Rôle et implication du système cannabinoïde dans la modulation périphérique de la douleur inflammatoire et neuropathique

Les dérivés de l’opium (opioïdes) et du cannabis (cannabinoïdes) présentent de nombreuses propriétés intéressantes. Suite à l’identification de leurs récepteurs respectifs, diverses stratégies pharmacologiques ont tenté d’exploiter leurs propriétés analgésiques. Le clonage des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 a favorisé la découverte de composés endogènes pour ces récepteurs, les endocannabinoïdes, dont les deux plus étudiés sont l’anandamide et le 2-arachidonyl glycérol (2-AG). Cette découverte a également mené à l’identification d’enzymes qui catalysent l’inactivation de ces cannabinoïdes endogènes : une amidohydrolase des acides gras ou FAAH ainsi qu’une monoacylglycérol lipase ou MAGL. Le système cannabinoïde endogène est régulé à la hausse dans une variété de processus pathologiques, tels que les douleurs inflammatoire et neuropathique. Cette augmentation est habituellement interprétée comme une réaction physiologique visant à rétablir l’homéostasie et elle a notamment été observée en périphérie. Les endocannabinoïdes semblent donc agir de façon spécifique à des moments clés dans certains tissus ciblés afin de minimiser les conséquences reliées au déclenchement de ces douleurs. Cette observation est très intéressante d’un point de vue thérapeutique puisqu’elle suggère la possibilité de cibler les enzymes de dégradation des endocannabinoïdes dans le but d’augmenter leurs concentrations locales et d’ainsi prolonger leur action neuromodulatrice. En périphérie, l’activation des récepteurs cannabinoïdes induit des effets antinociceptifs bénéfiques tout en minimisant les effets indésirables souvent associés à leur activation centrale. Nous avons orienté nos travaux vers la modulation périphérique de ce système endogène à l’aide d’inhibiteurs des enzymes de dégradation des endocannabinoïdes afin d’évaluer leur potentiel thérapeutique et d’élucider les mécanismes d’action qui sous-tendent leurs effets dans des modèles animaux de douleurs inflammatoire et neuropathique. Nous avons démontré que cette approche permet de soulager les symptômes associés à ces deux types de douleurs, et ce via les récepteurs CB1 et CB2. Les systèmes cannabinoïde et opioïde présentent des similitudes, dont des localisations similaires le long des voies de la douleur, des mécanismes d’action relayés par des récepteurs couplés aux protéines G et des propriétés pharmacologiques communes telles que l’analgésie. Le système opioïde est impliqué dans les effets antinociceptifs induits par les cannabinoïdes. À l’inverse, le rôle joué par le système cannabinoïde dans ceux induits par la morphine demeure incertain. Nous avons démontré que les effets antinociceptifs périphériques et spinaux produits par la morphine sont diminués chez les souris génétiquement modifiées chez lesquelles l’expression des récepteurs CB1 ou CB2 a été éliminée, laissant supposer un rôle pour ces récepteurs dans les effets de la morphine. Nous avons de plus démontré que la diminution de l'analgésie produite par la morphine dans ces souris n'est pas causée par un dysfonctionnement des récepteurs opioïdes mu (MOP) ni par une régulation à la baisse de ces récepteurs. Nos résultats confirment l'existence d'interactions fonctionnelles entre les systèmes cannabinoïde et opioïde au niveau périphérique et spinal. Ces observations sont prometteuses d’un point de vue thérapeutique puisqu’une modulation périphérique ciblée des niveaux d’endocannabinoïdes et d’opioïdes endogènes permettrait de produire des effets analgésiques bénéfiques potentiellement synergiques tout en minimisant les effets indésirables associés à l’activation centrale de ces systèmes.

À la cheville des temps : la construction du présent dans la littérature narrative française au tournant du XXIe siècle

