Groupes sociaux

L'initiative « contre l'immigration de masse » a été acceptée en votation populaire. - La question de l'application de l'initiative « pour le renvoi des criminels étrangers » est toujours en négociation au parlement. - Le Conseil fédéral a adapté la révision de la loi sur les étrangers aux nouvelles dispositions découlant de l'acceptation de l'initiative « contre l'immigration de masse ». - Cette même initiative a suscité le dépôt de deux motions visant à lutter contre la pénurie de main d'ouvre qualifiée. - L'initiative visant à rayer l'interruption volontaire de grossesse du catalogue des prestations remboursées par l'assurance-maladie obligatoire a été refusée en votation populaire. - Suite à de longs débats, le parlement s'est accordé sur un projet de légalisation du diagnostic préimplantatoire, qui sera soumis au peuple en 2015.

Caractérisation de l’activité Nur77 et de ses complexes en essais BRET par complémentation

Dans le système nerveux central, la dopamine joue un rôle crucial dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que : l’apprentissage, le mouvement volontaire, la motivation, la cognition et la production hormonale. Il a été aussi démontré que le système de signalisation dopaminergique est altéré dans plusieurs maladies neurologiques et psychiatriques comme la maladie de Parkinson et la schizophrénie. Des études, effectuées dans le laboratoire du Dr.Daniel Lévesque (laboratoire d’accueil), ont montré que les récepteurs nucléaires Nur77 (NR4A1, NGFI-B) et RXRγ (retinoid X receptors γ) sont impliqués dans la régulation des effets de la dopamine dans le système nerveux central. De plus, ces données suggèrent que le complexe Nur77 et RXR joueraient un rôle crucial dans l’effet des médicaments antipsychotiques et antiparkinsoniens. Toutefois, très peu de médicaments ciblant Nur77 ont été identifiés à ce jour et les médicaments agissant sur RXRγ restent mal caractérisés. En outre, les analyses actuellement disponibles ne peuvent pas résumer la complexité des activités des NRs et génèrent des mesures indirectes des activités des drogues. Afin de mieux comprendre comment est régulée l’interaction Nur77/RXRγ dans ces processus, mon projet a été de mettre au point un essai BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) et PCA-BRET (Protein Complementation Assay-BRET) basé sur le recrutement d'un motif mimant un co-activateur fusionné avec la YFP. Nos différents essais ont été validés par courbes dose-réponse en utilisant différents composés RXR . Les EC50 (concentration efficace médiane, qui permet de mesurer l'efficacité d'un composé) obtenues étaient très semblables aux valeurs précédemment rapportées dans la littérature. Nous avons aussi pu identifier un composé le SR11237 (BMS649) qui semble posséder une sélectivité pour le complexe Nur77/RXRγ par rapport aux complexes Nurr1/RXRγ et RXRγ /RXRγ. Nos résultats indiquent que ces essais de BRET peuvent être utilisés pour évaluer la sélectivité de nouveaux composés pour les complexes Nur77/RXRγ, Nurr1/RXRγ et RXRγ /RXRγ. Un autre aspect de mon projet de doctorat a été de mettre en évidence par BRET l’importance de la SUMOylation dans la régulation de l'activité de Nur77 dans sa forme monomèrique, homodimèrique et hétérodimèrique. Nous avons ainsi identifié que Nur77 recrute principalement SUMO2 sur sa lysine 577. Il est intéressant de noté que le recrutement de la SUMO2 à Nur77 est potentialisé en présence de la SUMO E3 Ligase PIASγ. Aussi, la perte de la SUMOylation sur la lysine 577 entraîne l'incapacité de Nur77 de recruter divers motifs de co-activation mais pas pour ses formes homo- et hétérodimèrique. Cependant, la présence de PIASγ ne potentialise pas le recrutement du co-activateur, suggérant que cette SUMO E3 Ligase est seulement impliqué dans le processus de recrutement de la SUMO mais pas dans celui du co-activateur. Nous avons ainsi déterminé une nouvelle modification post-traductionnelle sur Nur77 régulant spécifiquement son activité monomérique Ces projets pourraient donc apporter de nouvelles données cruciales pour l’amélioration du traitement de la maladie de Parkinson ou de la schizophrénie, ainsi que d'obtenir une meilleure compréhension sur les mécanismes permettant la régulation de la fonction de Nur77

