Molecular Mechanisms of Frontotemporal Lobar Degeneration

The aim of this thesis was to identify genetic factors involved in frontotemporal lobar degeneration (FTLD), a neurodegenerative disorder clinically characterised by a progressive change in personality, behaviour and language. FTLD is a genetically complex disorder and a positive family history is found in up to 40% of the cases. In 10-20% of the familial cases the disease can be explained by mutations in the gene encoding the microtubule associated protein tau (MAPT). In the first study we describe the clinical and neuropathological features of a Finnish family with FTLD caused by a mutation in MAPT. We also provide evidence that the pathogenic mechanism of this mutation is through altered splicing of MAPT transcripts. Recently, mutations in the gene encoding progranulin (PGRN) were identified as a major cause of FTLD. In the second study we describe a Swedish family with FTLD caused by a frameshift mutation in PGRN. We provide a clinical and neuropathological description of the family, as well as evidence that the pathogenicity of this mutation is through nonsense-mediated decay of the mutant mRNA transcripts and PGRN haploinsufficiency. In the third study we describe a novel PGRN splice site mutation and a previously described PGRN frameshift mutation, found in a mutation screen of 51 FTLD patients. We describe the clinical and neuropathological characteristics of the mutation carriers and demonstrate that haploinsufficiency is the pathogenic mechanism of the two mutations. In the fourth study we investigate the prevalence of PGRN and MAPT gene dosage alterations in 39 patients with FTLD. No gene dosage alterations were identified, indicating that variations in copy number of the PGRN and MAPT genes are not a common cause of disease, at least not in this FTLD patient collection.

miRNAs as therapeutic agents in neurodegeneration, a pilot study

L’échec des différents essais cliniques souligne la nécessité de développer des nouvelles thérapies pour la maladie d’Alzheimer (MA), la cause la plus commune de démence. Les microARNs (miARNs) sont les ARNs non-codants les plus étudiés et ils jouent un rôle important dans la modulation de l’expression des gènes et de multiples voies de signalisation. Des études antérieures, dont celles de mon laboratoire d’accueil, ont permis de développer l’hypothèse que certains membres de la famille miR-15/107 (c.-à-d. miR-15ab, miR-16, miR-195, miR-424, and miR-497) pourraient être utilisés comme agents thérapeutiques dans MA. En effet, cette famille avait le potentiel de réguler de multiples gènes associés à MA, tels que la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), la β-secrétase (BACE1), et la protéine Tau. Tel que démontré dans ce projet de thèse, j’ai choisi miR-16 comme cible thérapeutique potentielle pour MA parmi tous les membres de la famille. L’essai luciférase dans ce projet confirme que miR-16 peut réguler simultanément APP et BACE1, directement par une interaction avec la région non-codante en 3’ de l’ARNm). Notamment, nous observons aussi une réduction de la production des peptides amyloïdes et de la phosphorylation de Tau après une augmentation de miR-16 en cellule. J’ai ensuite validé mes résultats in vivo dans la souris en utilisant une méthode de livraison de miR-16 via une pompe osmotique implanté dans le cerveau. Dans ce cas, l’expression des protéines d’intérêts (APP, BACE1, Tau) a été mesurée par immunobuvardage et PCR à temps réel. Après validation, ces résultats ont été complémentés par une étude protéomique (iTRAQ) du tronc cérébral et de l’hippocampe, deux régions associées à la maladie. Ces données m’ont permis d’identifier d’autres protéines régulées par miR-16 in vivo, incluant α-Synucléine, Transferrine receptor1, et SRm300. Une autre observation intéressante : les voies régulées par miR-16 in vivo sont directement en lien avec le stress oxydatif et la neurodégénération. En résumé, ce travail démontre l’efficacité et la faisabilité d’utiliser un miARN comme outil thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer. Ces résultats rentrent dans un cadre plus vaste de découvrir de nouvelles cibles pour MA, et en particulier la forme sporadique de la maladie qui représente plus de 95% de tous les cas. Évidemment, la découverte d’une molécule pouvant cibler simultanément les deux pathologies de la maladie (plaques amyloïdes et hyper phosphorylation de tau) est nouvelle et intéressante, et ce domaine de recherche ouvre la porte aux autres petits ARNs non-codants dans MA et les maladies neurodégénératives connexes.

