: 4.2 versus 7.8%,p = 0.11. By contrast, ICU mortality was significantly increased in patients requiring reintubation:21.7 versus 4.4%. p\0.001; * p = 0.006 RW+ versus RW-; ** p = 0.003RW+ versus RW-; *** p = 0.035 SBT+ versus SBT-; **** p = 0.030 SBT+ versusSBTCONCLUSIONS.In our ICU, compliance to all criteria of the two-step published approach ofrespiratory weaning was not optimal but reintubation rate was comparable to published data.Compliance with consensus conference guidelines was associated with lower reintubation rateand shorter PPEV but not with ICU mortality. As mortality was increased by reintubation,more sensitive and specific criteria to predict the risk of reintubation are probably needed.REFERENCE. Boles JM, et al. Eur Respir J 2007;29:1033-56.

Thermal energetics and torpor in the common pipistrelle bat, Pipistrellus pipistrellus (Vespertilionidae: Mammalia).

Rate of metabolism and body temperature were studied between -6°C and 38°C in the common pipistrelle bat Pipistrellus pipistrellus (Vespertilionidae), a European species lying close to the lower end of the mammalian size range (body mass 4.9±0.8g, N=28). Individuals maintained only occasionally a normothermic body temperature averaging 35.4±1.1°C (N=4) and often showed torpor during metabolic runs. The thermoneutral zone was found above 33°C, and basal rate of metabolism averaged 7.6±0.8mL O(2)h(-1) (N=28), which is 69% of the value predicted on the basis of body mass. Minimal wet thermal conductance was 161% of the expected value. During torpor, the rate of metabolism was related exponentially to body temperature with a Q(10) value of 2.57. Torpid bats showed intermittent ventilation, with the frequency of ventilatory cycles increasing exponentially with body temperature. Basal rate of metabolism (BMR) varied significantly with season and body temperature, but not with body mass. It was lower before the hibernation period than during the summer. The patterns observed are generally consistent with those exhibited by other vespertilionids of temperate regions. However, divergences occur with previous measurements on European pipistrelles, and the causes of the seasonal variation in BMR, which has only rarely been searched for among vespertilionids, remain to be examined.

Prédictibilité, incidence et prise en charge chez 3600 patients adultes et pédiatriques anesthésiés hors du bloc opératoire en 2010