The role of mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway and synaptic protein GABAA-R in cortical GABAergic cell connectivity

Quelque 30 % de la population neuronale du cortex mammalien est composée d’une population très hétérogène d’interneurones GABAergiques. Ces interneurones diffèrent quant à leur morphologie, leur expression génique, leurs propriétés électrophysiologiques et leurs cibles subcellulaires, formant une riche diversité. Après leur naissance dans les éminences ganglioniques, ces cellules migrent vers les différentes couches corticales. Les interneurones GABAergiques corticaux exprimant la parvalbumin (PV), lesquels constituent le sous-type majeur des interneurones GABAergiques, ciblent spécifiquement le soma et les dendrites proximales des neurones principaux et des neurones PV+. Ces interneurones sont nommés cellules à panier (Basket Cells –BCs) en raison de la complexité morphologique de leur axone. La maturation de la connectivité distincte des BCs PV+, caractérisée par une augmentation de la complexité de l’axone et de la densité synaptique, se déroule graduellement chez la souris juvénile. Des travaux précédents ont commencé à élucider les mécanismes contrôlant ce processus de maturation, identifiant des facteurs génétiques, l’activité neuronale ainsi que l’expérience sensorielle. Cette augmentation marquante de la complexité axonale et de la synaptogénèse durant cette phase de maturation suggère la nécessité d’une synthèse de protéines élevée. La voie de signalisation de la cible mécanistique de la rapamycine (Mechanistic Target Of Rapamycin -mTOR) a été impliquée dans le contrôle de plusieurs aspects neurodéveloppementaux en régulant la synthèse de protéines. Des mutations des régulateurs Tsc1 et Tsc2 du complexe mTOR1 causent la sclérose tubéreuse (TSC) chez l’humain. La majorité des patients TSC développent des problèmes neurologiques incluant des crises épileptiques, des retards mentaux et l’autisme. D’études récentes ont investigué le rôle de la dérégulation de la voie de signalisation de mTOR dans les neurones corticaux excitateurs. Toutefois, son rôle dans le développement des interneurones GABAergiques corticaux et la contribution spécifique de ces interneurones GABAergiques altérés dans les manifestations de la maladie demeurent largement inconnus. Ici, nous avons investigué si et comment l’ablation du gène Tsc1 perturbe le développement de la connectivité GABAergique, autant in vitro que in vivo. Pour investiguer le rôle de l’activation de mTORC1 dans le développement d’une BC unique, nous avons délété le gène Tsc1 en transfectant CRE-GFP dirigé par un promoteur spécifique aux BCs dans des cultures organotypiques provenant de souris Tsc1lox. Le knockdown in vitro de Tsc1 a causé une augmentation précoce de la densité des boutons et des embranchements terminaux formés par les BCs mutantes, augmentation renversée par le traitement à la rapamycine. Ces données suggèrent que l’hyperactivation de la voie de signalisation de mTOR affecte le rythme de la maturation des synapses des BCs. Pour investiguer le rôle de mTORC1 dans les interneurones GABAergiques in vivo, nous avons croisé les souris Tsc1lox avec les souris Nkx2.1-Cre et PV-Cre. À P18, les souris Tg(Nkx2.1-Cre);Tsc1flox/flox ont montré une hyperactivation de mTORC1 et une hypertrophie somatique des BCs de même qu’une augmentation de l’expression de PV dans la région périsomatique des neurones pyramidaux. Au contraire, à P45 nous avons découvert une réduction de la densité des punctas périsomatiques PV-gephyrin (un marqueur post-synaptique GABAergique). L’étude de la morphologie des BCs en cultures organotypiques provenant du knock-out conditionnel Nkx2.1-Cre a confirmé l’augmentation initiale du rythme de maturation, lequel s’effondre ensuite aux étapes développementales tardives. De plus, les souris Tg(Nkx2.1Cre);Tsc1flox/flox montrent des déficits dans la mémoire de travail et le comportement social et ce d’une façon dose-dépendante. En somme, ces résultats suggèrent que l’activation contrôlée de mTOR régule le déroulement de la maturation et la maintenance des synapses des BCs. Des dysfonctions de la neurotransmission GABAergique ont été impliquées dans des maladies telles que l’épilepsie et chez certains patients, elles sont associées avec des mutations du récepteur GABAA. De quelle façon ces mutations affectent le processus de maturation des BCs demeuret toutefois inconnu. Pour adresser cette question, nous avons utilisé la stratégie Cre-lox pour déléter le gène GABRA1, codant pour la sous-unité alpha-1 du récepteur GABAA dans une unique BC en culture organotypique. La perte de GABRA1 réduit l’étendue du champ d’innervation des BCs, suggérant que des variations dans les entrées inhibitrices en raison de l’absence de la sous-unité GABAAR α1 peuvent affecter le développement des BCs. La surexpression des sous-unités GABAAR α1 contenant des mutations identifiées chez des patients épileptiques ont montré des effets similaires en termes d’étendue du champ d’innervation des BCs. Pour approfondir, nous avons investigué les effets de ces mutations identifiées chez l’humain dans le développement des épines des neurones pyramidaux, lesquelles sont l’endroit privilégié pour la formation des synapses excitatrices. Somme toute, ces données montrent pour la première fois que différentes mutations de GABRA1 associées à des syndromes épileptiques peuvent affecter les épines dendritiques et la formation des boutons GABAergiques d’une façon mutation-spécifique.