L'influenza della precompressione nella prova a taglio dei campioni in muratura: uno studio sperimentale

Essendo l’Italia un territorio soggetto a violenti e frequenti sismi, ed avendo un importante patrimonio in muratura, è interessante studiare il rapporto tra i due. La muratura è maggiormente resistente contro forze che agiscono nel suo piano, che generano quindi uno sforzo di taglio. Si andrà dunque a valutare sperimentalmente la resistenza a taglio delle murature. Tale campagna sperimentale sarà svolta su campioni di muratura sotto forma di triplette confezionate con due tipi di malta diversi a tre livelli di precompressione differenti. I risultati così ottenuti saranno infine rielaborati in un grafico, il grafico della legge di Coulomb, che mira a cercare un legame lineare tra le tau e le sigma di precompressione. Un valore aggiunto dello studio sta nel monitoraggio costante della prova, dal quale si nota che la precompressione durante questa varia. Portando dunque a due risultati diversi: il primo è un legame tau-sigma con livelli di sigma normativi e uno con legami di sigma effettivi della rottura. La campagna sperimentale, inoltre, comprende anche la valutazione del modulo elastico per i singoli campioni di laterizio e di malta. La malta sarà provata anche per la resistenza a flessione e compressione.

Searches for Beyond Standard Model Higgs Bosons in pp collisions at sqrt(s) = 8 and 13 TeV with the ATLAS detector

Thesis (Ph.D.)--University of Washington, 2016-08

Altered regulatory response of Rab7a and Rab9 in MM1 and VV2 subtype of Creutzfeldt-Jakob disease

The present study was undertaken to identify proteins interacting with PrPC that could provide new insights into its physiological functions and pathological role. We performed a target search for lysosomal network protein, Rab7a and Rab9, in frontal cortex and cerebellum of human brain from patients with sCJD-MM1 and sCJD-VV2. The intracellular level of Rab7a was increased significantly, when compared with healthy age-matched control. Interactions of PrPC and Rab7a/Rab9 were further investigated by using confocal laser scanning microscopy. Immunofluorescence results suggested potential interactions of Rab7a and PrPC. siRNA against the Rab7a gene was used to knockdown the expression of Rab7a protein in primary cell culture of cortical neurons from wild type mice. This depleted Rab7a resulted an impairment of PrPC trafficking leading to an accumulation of PrPC in the endocytosis pathway. Furthermore, interactions of Tau and Rab7a were investigated by using western blot analysis and confocal laser scanning microscopy. Cell cultures of cortex of wildtype mice were treated with siRNA-Tau, siRNA-Rab7 and control siRNA followed by immunofluorescence. The results of immunofluorescence suggested potential interaction of Tau and Rab7a. Cells lines treated with siRNA-Tau, the intracellular levels of Rab7a and Rab9 significantly increases and their localization is also modified. When we transfected this cells lines with siRNA-rab7a the accumulation of Tau decreases in cytosolic region and their localization was also modified when compared with control cells. In conclusion, this study may help to understand and characterize the subtype specific disease progression in CJD cases. Furthermore, it could be a step ahead to development of new treatment strategies for diseases subtype specific manner.

Scotogenic model for co-bimaximal mixing

We present a scotogenic model, i.e. a one-loop neutrino mass model with dark right-handed neutrino gauge singlets and one inert dark scalar gauge doublet eta, which has symmetries that lead to co-bimaximal mixing, i.e. to an atmospheric mixing angle theta(23) = 45 degrees and to a CP-violating phase delta = +/-pi/2, while the mixing angle theta(13) remains arbitrary. The symmetries consist of softly broken lepton numbers L-alpha (alpha = e, mu, tau), a non-standard CP symmetry, and three L-2 symmetries. We indicate two possibilities for extending the model to the quark sector. Since the model has, besides eta, three scalar gauge doublets, we perform a thorough discussion of its scalar sector. We demonstrate that it can accommodate a Standard Model-like scalar with mass 125 GeV, with all the other charged and neutral scalars having much higher masses.