L'intubation endotrachéale reste la méthode de premier choix pour assurer la ventilation et la protection des voies aériennes supérieures. Ce geste fait partie intégrante du savoir-faire des équipes d'anesthésiologie, dans un contexte de chirurgie élective, de réanimation ou de soins intensifs. En règle générale, l'intubation s'avère rapide, sûre et efficace. Un apprentissage et une pratique régulière sont néanmoins nécessaires pour acquérir et maintenir les habilités requises pour gérer les situations standards et d'urgences usuelles, et pour minimiser le risque de complication, notamment iatrogènes. De nombreuses techniques ont été conçues pour faciliter l'intubation ou palier aux éventuelles difficultés. De nouveaux outils ne cessent d'être mis au point. La place qu'ils seront amenés à prendre dans la pratique quotidienne reste à définir. Ils font néanmoins désormais partie du paysage anesthésique. Il existe un certain nombre de conditions morphologiques ou pathologiques qui peuvent entraver l'intubation et risquer de converger pour aboutir à une situation d'intubation difficile. Afin de minimiser les risques de prise en charge des voies aériennes, il importe de détecter ces conditions et de pouvoir s'y adapter, notamment par le choix d'un matériel et d'un protocole adaptés. Les voies aériennes difficiles représentent en ce sens une interaction complexe entre les facteurs propres au patient, le contexte clinique et les capacités de l'anesthésiste. Les intubations trachéales difficiles restent une source majeure de morbidité et de mortalité dans la pratique clinique, particulièrement lorsqu'elles ne sont pas anticipées et dans les situations d'urgence. Même si la pharmacologie, les méthodes de travail et les moyens techniques ont évolués et garantissent une meilleure gestion du risque et une meilleure prise en charge des situations complexes, la gestion des voies aériennes et la prédiction des voies aériennes difficiles restent un défi central de la prise en charge anesthésiologique. La gestion des voies aériennes difficiles reste donc une composante importante de la pratique anesthésique, de part l'incidence d'événements potentiellement graves pour le patient qu'elle génère. La nécessité d'évaluer le risque d'ID est désormais ancrée dans les préceptes de la prise en charge anesthésique. Lors de l'évaluation préopératoire, le dépistage des facteurs de risque d'ID doit être systématique et correctement documenté. L'anticipation d'un risque trop élevé ou d'une situation potentiellement compliquée permet d'adapter sa planification, de compléter les examens préopératoires, d'orienter le choix de la technique et de se préparer à pouvoir répondre de manière rapide et efficace à une situation urgente. Même si les situations d'ID ne pourront probablement jamais êtres toutes anticipées, il importe donc de définir les facteurs de risque significatifs et de les intégrer dans la prise en charge des voies aériennes. L'accent a notamment été mis sur la recherche de critères prédictifs efficaces. Ces stratégies ont toutes pour but de stratifier le risque de difficultés intubatoires afin de minimiser l'incidence d'événements délétères, par une préparation optimale et la prise en charge adéquate des situations difficiles. L'absence de recommandations internationales standardisées d'identification et de prise en charge de l'ID sont principalement liées à l'absence de définitions standardisées, au manque de critères suffisamment sensibles et spécifiques, au caractère subjectif de certains critères cliniques utilisés et à la kyrielle de techniques et d'outils alternatifs à l'intubation orotrachéale laryngoscopique standard à disposition. Aucune anomalie anatomo-pathologique usuelle ni aucune de leurs combinaisons n'est strictement associée à l'intubation difficile. Certains examens sont en outre difficilement justifiables pour une consultation pré-anesthésique usuelle. Dans le cadre de cette problématique, l'objectif fondamental de ce travail est de participer à l'amélioration la prédictibilité de l'intubation difficile dans la pratique anesthésique. L'étude portera sur l'analyse rétrospective de dossiers anesthésiques de 3600 patients, adultes et pédiatriques, pris en charge par le service d'anesthésiologie dans le secteur hors bloc opératoire au CHUV, entre le 1er janvier et le 31 décembre 2010. L'analyse des résultats devrait permettre de déterminer l'incidence et le taux de prédictibilité de l'intubation difficile prévue et non prévue, ainsi que de citer les techniques actuelles de prise en charge dans une institution hospitalière universitaire telle que le CHUV. Un analyse critique des stratégies de prédiction employées, de leur mise en pratique et des techniques de travail privilégiées dans la prise en charge des situations d'intubations difficiles pourrait permettre l'élaboration de pistes réflexives dans le but de les optimiser et d'améliorer la prise en charge du patient et la gestion du risque anesthésique. Cette étude pourrait déboucher sur la proposition d'un score simple de prédiction de l'intubation difficile à intégrer sur la feuille de consultation pré- anesthésique. Le but est est d'améliorer les recommandations de prise en charge préopératoire et d'améliorer la transmission interprofessionnelle des informations liées aux voies aériennes, afin de minimiser le risque d'intubation difficile non prévue ainsi que l'incidence et la sévérité des complications liées aux ID.

Stratégies d'activation du droit dans les politiques environnementales - Cas autour des bisses valaisans

