Étude dans la cellule bêta pancréatique de voies inhibitrices de la sécrétion d'insuline liées au métabolisme des lipides

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie métabolique complexe causée par des facteurs génétiques mais aussi environnementaux, tels la sédentarité et le surpoids. La dysfonction de la cellule β pancréatique est maintenant reconnue comme l’élément déterminant dans le développement du DT2. Notre laboratoire s’intéresse à la sécrétion d’insuline par la cellule β en réponse aux nutriments calorigéniques et aux mécanismes qui la contrôle. Alors que la connaissance des mécanismes responsables de l’induction de la sécrétion d’insuline en réponse aux glucose et acides gras est assez avancée, les procédés d’inhibition de la sécrétion dans des contextes normaux ou pathologiques sont moins bien compris. L’objectif de la présente thèse était d’identifier quelques-uns de ces mécanismes de régulation négative de la sécrétion d’insuline dans la cellule β pancréatique, et ce en situation normale ou pathologique en lien avec le DT2. La première hypothèse testée était que l’enzyme mitochondriale hydroxyacyl-CoA déshydrogénase spécifique pour les molécules à chaîne courte (short-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, SCHAD) régule la sécrétion d’insuline induite par le glucose (SIIG) par la modulation des concentrations d’acides gras ou leur dérivés tels les acyl-CoA ou acyl-carnitine dans la cellule β. Pour ce faire, nous avons utilisé la technologie des ARN interférants (ARNi) afin de diminuer l’expression de SCHAD dans la lignée cellulaire β pancréatique INS832/13. Nous avons par la suite vérifié chez la souris DIO (diet-induced obesity) si une exposition prolongée à une diète riche en gras activerait certaines voies métaboliques et signalétiques assurant une régulation négative de la sécrétion d’insuline et contribuerait au développement du DT2. Pour ce faire, nous avons mesuré la SIIG, le métabolisme intracellulaire des lipides, la fonction mitochondriale et l’activation de certaines voies signalétiques dans les îlots de Langerhans isolés des souris normales (ND, normal diet) ou nourries à la dière riche en gras (DIO) Nos résultats suggèrent que l’enzyme SCHAD est importante dans l’atténuation de la sécrétion d’insuline induite par le glucose et les acides aminés. En effet, l’oxydation des acides gras par la protéine SCHAD préviendrait l’accumulation d’acyl-CoA ou de leurs dérivés carnitine à chaîne courtes potentialisatrices de la sécrétion d’insuline. De plus, SCHAD régule le métabolisme du glutamate par l’inhibition allostérique de l’enzyme glutamate déshydrogénase (GDH), prévenant ainsi une hyperinsulinémie causée par une sur-activité de GDH. L’étude de la dysfonction de la cellule β dans le modèle de souris DIO a démontré qu’il existe une grande hétérogénéité dans l’obésité et l’hyperglycémie développées suite à la diète riche en gras. L’orginialité de notre étude réside dans la stratification des souris DIO en deux groupes : les faibles et forts répondants à la diète (low diet responders (LDR) et high diet responder (HDR)) sur la base de leur gain de poids corporel. Nous avons mis en lumières divers mécanismes liés au métabolisme des acides gras impliqués dans la diminution de la SIIG. Une diminution du flux à travers le cycle TG/FFA accompagnée d’une augmentation de l’oxydation des acides gras et d’une accumulation intracellulaire de cholestérol contribuent à la diminution de la SIIG chez les souris DIO-HDR. De plus, l’altération de la signalisation par les voies AMPK (AMP-activated protein kinase) et PKC epsilon (protéine kinase C epsilon) pourrait expliquer certaines de ces modifications du métabolisme des îlots DIO et causer le défaut de sécrétion d’insuline. En résumé, nous avons mis en lumière des mécanismes importants pour la régulation négative de la sécrétion d’insuline dans la cellule β pancréatique saine ou en situation pathologique. Ces mécanismes pourraient permettre d’une part de limiter l’amplitude ou la durée de la sécrétion d’insuline suite à un repas chez la cellule saine, et d’autre part de préserver la fonction de la cellule β en retardant l’épuisement de celle-ci en situation pathologique. Certaines de ces voies peuvent expliquer l’altération de la sécrétion d’insuline dans le cadre du DT2 lié à l’obésité. À la lumière de nos recherches, le développement de thérapies ayant pour cible les mécanismes de régulation négative de la sécrétion d’insuline pourrait être bénéfique pour le traitement de patients diabétiques.