Spectral synthesis for Banach Algebras II

This paper continues the study of spectral synthesis and the topologies tau-infinity and tau-r on the ideal space of a Banach algebra, concentrating particularly on the class of Haagerup tensor products of C*-algebras. For this class, it is shown that spectral synthesis is equivalent to the Hausdorffness of tau_infinity. Under a weak extra condition, spectral synthesis is shown to be equivalent to the Hausdorffness of tau_r.

Uma abordagem evolucionária para o planejamento online de rotas para múltiplos robôs móveis em ambiente multiagente

O problema de planejamento de rotas de robôs móveis consiste em determinar a melhor rota para um robô, em um ambiente estático e/ou dinâmico, que seja capaz de deslocá-lo de um ponto inicial até e um ponto final, também em conhecido como estado objetivo. O presente trabalho emprega o uso de uma abordagem baseada em Algoritmos Genéticos para o planejamento de rotas de múltiplos robôs em um ambiente complexo composto por obstáculos fixos e obstáculos moveis. Através da implementação do modelo no software do NetLogo, uma ferramenta utilizada em simulações de aplicações multiagentes, possibilitou-se a modelagem de robôs e obstáculos presentes no ambiente como agentes interativos, viabilizando assim o desenvolvimento de processos de detecção e desvio de obstáculos. A abordagem empregada busca pela melhor rota para robôs e apresenta um modelo composto pelos operadores básicos de reprodução e mutação, acrescido de um novo operador duplo de refinamento capaz de aperfeiçoar as melhores soluções encontradas através da eliminação de movimentos inúteis. Além disso, o calculo da rota de cada robô adota um método de geração de subtrechos, ou seja, não calcula apenas uma unica rota que conecta os pontos inicial e final do cenário, mas sim várias pequenas subrotas que conectadas formam um caminho único capaz de levar o robô ao estado objetivo. Neste trabalho foram desenvolvidos dois cenários, para avaliação da sua escalabilidade: o primeiro consiste em um cenário simples composto apenas por um robô, um obstáculo movel e alguns obstáculos fixos; já o segundo, apresenta um cenário mais robusto, mais amplo, composto por múltiplos robôs e diversos obstáculos fixos e moveis. Ao final, testes de desempenho comparativos foram efetuados entre a abordagem baseada em Algoritmos Genéticos e o Algoritmo A*. Como critério de comparação foi utilizado o tamanho das rotas obtidas nas vinte simulações executadas em cada abordagem. A analise dos resultados foi especificada através do Teste t de Student.

'Movie Recommendation Systems Using An Artificial Immune System'

We apply the Artificial Immune System (AIS)technology to the collaborative Filtering (CF)technology when we build the movie recommendation system. Two different affinity measure algorithms of AIS, Kendall tau and Weighted Kappa, are used to calculate the correlation coefficients for this movie recommendation system. From the testing we think that Weighted Kappa is more suitable than Kendall tau for movie problems.

'On Affinity Measures for Artificial Immune System Movie Recommenders'

Abstract. We combine Artificial Immune Systems (AIS) technology with Collaborative Filtering (CF) and use it to build a movie recommendation system. We already know that Artificial Immune Systems work well as movie recommenders from previous work by Cayzer and Aickelin ([3], [4], [5]). Here our aim is to investigate the effect of different affinity measure algorithms for the AIS. Two different affinity measures, Kendall's Tau and Weighted Kappa, are used to calculate the correlation coefficients for the movie recommender. We compare the results with those published previously and show that that Weighted Kappa is more suitable than others for movie problems. We also show that AIS are generally robust movie recommenders and that, as long as a suitable affinity measure is chosen, results are good.