Alors que les politiques publiques de protection de l'environnement se sont développées de manière exponentielle ces dernières décennies, les problèmes posés par les pollutions, la surexploitation des ressources naturelles ou les impacts du changement climatique demeu-rent et se renouvellent sans cesse. C'est que l'adoption d'une règle ne constitue jamais une fin en soi. Encore faut-il, pour qu'elle produise ses effets, que les acteurs se l'approprient, la traduisent comme une prescription qui s'impose au niveau concret de l'action. Or, au même titre que l'adoption d'une politique publique, sa mise en oeuvre représente un processus hautement conflictuel et politique. Loin d'être mécanique ou linéaire, cette phase est assimi-lable à un véritable processus d'appropriation des règles, émaillé de rapports de force et d'arrangements entre acteurs, de stratégies complémentaires ou concurrentes déployées par un large éventail de protagonistes. Tous ne poursuivent dans ce cadre pas des objectifs de concrétisation, certains cherchant à contourner ou à instrumentaliser les règles, à atté-nuer leurs effets ou à favoriser la mise en place de solutions sur mesure. Il y a, clairement, une distance de la règle à l'action. La présente thèse se propose de mettre en lumière la dimension politique de ces processus d'appropriation en reconstituant les jeux d'acteurs qui les composent. L'idée qui sous-tend la réflexion consiste à démontrer, sur la base d'une littérature variée (analyse des politiques publiques, droit, sociologie) et d'études de cas construits autour des bisses valaisans, le ca-ractère central des stratégies d'activation du droit. Ces dernières sont, dans un premier temps, mises en perspective au sein d'une approche qui appréhende le rapport entre règles et acteurs sur un mode moins managérial que ne le fait habituellement l'analyse des poli-tiques publiques. Relevant autant de démarches de concrétisation que de logiques alterna-tives (passivité, détournement, contournement, innovation), ces stratégies sont placées au coeur du cadre conceptuel élaboré, où elles entrent en interaction avec d'autres variables telles que les relations de pouvoir ou le caractère structurant du contexte institutionnel. Le potentiel analytique de l'approche développée est, dans un second temps, illustré à travers sa confrontation à trois études de cas gravitant autour des bisses : protection d'un écosys-tème aquatique ; gestion des risques de débordement et d'inondation ; développement ter-ritorial d'un village de montagne. Au final, le propos vient souligner tout l'intérêt d'une approche plus politique de la mise en oeuvre. La notion de stratégies d'activation et le cadre conceptuel développé contribuent à mettre en évidence un répertoire très fin de jeux d'acteurs, permettant d'organiser et de systématiser une analyse actorielle souvent réduite au minimum en raison de la difficulté à en rendre compte. La thèse apporte en ce sens une véritable plus-value à l'analyse des poli-tiques publiques, démontrant la manière dont les acteurs cherchent constamment à refor-muler les modalités de l'action collective (politics never end).

Faster oxygen uptake kinetics during recovery is related to better repeated sprinting ability.

This study was designed to test the hypothesis that subjects having faster oxygen uptake (VO(2)) kinetics during off-transients to exercises of severe intensity would obtain the smallest decrement score during a repeated sprint test. Twelve male soccer players completed a graded test, two severe-intensity exercises, followed by 6 min of passive recovery, and a repeated sprint test, consisting of seven 30-m sprints alternating with 20 s of active recovery. The relative decrease in score during the repeated sprint test was positively correlated with time constants of the primary phase for the VO(2) off-kinetics (r = 0.85; p < 0.001) and negatively correlated with the VO(2) peak (r = -0.83; p < 0.001). These results strengthen the link found between VO(2) kinetics and the ability to maintain sprint performance during repeated sprints.

Successful bilateral lung transplantation after previous pneumonectomy.

We report successful bilateral lung transplantation for end-stage suppurative lung disease after a previous right-sided pneumonectomy performed for a destroyed lung. Our results demonstrate the feasibility of the procedure even in the context of mechanical ventilation and extracorporeal artificial oxygenation. Posttransplantation follow-up revealed excellent gas exchanges, no airway complications, and well-functioning grafts with right-sided ventilation and perfusion of 37% and 22%, respectively.

Changes in lung function during an extreme mountain ultramarathon.