Cette thèse de doctorat met en lumière les stratégies narratives déployées dans le récit français actuel pour représenter et construire son présent. L’hypothèse principale que cette recherche vérifie est la suivante : la littérature narrative d’aujourd’hui, par le recours à une énonciation entremêlant discours et narration ainsi que par une utilisation critique et pragmatique du passé, réplique au « présentisme » observé par François Hartog, cette perspective sur les temps dont le point d’observation et le point observé sont le présent. Les écrivains contemporains mettent en place un régime de temporalités où passé et avenir sont coordonnés au présent pour pacifier le rapport entre les trois catégories temporelles et faire apparaître un présent qui, sinon, demeure narrativement insaisissable ou soumis à l’autorité d’un passé ou d’un avenir qui dicte ses actions. En distinguant leurs textes du genre romanesque et du mode narratif qui le compose, Pierre Bergounioux, François Bon, Olivier Cadiot, Chloé Delaume, Annie Ernaux, Jean Echenoz et Olivier Rolin, entre autres, s’inscrivent dans la tradition énonciative du récit, ici entendu comme genre littéraire où l’énonciation et le texte en formation sont à eux-mêmes leur propre intrigue. Le sujet d’énonciation du récit contemporain cherche à élucider son rapport au temps en ayant recours à des scènes énonciatives qui ont à voir avec l’enquête et l’interlocution, de manière à ce que d’une anamnèse personnelle et intellectuelle, de même que de la confrontation d’une mémoire avec son récit jaillissent les caractéristiques d’une expérience du présent. Or, une des caractéristiques du présent expérimenté par le sujet contemporain semble être une résistance à la narration et au récit, rendant alors difficile sa saisie littéraire. Cette opposition au récit est investie par des écrivains qui ont recours, pour donner à voir l’immédiateté du présent, à la note et au journal, de même qu’à des genres littéraires qui mettent en échec la narration, notamment la poésie. En dépit de leurs efforts énonciatifs pour extraire le présent de l’opération qui le transforme en passé, ces écrivains font tout de même l’expérience répétée de la disparition immédiate du présent et de leur incapacité à énoncer littérairement un sentiment du présent. Le seul moyen d’en donner un aperçu reste alors peut-être de chercher à construire le présent à partir du constat répété de l’impossibilité d’un tel accomplissement.

Criblage génétique et caractérisation fonctionnelle des mutations dans les différentes sous-unités du récepteur GABAA associées à l'épilepsie génétique généralisée

Les épilepsies génétiques généralisées (ÉGGs) sont un groupe de syndromes épileptiques hétérogènes qui se manifestent habituellement durant les périodes de l’enfance et de l’adolescence. Les ÉGGs représentent 30% de toutes les épilepsies. Il n’existe présentement aucun remède à l’épilepsie génétique généralisée. Au sein de ce groupe d’épilepsies, les sujets sont le plus souvent dépourvus de lésions cérébrales, ce qui signifie que les facteurs génétiques jouent un rôle important dans l’étiologie de la maladie. Au cours des dernières années, plusieurs gènes impliqués dans des formes familiales d’ÉGG ont été identifiés. La majorité d'entre elles codent pour des canaux ioniques incluant le récepteur-ligand GABAA (RGABAA). De ce groupe, des mutations ont été identifiées dans quatre sous-unités du récepteur GABAA. Dans un premier temps, l’objectif général de cette thèse vise l’évaluation de la composante génétique de notre cohorte d’ÉGG expliquée par les gènes codant pour les sous-unités du récepteur GABAA. Puis, dans un second souffle, le rôle des variants identifiés est défini et analysé afin de mieux cerner leurs impacts dans la pathogénèse de ce phénotype. La première partie du projet consiste en une analyse exhaustive des mutations existantes dans la partie codante des 19 gènes GABRA pour des patients atteints d’ÉGG. En criblant des familles québécoises avec ÉGG, nous avons identifié 22 variants rares incluant 19 faux-sens et 3 non-sens dans 14 sous-unités du RGABAA. En séquençant ces gènes dans une grande cohorte de cas et de contrôles, nous avons établi le profil des variations rares pour ceux-ci. Ces données suggèrent qu’une proportion significative (8%) des patients atteints d’ÉGG ont des variants rares sur les gènes du RGABAA. La deuxième partie porte directement sur certains gènes identifiés lors de la première partie. De ce groupe, cinq nouvelles mutations ont été découvertes dans des gènes déjà associés à l’épilepsie (GABRA1 et GABRG2). Nous avons constaté l’impact de ces mutations dans les mécanismes génétiques de l’épilepsie, en mesurant les effets des variants sur la structure et la fonction du récepteur GABAA. La troisième partie se concentre sur notre hypothèse, voulant que les RGABAA mutants altèrent l’effet du GABA durant le développement du système nerveux central (SNC). L’objectif principal vise à déterminer la contribution relative de chacune des sous-unités mutées dans le développement du SNC. Ainsi, nous avons démontré qu’une telle perte de fonction a un impact significatif sur le développement des synapses GABAergiques et glutamatergiques ainsi que sur la plasticité des circuits corticaux. Nos résultats nous ont permis de préciser comment les mutations dans les gènes GABRA peuvent mener à l’ÉGG. Éventuellement, la caractérisation moléculaire de ces mutations contribuera à l’élaboration de nouveaux outils diagnostiques et facilitera la mise au point de traitements mieux ciblés pour les gens atteints de cette condition neurologique chronique.