Sur des estimateurs et des tests non-paramétriques pour des distributions et copules conditionnelles

Pour modéliser un vecteur aléatoire en présence d'une co-variable, on peut d'abord faire appel à la fonction de répartition conditionnelle. En effet, cette dernière contient toute l'information ayant trait au comportement du vecteur étant donné une valeur prise par la co-variable. Il peut aussi être commode de séparer l'étude du comportement conjoint du vecteur de celle du comportement individuel de chacune de ses composantes. Pour ce faire, on utilise la copule conditionnelle, qui caractérise complètement la dépendance conditionnelle régissant les différentes associations entre les variables. Dans chacun des cas, la mise en oeuvre d'une stratégie d'estimation et d'inférence s'avère une étape essentielle à leur utilisant en pratique. Lorsqu'aucune information n'est disponible a priori quant à un choix éventuel de modèle, il devient pertinent d'opter pour des méthodes non-paramétriques. Le premier article de cette thèse, co-écrit par Jean-François Quessy et moi-même, propose une façon de ré-échantillonner des estimateurs non-paramétriques pour des distributions conditionnelles. Cet article a été publié dans la revue Statistics and Computing. En autres choses, nous y montrons comment obtenir des intervalles de confiance pour des statistiques s'écrivant en terme de la fonction de répartition conditionnelle. Le second article de cette thèse, co-écrit par Taoufik Bouezmarni, Jean-François Quessy et moi-même, s'affaire à étudier deux estimateurs non-paramétriques de la copule conditionnelles, proposés par Gijbels et coll. en présence de données sérielles. Cet article a été soumis dans la revue Statistics and Probability Letters. Nous identifions la distribution asymptotique de chacun de ces estimateurs pour des données mélangeantes. Le troisième article de cette thèse, co-écrit par Taoufik Bouezmarni, Jean-François Quessy et moi-même, propose une nouvelle façon d'étudier les relations de causalité entre deux séries chronologiques. Cet article a été soumis dans la revue Electronic Journal of Statistics. Dans cet article, nous utilisons la copule conditionnelle pour caractériser une version locale de la causalité au sens de Granger. Puis, nous proposons des mesures de causalité basées sur la copule conditionnelle. Le quatrième article de cette thèse, co-écrit par Taoufik Bouezmarni, Anouar El Ghouch et moi-même, propose une méthode qui permette d'estimer adéquatement la copule conditionnelle en présence de données incomplètes. Cet article a été soumis dans la revue Scandinavian Journal of Statistics. Les propriétés asymptotiques de l'estimateur proposé y sont aussi étudiées. Finalement, la dernière partie de cette thèse contient un travail inédit, qui porte sur la mise en oeuvre de tests statistiques permettant de déterminer si deux copules conditionnelles sont concordantes. En plus d'y présenter des résultats originaux, cette étude illustre l'utilité des techniques de ré-échantillonnage développées dans notre premier article.

Beziehungen zwischen Mineralbestand, Gefüge und technologischen Eigenschaften der Niedersächsischen "Wealden" - Sandsteine (Unterkreide)