This study aimed to assess the effects of an extreme mountain ultramarathon (MUM, 330 km, 24,000 D+) on lung function. Twenty-nine experienced male ultramarathon runners performed longitudinally [before (pre), during (mid), and immediately after (post) a MUM] a battery of pulmonary function tests. The tests included measurements of forced vital capacity, forced expiratory volume in 1 s, peak flow, inspiratory capacity, and maximum voluntary ventilation in 12 s (MVV12). A significant reduction in the running speed was observed (-43.0% between pre-mid and mid-post; P < 0.001). Expiratory function declined significantly at mid (P < 0.05) and at post (P < 0.05). A similar trend was observed for inspiratory function (P < 0.05). MVV12 declined at mid (P < 0.05) and further decreased at post (P < 0.05). Furthermore, there are significant negative correlations between performance time and MVV12 pre-race (R = -0.54, P = 0.02) as well as changes in MVV12 between pre- and post-race (R = -0.53, P = 0.009). It is concluded that during an extreme MUM, a continuous decline in pulmonary function was observed, likely attributable to the high levels of ventilation required during this MUM in a harsh mountainous environment.

Natural variation in learning ability in "Drosophila melanogaster"

Learning is the ability of an organism to adapt to the changes of its environment in response to its past experience. It is a widespread ability in the animal kingdom, but its evolutionary aspects are poorly known. Learning ability is supposedly advantageous under some conditions, when environmental conditions are not too stable - because in this case there is no need to learn to predict any event in the environment - and not changing too fast - otherwise environmental cues cannot be used because they are not reliable. Nevertheless, learning ability is also known to be costly in terms of energy needed for neuronal synthesis, memory formation, initial mistakes. During my PhD, I focused on the study of genetic variability of learning ability in natural populations. Genetic variability is the basis on which natural selection and genetic drift can act. How does learning ability vary in nature? What are the roles of additive genetic variation or maternal effects in this variation? Is it involved in evolutionary trade-offs with other fitness-related traits?¦I investigated a natural population of fruit fly, Drosophila melanogaster, as a model organism. Its learning ability is easy to measure with associative memory tests. I used two research tools: multiple inbred and isofemale lines derived from a natural population as a representative sample. My work was divided into three parts.¦First, I investigated the effects of inbreeding on aversive learning (avoidance of an odor previously associated with mechanical shock). While the inbred lines consistently showed reduced egg-to-adult viability by 28 %, the effects of inbreeding on learning performance was 18 % and varied among assays, with a trend to be most pronounced for intermediate conditioning intensity. Variation among inbred lines indicates that ample genetic variance for learning was segregating in the base population, and suggests that the inbreeding depression observed in learning performance was mostly due to dominance rather than overdominance. Across the inbred lines, learning performance was positively correlated with the egg-to-adult viability. This positive genetic correlation contradicts previous studies which observed a trade-off between learning ability and lifespan or larval competitive ability. It suggests that much of the genetic variation for learning is due to pleiotropic effects of genes affecting other functions related to survival. Together with the overall mild effects of inbreeding on learning performance, this suggests that genetic variation specifically affecting learning is either very low, or is due to alleles with mostly additive (semi-dominant) effects. It also suggests that alleles reducing learning performance are on average partially recessive, because their effect does not appear in the outbred base population. Moreover, overdominance seems unlikely as major cause of the inbreeding depression, because even if the overall mean of the inbred line is smaller than the outbred base population, some of the inbred lines show the same learning score as the outbred base population. If overdominance played an important part in inbreeding depression, then all the homozygous lines should show lower learning ability than¦outbred base population.¦In the second part of my project, I sampled the same natural population again and derived isofemale lines (F=0.25) which are less adapted to laboratory conditions and therefore are more representative of the variance of the natural population. They also showed some genetic variability for learning, and for three other fitness-related traits possibly related with learning: resistance to bacterial infection, egg-to-adult viability and developmental time. Nevertheless, the genetic variance of learning ability did not appear to be smaller than the variance of the other traits. The positive correlation previously observed between learning ability and egg- to-adult viability did not appear in isofemale lines (nor a negative correlation). It suggests that there was still genetic variability within isofemale lines and that they did not fix the highly deleterious pleiotropic alleles possibly responsible for the previous correlation.¦In order to investigate the relative amount of nuclear (additive and non-additive effects) and extra-nuclear (maternal and paternal effect) components of variance in learning ability and other fitness-related traits among the inbred lines tested in part one, I performed a diallel cross between them. The nuclear additive genetic variance was higher than other components for learning ability and survival to learning ability, but in contrast, maternal effects were more variable than other effects for developmental traits. This suggests that maternal effects, which reflects effects from mitochondrial DNA, epigenetic effects, or the amount of nutrients that are invested by the mother in the egg, are more important in the early stage of life, and less at the adult stage. There was no additive genetic correlation between learning ability and other traits, indicating that the correlation between learning ability and egg-to-adult viability observed in the first pat of my project was mostly due to recessive genes.