Renouveau du genre fantasy pour la jeunesse dans Ellana de Pierre Bottero

Le tournant des XXe et XXIe siècles coïncide avec l’essor de la littérature fantasy, héritière de nombreuses formes littéraires et cinématographiques. Plusieurs œuvres de ce corpus récent procèdent au renouvellement des paramètres conventionnels de la fantasy. Pierre Bottero prend part à cet effort par le truchement de la figure singulière d’une femme, Ellana, appartenant à la guilde des marchombres, et dont la quête de liberté renvoie à la recherche de dépassement de l’auteur. Après l’écriture de La Quête d’Ewilan (2003) et Les Mondes d’Ewilan (2005), Bottero se détourne en effet de la tradition tolkiénienne et de la légende arthurienne afin de mettre au point Le Pacte des marchombres, une trilogie qui relate l’émancipation du personnage d’Ellana par sa pratique d’une écriture « poétique ». Le présent mémoire explore les potentialités de l’écriture fantasy qui se déploient au sein du récit Ellana (2006), premier volet de la dernière trilogie de Bottero. Ellana relève d’une pratique particulière de l’écriture transfictionnelle – le prequel – qui s’effectue à rebours. Bottero substitue à la figure de Merlin, mythe fondateur de ses premières trilogies, celle d’Ellana, qui en vient à jouer un rôle central au sein du cycle alavirien. Nous mettons en relief les principaux traits du genre fantasy dans le but d’identifier les topoï qu’Ellana reconduit ou transgresse. Parallèlement, nous procédons à l’étude de l’imaginaire bottérien dont la figure d’Ellana est tributaire. En faisant de la protagoniste une figure mythique, l’auteur construit l’image d’un féminin à la fois sauvage et gracieux que rien n’empêche de vivre indépendamment des hommes.

Étude exploratoire et comparative de la culture organisationnelle de deux commissions scolaires du Québec : une commission scolaire francophone et une commission scolaire anglophone : le point de vue de cadres intermédiaires.

Cette recherche est issue d'un questionnement personnel au regard d'impressions singulières ressenties lors de certaines interactions professionnelles avec des confrères de commissions scolaires distinctes au niveau de la langue d’enseignement. Elle compare les cultures organisationnelles de deux commissions scolaires différentes par la langue d'enseignement et de travail : une commission scolaire francophone et une commission scolaire anglophone. Ces cultures organisationnelles sont esquissées à partir de propos recueillis auprès de cadres intermédiaires issus de différentes unités administratives de chacune des commissions scolaires. Ce statut d'emploi a été choisi car ces cadres sont au cœur des flux informationnels entre le sommet stratégique et les centres opérationnels. De plus, bien qu’ils interviennent officiellement dans les processus consultatifs et décisionnels de leur commission scolaire, leurs rôles sont peu étudiés par les chercheurs en administration. Cette recherche exploratoire de deux commissions scolaires utilise une approche multiperspective afin d'éclairer les différentes facettes que peut présenter une culture organisationnelle. Trois perspectives sont considérées : la perspective de l'intégration qui explore les caractéristiques culturelles qui favorisent une cohérence des comportements des acteurs aux objectifs organisationnels; la perspective de la différenciation qui tente de discerner l'existence de sous-cultures dans les organisations; la perspective de la fragmentation qui interroge les significations particulières que peuvent attribuer, aux actions et aux décisions des pairs, certains regroupement d'individus. Deux processus d'enquête ont été utilisés dans cette recherche : l'interview semi-directif et la recherche documentaire. Les données recueillies ont été analysées selon le procédé de l'analyse thématique. Ainsi, les propos émis par les cadres intermédiaires ont été transposés en un certain nombre de thèmes en rapport avec l'orientation de recherche. Les résultats révèlent que les cadres intermédiaires sont des acteurs réflexifs dans l'appropriation, la construction et la diffusion de la culture générale de leur commission scolaire, mais également d'une culture identitaire de leur unité administrative. De plus, des différences significatives ont été identifiées, entre autres, sur l'identification des éléments culturels propre à chacun des groupes linguistiques. Alors que les cadres de la commission scolaire francophone décrivent leur culture comme une structure d'encadrement des processus consultatifs, décisionnels et d'accompagnement, les cadres de la commission scolaire anglophone mentionnent surtout des valeurs associées à des postulats de base issus de leur appartenance linguistique.