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Sandsteine des niedersächsischen "Wealden" (tiefe Unterkreide) auf ihre petrographische Zusammensetzung und ihre technologischen Eigenschaften untersucht und miteinander verglichen. Die Gesteinsproben entstammen den sog. "Werksteinbänken" (Hauptsandstein) aus Teilgebieten im mittleren Niedersachsen, und zwar: den Bückebergen den Rehburger Bergen, dem Süntel, dem Osterwald, dem Nesselberg (a + b) sowie dem Deister (a + b). Weitere Proben wurden zu Vergleichszwecken aus der Fassade des Hauptgebäudes der Universität Hannover entnommen. Die technologischen Untersuchungen umfaßten die Bestimmung allgemeiner physikalischer Parameter wie: Roh- und Reindichte, Gesamtporosität, Wasseraufnahme bei Atmosphärendruck sowie bei einem Druck von 150 bar und die Bestimmung des Sättigungswertes. Öle mechanische Festigkeit wurde mit Hilfe von Druck- und Spaltzugfestigkeitsversuchen ermittelt. Mögliche Einflüsse der physikalischen Verwitterung auf die verschiedenen Gesteinstypen wurden durch Frost-Tau-Wechsel- und Kristallisationsversuche simuliert. Die Bestimmung der petrographischen Zusammensetzung erfolgte makroskopisch im Aufschluß und an Handstücken, mikroskopisch an Dünnschliffen. Die Dünnschliffuntersuchungen lieferten Daten zum quantitativen Mineralbestand und zur Korngrößenverteilung sowie Angaben zum Gefüge der Sandsteine. Aus dem Vergleich zwischen Druck- bzw. Spaltzugfestigkeitswerten und lithologischer Ausbildung lassen- sich folgende Schlüsse ziehen: Die Druck- und Spaltzugfestigkeit der untersuchten Wealden-Sandsteine hängt wesentlich ab vom Festigkeitsverhalten der am Gesteinsaufbau beteiligten Minerale. Sandsteine, die einen größeren Anteil an Quarz aufweisen besitzen eine höhere Druckfestigkeit als Gesteine die weniger Quarz enthalten. Der Vergleich petrographischer mit technischen Daten zeigt dagegen, daß bei gleicher petrographischer Zusammensetzung die Festigkeit der Wealden-Sandsteine vor allem vom Gesteinsgefüge bestimmt wird: Intensive Kornverzahnungen, verursacht durch weitergewachsene Quarzkörner und unmittelbare Kornkontakte bewirken höhere Bindungskräfte zwischen den Mineralkomponenten. Die intensiven Kornverzahnungen erklären auch die günstigen Eigenschaften bei der Druck- und Spaltzugfestigkeit sowie die guten Ergebnisse bei den Frost-Tau-Wechsel- und Kristallisationsversuchen. Weiter werden bei zunehmender Kornverzahnung die physikalischen Parameter (z. B. Rohdichte, Wasseraufnahme, Gesamtporosität und Sättigungswert) positiv beeinflußt: Mittelbare Kornbindung und mäßig verzahnte Körner führen dagegen zu schlechteren Festigkeitseigenschaften und damit zu ungünstigeren Werten bei den physikalischen Parametern. Druck- und Spaltzugverhalten der Wealden-Sandsteine wird durch deren Korngröße nur andeutungsweise beeinflußt. Sandsteine mit geringeren Korngrößen zeigen gegenüber gröberkörnigen bei sonst gleicher Mineralzusammensetzung und identischer Anordnung der Komponenten oft geringfügig höhere Festigkeitswerte. Die petrographischen Eigenschaften (Gehalt an Mineralen höherer Festigkeit, Art des Bindemittels, Verwitterungsgrad der einzelnen Minerale, Gefüge und räumliche Anordnung - z.B. Verzahnung und Verfilzung der Minerale, Korngröße) gestatten somit gewisse Rückschlüsse auf die Verwendbarkeit der "Wealden"-Sandsteine als Werkstein. Innerhalb der Werksteinbänke lassen sich verschiedene Sandsteintypen unterscheiden, die unterschiedliche technologische Eigenschaften aufweisen. Die ermittelten Werte der Druck- und Spaltzugfestigkait sowie die Ergebnisse der Frost-Tau-Wechsel- und Kristallisationsversuche sind in auffälliger Weise mit den physikalischen Parametern korellierbar. Gesteine mit hoher Roh-, und Reindichte und niedrigen Werten, der Gesamtporosität, Wasseraufnahme und des Sättigungsgrades lieferten bessere Werte bei den Frost-Tau-Wechsel- und Kristallisations-Versuchen als Gesteine mit niedriger Roh- und Reindichte, sowie hohen Werten der Gesamtporosität, Wasseraufnahme und dem Sättigungsgrad. Erstgenannte weisen außerdem gute Druck- und Spaltzugfestigkeit auf. Für die Frage nach der Verwendbarkeit bestimmter Wealden-Sandsteine für technische Zwecke könnten diese Befunde von großer Bedeutung sein. Die angeführten, einfach zu ermittelnden physikalischen Parameter, (Bestimmung von Rohdichte, Gesamtporosität, Wasseraufnahme, Sättigungsgrad usw.,) bieten Sich als geeignete Hilfsgrößen bei der Bewertung von mechanischen Eigenschaften der untersuchten Gesteine an. Sie sind gegenüber der Festigkeitsversuchen billiger und einfacher ermittelbar und sollten somit in Kombination mit gesteinsmikroskopischen Untersuchungen angewendet werden, wenn es um die Beurteilung der Verwendbarkeit von Wealden-Sandsteinen geht. Gemessen an den in der [DIN 52100 festgelegten Grenzwerten für Sandsteine erfüllen die untersuchten Wealden-Sandsteine, mit Ausnahme des Gesteinstyps 5, die Eignungsbedingungen für bautechnische Zwecke.