¦Finally, my results showed that learning ability is genetically variable. The diallel experiment showed additive genetic variance was the most important component of the total variance. Moreover, every inbred or isofemale line showed some learning ability. This suggested that alleles impairing learning ability are eliminated by selection, and therefore that learning ability is under strong selection in natural populations of Drosophila. My results cannot alone explain the maintenance of the observed genetic variation. Even if I cannot eliminate the hypothesis of pleiotropy between learning ability and the other fitness-related traits I measured, there is no evidence for any trade-off between these traits and learning ability. This contradicts what has been observed between learning ability and other traits like lifespan and larval competitivity.¦L'apprentissage représente la capacité d'un organisme à s'adapter aux changement de son environnement au cours de sa vie, en réponse à son expérience passée. C'est une capacité très répandue dans le règne animal, y compris pour les animaux les plus petits et les plus simples, mais les aspects évolutifs de l'apprentissage sont encore mal connus. L'apprentissage est supposé avantageux dans certaines conditions, quand l'environnement n'est ni trop stable - dans ce cas, il n'y a rien à apprendre - ni trop variable - dans ce cas, les indices sur lesquels se reposer changent trop vite pour apprendre. D'un autre côté, l'apprentissage a aussi des coûts, en terme de synthèse neuronale, pour la formation de la mémoire, ou de coûts d'erreur initiale d'apprentissage. Pendant ma thèse, j'ai étudié la variabilité génétique naturelle des capacités d'apprentissage. Comment varient les capacités d'apprentissage dans la nature ? Quelle est la part de variation additive, l'impact des effets maternel ? Est-ce que l'apprentissage est impliqué dans des interactions, de type compromis évolutifs, avec d'autres traits liés à la fitness ?¦Afin de répondre à ces questions, je me suis intéressée à la mouche du vinaigre, ou drosophile, un organisme modèle. Ses capacités d'apprentissage sont facile à étudier avec un test de mémoire reposant sur l'association entre un choc mécanique et une odeur. Pour étudier ses capacités naturelles, j'ai dérivé de types de lignées d'une population naturelle: des lignées consanguines et des lignées isofemelles.¦Dans une première partie, je me suis intéressée aux effets de la consanguinité sur les capacités d'apprentissage, qui sont peu connues. Alors que les lignées consanguines ont montré une réduction de 28% de leur viabilité (proportion d'adultes émergeants d'un nombre d'oeufs donnés), leurs capacités d'apprentissage n'ont été réduites que de 18%, la plus forte diminution étant obtenue pour un conditionnement modéré. En outre, j'ai également observé que les capacités d'apprentissage était positivement corrélée à la viabilité entre les lignées. Cette corrélation est surprenante car elle est en contradiction avec les résultats obtenus par d'autres études, qui montrent l'existence de compromis évolutifs entre les capacités d'apprentissage et d'autres traits comme le vieillissement ou la compétitivité larvaire. Elle suggère que la variation génétique des capacités d'apprentissage est due aux effets pleiotropes de gènes récessifs affectant d'autres fonctions liées à la survie. Ces résultats indiquent que la variation pour les capacités d'apprentissage est réduite comparée à celle d'autres traits ou est due à des allèles principalement récessifs. L'hypothèse de superdominance semble peu vraisemblable, car certaines des lignées consanguines ont obtenu des scores d'apprentissage égaux à ceux de la population non consanguine, alors qu'en cas de superdominance, elles auraient toutes dû obtenir des scores inférieurs.¦Dans la deuxième partie de mon projet, j'ai mesuré les capacités d'apprentissage de lignées isofemelles issues de la même population initiale que les lignées consanguines. Ces lignées sont issues chacune d'un seul couple, ce qui leur donne un taux d'hétérozygosité supérieur et évite l'élimination de lignées par fixation d'allèles délétères rares. Elles sont ainsi plus représentatives de la variabilité naturelle. Leur variabilité génétique est significative pour les capacités d'apprentissage, et trois traits liés à la fois à la fitness et à l'apprentissage: la viabilité, la résistance à l'infection bactérienne et la vitesse de développement. Cependant, la variabilité des capacités d'apprentissage n'apparaît cette fois pas inférieure à celle des autres traits et aucune corrélation n'est constatée entre les capacité d'apprentissage et les autres traits. Ceci suggère que la corrélation observée auparavant était surtout due à la fixation d'allèles récessifs délétères également responsables de la dépression de consanguinité.¦Durant la troisième partie de mon projet, je me suis penchée sur la décomposition de la variance observée entre les lignées consanguines observée en partie 1. Quatre composants ont été examinés: la variance due à des effets nucléaires (additifs et non additifs), et due à des effets parentaux (maternels et paternels). J'ai réalisé un croisement diallèle de toutes les lignées. La variance additive nucléaire s'est révélée supérieure aux autres composants pour les capacités d'apprentissage et la résistance à l'infection bactérienne. Par contre, les effets maternels étaient plus importants que les autres composants pour les traits développementaux (viabilité et vitesse de développement). Ceci suggère que les effets maternels, dus à G ADN mitochondrial, à l'épistasie ou à la quantité de nutriments investis dans l'oeuf par la mère, sont plus importants dans les premiers stades de développement et que leur effet s'estompe à l'âge adulte. Il n'y a en revanche pas de corrélation statistiquement significative entre les effets additifs des capacités d'apprentissage et des autres traits, ce qui indique encore une fois que la corrélation observée entre les capacités d'apprentissage et la viabilité dans la première partie du projet était due à des effets d'allèles partiellement récessifs.¦Au, final, mes résultats montrent bien l'existence d'une variabilité génétique pour les capacités d'apprentissage, et l'expérience du diallèle montre que la variance additive de cette capacité est importante, ce qui permet une réponse à la sélection naturelle. Toutes les lignées, consanguines ou isofemelles, ont obtenu des scores d'apprentissage supérieurs à zéro. Ceci suggère que les allèles supprimant les capacités d'apprentissage sont fortement contre-sélectionnés dans la nature Néanmoins, mes résultats ne peuvent pas expliquer le maintien de cette variabilité génétique par eux-même. Même si l'hypothèse de pléiotropie entre les capacités d'apprentissage et l'un des traits liés à la fitness que j'ai mesuré ne peut être éliminée, il n'y a aucune preuve d'un compromis évolutif pouvant contribuer au maintien de la variabilité.