The dismembered family : youth, memory, and modernity in rural southern Chile

Cette thèse traite de la supposée perte de culture politique et citoyenne que connaît le Chili de la période post-dictature. Bien qu’une telle perte soit généralement considérée comme une évidence, nous évaluons dans quelle mesure celle-ci est bien réelle en nous intéressant aux processus d’apprentissage du comportement civique de la plus jeune génération politique du pays qui a aujourd’hui atteint la vingtaine. Étant donné que les membres de cette génération étaient soit au stade de l’enfance, soit pas même nés au moment de la transition démocratique de 1990, ils ont habituellement pris connaissance des événements de répression étatique et de réconciliation démocratique par l’intermédiaire de leurs aînés. Ce phénomène est encore plus marqué dans les régions rurales du sud du pays où la majeure partie de ce que les jeunes générations savent du passé conflictuel de leur pays, incluant le colonialisme, le socialisme révolutionnaire et le fascisme, n’a pas été transmis par la communication verbale ou volontaire, mais indirectement via les habitudes et préférences culturelles qui ne manquent pas d’influencer les décisions politiques. À travers l’analyse des mécanismes de transmission inter-générationnelle de diverses perspectives d’un passé contesté, notre travail explore les processus par lesquels, à l’échelle micro, certains types de comportement politique sont diffusés au sein des familles et de petits réseaux communautaires. Ces derniers se situent souvent en tension avec les connaissances transmises dans les domaines publics, comme les écoles et certaines associations civiques. De telles tensions soulèvent d’importantes questions au sujet des inégalités de statut des membres de la communauté nationale, en particulier à une époque néolibérale où la réorganisation du fonctionnement des services sociaux et du contrôle des ressources naturelles a transformé les relations entre le monde rural pauvre et la société dominante provenant des centres urbains. Au sein de la jeune génération politique du Chili, dans quelle mesure ces perspectives situées concernant un passé pour le moins contesté, ainsi que leurs impacts sur la distribution actuelle du pouvoir dans le pays façonnent-ils des identités politiques en émergence ? Nous abordons cette question à l’aide d’une analyse ethnographique des moyens auxquels les jeunes recourent pour acquérir et exprimer des connaissances au sujet de l’histoire et de son influence latente dans la vie civique actuelle. Nos données proviennent de plus de deux années de terrain anthropologique réalisées dans trois localités du sud rural ayant été touchées par des interventions industrielles dans les rivières avoisinantes. L'une d'entre elles a été contaminée par une usine de pâte à papier tandis que les autres doivent composer avec des projets de barrage hydroélectrique qui détourneront plusieurs rivières. Ces activités industrielles composent la toile de fond pour non seulement évaluer les identités politiques, émergentes mais aussi pour identifier ce que l’apprentissage de comportement politique révèle à propos de la citoyenneté au Chili à l’heure actuelle.

Le Nanomonde des chercheurs. Analyse sociologique des pratiques et des discours sur l’instrumentation en nanotechnologies.

Réalisé en cotutelle avec l'Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne.

Étude du système dopaminergique pré- et postsynaptique : régulation de l'autorécepteur D2 par la neurotensine et formation des synapses excitatrices dans le striatum