Chemokines impact in Alzheimer’s disease

Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative disorder neuropathologically characterized by the presence of extracellular senile plaques, intracellular neurofibrillary tangles and synaptic loss. Neuroinflammation has been associated with some neurodegenerative diseases, such as AD. In AD, increased Aβ production and aggregation, have a fundamental role in the activation of the inflammatory process. In turn, this could be fundamental in the early stages of this pathology, regarding the Aβ clearance and brain protection. However, chronic inflammation leads to an increase of the inflammatory mediators, such as cytokines, released by activated microglia, astrocytes, and neurons. The excessive production of these inflammatory components promotes alterations in both amyloid precursor protein (APP) expression and processing, stimulating the increase of Aβ accumulation and abnormal tau phosphorylation. This results in neurotoxic effects, irreversible damage and neuronal loss. Chronic inflammation is a feature of AD however, little is known about the effects of some chemokines on its pathogenesis. Thus, the main aim of this thesis was to study the impact of the interleukin-8 (IL-8) and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) on apoptosis, APP and tau. The both studied chemokines resulted in small alterations regarding the cytotoxicity on SH-SY5Y differentiated cells, being a significant increase in apoptosis observed only for the MCP-1 at the highest concentration. For the APP processing no significant differences were obtained, although a tendency to increase at different concentrations and periods was registered for both IL-8 and MCP-1. With respect to tau and other cytoskeleton-associated proteins, it was possible to observe a tendency to increase in the phosphorylated residue (Ser396) at the higher concentrations, as well as alterations on actin and tubulin with an increase on acetylated-α tubulin. This effect can be translated by neuronal architectural and survival alterations. Therefore additional studies could contribute to a better understanding of the way that these chemokines act on AD pathogenesis.

'On Affinity Measures for Artificial Immune System Movie Recommenders'

Abstract. We combine Artificial Immune Systems (AIS) technology with Collaborative Filtering (CF) and use it to build a movie recommendation system. We already know that Artificial Immune Systems work well as movie recommenders from previous work by Cayzer and Aickelin ([3], [4], [5]). Here our aim is to investigate the effect of different affinity measure algorithms for the AIS. Two different affinity measures, Kendall's Tau and Weighted Kappa, are used to calculate the correlation coefficients for the movie recommender. We compare the results with those published previously and show that that Weighted Kappa is more suitable than others for movie problems. We also show that AIS are generally robust movie recommenders and that, as long as a suitable affinity measure is chosen, results are good.

'Movie Recommendation Systems Using An Artificial Immune System'

We apply the Artificial Immune System (AIS)technology to the collaborative Filtering (CF)technology when we build the movie recommendation system. Two different affinity measure algorithms of AIS, Kendall tau and Weighted Kappa, are used to calculate the correlation coefficients for this movie recommendation system. From the testing we think that Weighted Kappa is more suitable than Kendall tau for movie problems.