Frederick II et Louis XV, d'apres des documents nouveaux; 1742-1744.

I. La retraite de Prague. Mort de Fleury; Louis XV veut gouverner lui-même. Évacuation de la Bavière; bataille de Dettingue. appendice.--II. Mission de Voltaire à Berlin. Louis XV à l'armée. La maladie du roi. Appendice.

Instrucciones para la lucha contra la epizootía dadas en Francia en el siglo XVIII.

Tít. facticio dado por el catalogador.

Du degré de certitude de la médecine /

Incluye además del tít. de port.: Observations sur les hôpitaux; Journal de la maladie et de la mort de Mirabeau l'Aîné; Note sur le supplice de la guillotine; Rapport fait au conseil des cinq cents sur l'organisation des Écoles de médecine; Quelques principes et quelques vues sur les secours publiques.

Le cours de medecine en francois, contenant le miroir de beaute' et sante' corporelle /

Contiene con portada y paginacion propias : Le miroir de beaute' et sante' corporelle. Tome second, traitant de la goutte, maladie venerienne, peste, ... par M. Louys Guyon Dolois, sieur de la Nauche, docteur en medecine. Augmente du Traite des maladies nouuelles, extraordinaires, spirituelles, & astrales, auec des recherches curieuses; par M. Lazare Meysonnier, ...

Le cours de medecine en francois, contenant Le miroir de beaute et sante corporelle /

Contiene con portada y paginacion propias : Traitant de la goutte, maladie venerienne, peste, petite verole, & rougeole, des fievres, des tumeurs, playes, ulceres, fractures, dislocations & difformitez exterieures ... par M. Louis Guion ..., sieur de la Nauche ... Augmente du Traite des maladies nouvelles, extraordinaires, spirituelles, & astrales, avec des recherches curieuses; par M. Lazare Meyssonnier ... ; Theorie de la medecine, d'une maniere nouuelle, & tres-intelligible ... par M. Lazare Meyssonnier ...

Anatomie homologique; la triple dualité du corps humain et la polarité des organes splanchniques,

"Polarité pathologique ou ce qui a été appelé symétrie dans la maladie, par Burt G. Wilder": p. 132-156.