La dopamine (DA) est un neurotransmetteur impliqué dans la modulation de fonctions essentielles du cerveau telles que le contrôle des mouvements volontaires, le système de récompense et certains aspects de la cognition. Depuis sa découverte, la DA a attiré énormément d'attention scientifique en partie à cause des pathologies majeures associées aux dysfonctions du système DAergique, comme la maladie de Parkinson, la schizophrénie et la toxicomanie. On retrouve la majorité des neurones qui synthétisent la DA au niveau du mésencéphale ventral, dans les noyaux de la substance noire compacte (SNc) et de l'aire tegmentaire ventrale (ATV). Ces neurones projettent leurs axones dans un très dense réseau de fibres qui s'organisent en trois voies DAergiques classiques: la voie nigrostriée, la voie mésolimbique et la voie mésocorticale. La transmission DAergique s'effectue par l'activation de récepteurs de la DA qui font partie de la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs). Les récepteurs de la DA sont abondamment exprimés aussi bien par les neurones DAergiques que par les neurones des régions cibles, ce qui implique que la compréhension de la signalisation et des fonctions particulières des récepteurs de la DA pré- et postsynaptiques représente un enjeu crucial dans l'étude du système DAergique. Cette thèse de doctorat se sépare donc en deux volets distincts: le premier s'intéresse à la régulation du récepteur D2 présynaptique par la neurotensine (NT), un neuropeptide intimement lié à la modulation du système DAergique; le deuxième s'intéresse au côté postsynaptique du système DAergique, plus particulièrement à la ségrégation de l'expression des récepteurs de la DA dans le striatum et aux fonctions de ces récepteurs dans l'établissement des circuits neuronaux excitateurs prenant place dans cette région. Dans la première partie de cette thèse, nous démontrons que l'activation du récepteur à haute affinité de la NT, le NTR1, provoque une internalisation hétérologue du récepteur D2, avec une amplitude et une cinétique différente selon l'isoforme D2 observé. Cette internalisation hétérologue dépend de la protéine kinase C (PKC), et nous montrons que la surexpression d'un récepteur D2 muté sur des sites de phosphorylation par la PKC ii ainsi que l'inhibition de l'expression de β-arrestine1 par ARNs interférents dans des neurones DAergiques bloquent complètement l'interaction fonctionnelle entre le NTR1 et le D2. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous démontrons d'abord que la ségrégation de l'expression des récepteurs D1 et D2 dans le striatum est déjà bien établie dès le 18e jour embryonnaire, bien qu'elle progresse encore significativement aux jours 0 et 14 postnataux. Nos résultats témoignent aussi d'un maintien complet de cette ségrégation lorsque les neurones striataux sont mis en culture aussi bien en présence ou en absence de neurones corticaux et/ou mésencéphaliques. Ensuite, nous montrons que la présence de neurones mésencéphaliques stimule la formation d’épines et de synapses excitatrices sur les neurones striataux épineux exprimant le récepteur D2 (MSN-D2). Le co-phénotype glutamatergique des neurones dopaminergiques semble nécessaire à une grande partie de cet effet. Par ailleurs, le nombre total de terminaisons excitatrices formées sur les MSN-D2 par les neurones corticaux et mésencéphaliques apparaît être régit par un équilibre dynamique. Finalement, nous démontrons que le blocage de la signalisation des récepteurs D1 et D2 de la DA n'est pas nécessaire pour la formation des synapses excitatrices des MSN-D2, alors que l'antagonisme des récepteurs glutamatergiques ionotropes diminue la densité d'épines dendritiques et contrôle de façon opposée le nombre de terminaisons excitatrices corticales et mésencéphaliques. Globalement, ce travail représente une contribution significative pour une meilleure compréhension du fonctionnement normal du système DAergique. Ces découvertes sont susceptibles d’être utiles pour mieux comprendre les dysfonctions de ce système dans le cadre de pathologies du cerveau comme la maladie de Parkinson.

L’impact d’une simulation sur des dispositifs mobiles et en situation de collaboration sur la compréhension de l’effet photoélectrique au niveau collégial