A novel technique for the reconstruction of infected full-thickness chest wall defects.

BACKGROUND: Chest wall resection and reconstruction can be performed with minimal mortality and excellent functional and cosmetic results using synthetic meshes, methylmethacrylate, or other substitutes. However, these techniques are less easily applicable if chest wall resections have to be performed for infections. METHODS: We report a novel technique for this purpose using a modified latissimus dorsi flap harvested in continuity with the thoracolumbar fascia. The vascularized fascia was sutured into the chest wall defect, providing a stable base for the muscular component of the flap. Three patients requiring large full-thickness resections of the anterolateral chest wall for chronic infections were treated accordingly, two presenting with chronic radionecrosis and osteomyelitis and one with chest wall invasion by pulmonary aspergillosis. RESULTS: There were no intraoperative or postoperative complications and immediate extubation was possible in all 3 patients without the need for postoperative ventilation or tracheotomy. Healing of the infected chest wall was observed in all 3 patients. Postoperative cinemagnetic resonance imaging revealed concordant movements of the replaced segments without evidence of paradoxical motion during inspiration and expiration. CONCLUSIONS: This technique is easy and safe. It allows a stable and satisfactory reconstruction after large anterolateral full-thickness chest wall resections of infected, previously irradiated tissues, using only well-vascularized autologous tissue.