Collection de documens inédits concernant l'histoire de la Belgique,

t. 1. Mémoires et notices: Notice sur les archives de la ville de Tournai. Notice sur les archives de la ville de Bruges. Précis du régime provincial de la Belgique avant 1794. Précis inédites. Documens pour l'histoire de Charles-le-Téméraire. Maladie et mort de Marguerite d'Autriche, gouvernante des Pays-Bas. États généraux tenus par Philippe II avant son départ pour l'Espagne. Entrée à Bruxelles et reception de Don Juan d'Autriche. Cession des Pays-Bas à l'infante Isabelle.--t. 2. Notices: Notice sur les archives de la ville d'Anvers. Notice sur les archives de la ville de Malines. Pièces inédites: Documens pour l'histoire des ducs de Bourgogne.--t. 3. Notices et mémoires: Précis du régime municipal de la Belgique avant 1794. Notice sur les archives de la ville de Louvain. Pièces inédites: Documens concernant l'établissement de la domination autrichienne. 1706-1725.

Portraits littéraires /

--III. Théocrite. Virgile et Constantin le Grand, par m. J.-P. Rossignol. Francois Ier poëte. Le chevalier de Méré, ou De l'hommête homme au XVIIe siècle. Mademoiselle Aïssé. Benjamin Constant et madame de Charrière. Madame de Krüdner et ce qu'en aurait dit Saint-Évremond. M. de Rémusat. Charles Labitte. Réception de m. le comte Alfred de Vigny à lA̓cadémie française. M. Étienne. Réception de m. Vitet à lA̓cadeémie française. Lettres de Rancé. Mémoires de madame Staal-Delaunay. La̓bbé Prevost et les Bénédictins. M. Victor Cousin: Cours de lh̓istoire de la philosophie moderne. Sur lÉ̓cole françoise dA̓thènes. M. Rodolphe Topffer. Mort de m. Vinet. Études sur Pascal, par m. Vinet. Relation inédite de la dernière maladie de Louis XV. Pensées.

Les lois d'assurance ouvrière à l'étranger /

v. 1. Assurance contre la maladie.--v. 2. Assurance contre les accidents.--v. 3. Assurance contre l'invalidité.

Oeuvres de Pasteur réunies

Bibliographical foot-notes.

Conhecimentos alternativos e ecologia dos saberes: o difícil diálogo do sistema de saúde oficial

Le present travail a pour objectif, discuter le dialogue entre deux des formes de penser le processos santé-maladie: la médécine traditionnelle et celle scientifique. Et cette dernière représentée par le Système Unique de Santé, particulièrement par une Équipe de Santé de la Famille. Partant du questionnement “quel est le rôle de chaque système de santé dans les problèmes sanitaires ainsi que dans la prévention des maladies?”, il s‟agit de vérifier si l‟ ”Écologie des Savoirs” discutée par Santos (2007) a été appliquée dans les deux manières de penser et pratiquer les politiques de santé; tenant em compte que chacune d‟elles ayant son champ de possibilites et d‟impossibilités agit directement sur le quotidien des aires géographiques concernés par la recherche: le District de São João do Abade dans le Municipe de Curuçá/PA et l‟Équipe de Santé de la Famille Abade localisée dans ce même district. Cette étude fut réalisée à partir d‟instruments de collecte de données comme la recherche de terrain, l‟observation directe et les interviews semi-structurés (HAGUETTE, 1997) e apports théoriques à partir de certains des concepts clés les plus utilisés par les Épistémologies du Sud où nous mettons en relief l' “Écologie des Savoirs” (Santos, 2007); le “travail de Traduction” (SANTOS, 2008); la “Sociologie des Absences et la Sociologie des Émergences” (SANTOS, 2004); le concept de “Santé-Maladie” (MINAYO, 1988); ainsi que les discussions autor des “Savoirs de la Tradition” (ALMEIDA, 2010; RAMALHO et ALMEIDA, 2011). La stratégie “Santé de la Famille fut pensée à travers la vision de Guedelha (2008) et Vilar et al. (2011) où à partir de cette dernière la discussion sur le concept de “Médécine Communautaire” (DONNANGELO e PEREIRA, 1976) comme recours importante dans la recherche de l‟ “Écologie des Savoirs” dans la Stratégie Santé de la Famille a été possible.