Le système endocannabinoïde dans la rétine du singe : expression, localisation et fonctions

Le cannabis produit de nombreux effets psychologiques et physiologiques sur le corps humain. Les molécules contenues dans cette plante, désignées comme « phytocannabinoïdes », activent un système endogène qu’on appelle le système endocannabinoïde (eCB). Les effets de la consommation de cannabis sur la vision ont déjà été décrits sans cependant de formulation sur les mécanismes sous-jacents. Ces résultats comportementaux suggèrent, malgré tout, la présence de ce système eCB dans le système visuel, et particulièrement dans la rétine. Cette thèse vise donc à caractériser l’expression, la localisation et le rôle du système eCB dans la rétine du singe vervet, une espèce animale ayant un système visuel semblable à celui de l’humain. Nous avons mis au point un protocole expérimental d’immunohistochimie décrit dans l’article apparaissant dans l’Annexe I que nous avons utilisé pour répondre à notre objectif principal. Dans une première série de quatre articles, nous avons ainsi caractérisé l’expression et la localisation de deux récepteurs eCBs reconnus, les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R) et de type 2 (CB2R), et d’un 3e présumé récepteur aux cannabinoïdes, le récepteur GPR55. Dans l’article 1, nous avons démontré que CB1R et une enzyme clé de ce système, la fatty acid amide hydrolase (FAAH), sont exprimés dans les parties centrale et périphérique de la rétine, et abondamment présents dans la fovéa, une région où l’acuité visuelle est maximale. Dans l’article 2, nous avons localisé le CB2R dans des cellules gliales de la rétine : les cellules de Müller et nous avons proposé un modèle sur l’action de cette protéine dans la fonction rétinienne faisant appel à une cascade chimique impliquant les canaux potassiques. Dans l’article 3, nous avons observé le GPR55 exclusivement dans les bâtonnets qui sont responsables de la vision scotopique et nous avons soumis un deuxième modèle de fonctionnement de ce récepteur par le biais d'une modulation des canaux calciques et sodiques des bâtonnets. Vu que ces 3 récepteurs se retrouvent dans des cellules distinctes, nous avons suggéré leur rôle primordial dans l’analyse de l’information visuelle au niveau rétinien. Dans l’article 4, nous avons effectué une analyse comparative de l’expression du système eCB dans la rétine de souris, de toupayes (petits mammifères insectivores qui sont sont considérés comme l’étape intermédiaire entre les rongeurs et les primates) et de deux espèces de singe (le vervet et le rhésus). Ces résultats nous ont menés à présenter une hypothèse évolutionniste quant à l’apparition et à la fonction précise de ces récepteurs. Dans les articles subséquents, nous avons confirmé notre hypothèse sur le rôle spécifique de ces trois récepteurs par l’utilisation de l’électrorétinographie (ERG) après injection intravitréenne d’agonistes et d’antagonistes de ces récepteurs. Nous avons conclu sur leur influence indéniable dans le processus visuel rétinien chez le primate. Dans l’article 5, nous avons établi le protocole d’enregistrement ERG normalisé sur le singe vervet, et nous avons produit un atlas d’ondes ERG spécifique à cette espèce, selon les règles de l’International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV). Les patrons électrorétinographiques se sont avérés semblables à ceux de l’humain et ont confirmé la similarité entre ces deux espèces. Dans l’article 6, nous avons démontré que le blocage de CB1R ou CB2R entraine une modification de l’électrorétinogramme, tant au niveau photopique que scotopique, ce qui supporte l’implication de ces récepteurs dans la modulation des ondes de l’ERG. Finalement, dans l’article 7, nous avons confirmé le modèle neurochimique proposé dans l’article 3 pour expliquer le rôle fonctionnel de GPR55, en montrant que l’activation ou le blocage de ce récepteur, respectivement par un agoniste (lysophosphatidylglucoside, LPG) ou un antagoniste (CID16020046), entraine soit une augmentation ou une baisse significative de l’ERG scotopique seulement. Ces données, prises ensemble, démontrent que les récepteurs CB1R, CB2R et GPR55 sont exprimés dans des types cellulaires bien distincts de la rétine du singe et ont chacun un rôle spécifique. L’importance de notre travail se manifeste aussi par des applications cliniques en permettant le développement de cibles pharmacologiques potentielles dans le traitement des maladies de la rétine.

Chile's macroeconomic policies in the 1990s as seen from the vantage point of the Central Bank

Includes bibliography

La fondation de l'état indépendant du Congo au point de vue juridique

par Gustave Moynier