Caractérisation de l’activité Nur77 et de ses complexes en essais BRET par complémentation

Dans le système nerveux central, la dopamine joue un rôle crucial dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que : l’apprentissage, le mouvement volontaire, la motivation, la cognition et la production hormonale. Il a été aussi démontré que le système de signalisation dopaminergique est altéré dans plusieurs maladies neurologiques et psychiatriques comme la maladie de Parkinson et la schizophrénie. Des études, effectuées dans le laboratoire du Dr.Daniel Lévesque (laboratoire d’accueil), ont montré que les récepteurs nucléaires Nur77 (NR4A1, NGFI-B) et RXRγ (retinoid X receptors γ) sont impliqués dans la régulation des effets de la dopamine dans le système nerveux central. De plus, ces données suggèrent que le complexe Nur77 et RXR joueraient un rôle crucial dans l’effet des médicaments antipsychotiques et antiparkinsoniens. Toutefois, très peu de médicaments ciblant Nur77 ont été identifiés à ce jour et les médicaments agissant sur RXRγ restent mal caractérisés. En outre, les analyses actuellement disponibles ne peuvent pas résumer la complexité des activités des NRs et génèrent des mesures indirectes des activités des drogues. Afin de mieux comprendre comment est régulée l’interaction Nur77/RXRγ dans ces processus, mon projet a été de mettre au point un essai BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) et PCA-BRET (Protein Complementation Assay-BRET) basé sur le recrutement d'un motif mimant un co-activateur fusionné avec la YFP. Nos différents essais ont été validés par courbes dose-réponse en utilisant différents composés RXR . Les EC50 (concentration efficace médiane, qui permet de mesurer l'efficacité d'un composé) obtenues étaient très semblables aux valeurs précédemment rapportées dans la littérature. Nous avons aussi pu identifier un composé le SR11237 (BMS649) qui semble posséder une sélectivité pour le complexe Nur77/RXRγ par rapport aux complexes Nurr1/RXRγ et RXRγ /RXRγ. Nos résultats indiquent que ces essais de BRET peuvent être utilisés pour évaluer la sélectivité de nouveaux composés pour les complexes Nur77/RXRγ, Nurr1/RXRγ et RXRγ /RXRγ. Un autre aspect de mon projet de doctorat a été de mettre en évidence par BRET l’importance de la SUMOylation dans la régulation de l'activité de Nur77 dans sa forme monomèrique, homodimèrique et hétérodimèrique. Nous avons ainsi identifié que Nur77 recrute principalement SUMO2 sur sa lysine 577. Il est intéressant de noté que le recrutement de la SUMO2 à Nur77 est potentialisé en présence de la SUMO E3 Ligase PIASγ. Aussi, la perte de la SUMOylation sur la lysine 577 entraîne l'incapacité de Nur77 de recruter divers motifs de co-activation mais pas pour ses formes homo- et hétérodimèrique. Cependant, la présence de PIASγ ne potentialise pas le recrutement du co-activateur, suggérant que cette SUMO E3 Ligase est seulement impliqué dans le processus de recrutement de la SUMO mais pas dans celui du co-activateur. Nous avons ainsi déterminé une nouvelle modification post-traductionnelle sur Nur77 régulant spécifiquement son activité monomérique Ces projets pourraient donc apporter de nouvelles données cruciales pour l’amélioration du traitement de la maladie de Parkinson ou de la schizophrénie, ainsi que d'obtenir une meilleure compréhension sur les mécanismes permettant la régulation de la fonction de Nur77