L’innovation pédagogique pour elle-même s’avère parfois discutable, mais elle se justifie quand les enseignants se heurtent aux difficultés d’apprentissage de leurs étudiants. En particulier, certaines notions de physique sont réputées difficiles à appréhender par les étudiants, comme c’est le cas pour l’effet photoélectrique qui n’est pas souvent compris par les étudiants au niveau collégial. Cette recherche tente de déterminer si, dans le cadre d’un cours de physique, la simulation de l’effet photoélectrique et l’utilisation des dispositifs mobiles et en situation de collaboration favorisent une évolution des conceptions des étudiants au sujet de la lumière. Nous avons ainsi procédé à l’élaboration d’un scénario d’apprentissage collaboratif intégrant une simulation de l’effet photoélectrique sur un ordinateur de poche. La conception du scénario a d’abord été influencée par notre vision socioconstructiviste de l’apprentissage. Nous avons effectué deux études préliminaires afin de compléter notre scénario d’apprentissage et valider la plateforme MobileSim et l’interface du simulateur, que nous avons utilisées dans notre expérimentation : la première avec des ordinateurs de bureau et la seconde avec des ordinateurs de poche. Nous avons fait suivre à deux groupes d’étudiants deux cours différents, l’un portant sur une approche traditionnelle d’enseignement, l’autre basé sur le scénario d’apprentissage collaboratif élaboré. Nous leur avons fait passer un test évaluant l’évolution conceptuelle sur la nature de la lumière et sur le phénomène de l’effet photoélectrique et concepts connexes, à deux reprises : la première avant que les étudiants ne s’investissent dans le cours et la seconde après la réalisation des expérimentations. Nos résultats aux prétest et post-test sont complétés par des entrevues individuelles semi-dirigées avec tous les étudiants, par des enregistrements vidéo et par des traces récupérées des fichiers logs ou sur papier. Les étudiants du groupe expérimental ont obtenu de très bons résultats au post-test par rapport à ceux du groupe contrôle. Nous avons enregistré un gain moyen d’apprentissage qualifié de niveau modéré selon Hake (1998). Les résultats des entrevues ont permis de repérer quelques difficultés conceptuelles d’apprentissage chez les étudiants. L’analyse des données recueillies des enregistrements des séquences vidéo, des questionnaires et des traces récupérées nous a permis de mieux comprendre le processus d’apprentissage collaboratif et nous a dévoilé que le nombre et la durée des interactions entre les étudiants sont fortement corrélés avec le gain d’apprentissage. Ce projet de recherche est d’abord une réussite sur le plan de la conception d’un scénario d’apprentissage relatif à un phénomène aussi complexe que l’effet photoélectrique, tout en respectant de nombreux critères (collaboration, simulation, dispositifs mobiles) qui nous paraissaient extrêmement utopiques de réunir dans une situation d’apprentissage en classe. Ce scénario pourra être adapté pour l’apprentissage d’autres notions de la physique et pourra être considéré pour la conception des environnements collaboratifs d’apprentissage mobile innovants, centrés sur les besoins des apprenants et intégrant les technologies au bon moment et pour la bonne activité.

Étude des mécanismes cellulaires activés par l'Angiopoïétine-1 et le VEGF régulant la perméabilité et la migration endothéliales

L’angiogenèse est la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir d’un réseau vasculaire existant. C’est un phénomène essentiel pour des processus physiologiques et pathologiques. L’activation des cellules endothéliales est contrôlée par plusieurs facteurs de croissance. Le VEGF et son récepteur le VEGFR-2 ont été prouvés comme étant spécifiques et critiques pour la formation des vaisseaux sanguins alors que Tie2, le récepteur auquel se lie l’Ang-1, est requis aussi bien dans le développement vasculaire que dans l’angiogenèse tumorale. Il est connu que l’activation de Tie2 est nécessaire à la stabilisation finale de la vascularisation en inhibant la perméabilité vasculaire induite par le VEGFR-2. Nous avons premièrement découvert que le facteur de croissance pro-angiogénique, l’Ang-1 contrecarre les effets de perméabilité cellulaire induits par le VEGF en inhibant la production de NO dans les cellules endothéliales. Cet effet inhibiteur de Tie2 intervient directement au niveau de l’activité de l’enzyme eNOS. Suite à l’activation de Tie2 par l’Ang-1, eNOS devient fortement phosphorylé sur la Thr497 après la phosphorylation et l’activation de la PKCζ. Nos résultats suggèrent que l’inhibition, par Tie2, de la perméabilité vasculaire durant l’angiogenèse serait due, en partie, à l’inhibition de la production de NO. Deuxièmement nous avons pu distinguer entre deux modes de migration cellulaire endothéliale induits par l’Ang-1 et le VEGF. À l’opposé du VEGF qui promeut une migration individuelle aléatoire, l’Ang-1 induit une migration collective directionnelle. Dans cette étude, nous avons identifié la β-caténine comme un nouveau partenaire moléculaire de la PKCζ. Cette association de la PKCζ à la β-caténine amène le complexe de polarité Par6-aPKC et le complexe des jonctions d’adhérences cellulaires à interagir ensemble à deux localisations différentes au niveau de la cellule endothéliale. Au niveau des contacts intercellulaires, le complexe PKCζ/β-caténine maintien la cohésion et l’adhésion cellulaire nécessaire pour le processus migratoire collectif. Ce complexe se retrouve aussi au niveau du front migratoire des cellules endothéliales afin d’assurer la directionalité et la persistance de la migration endothéliale en réponse à l’Ang-1. D’une manière intéressante, lors de l’inhibition de la PKCζ ou de la β-caténine on assiste à un changement du mode de migration en réponse à l’Ang-1 qui passe d’une migration directionnelle collective à une migration individuelle aléatoire. Ce dernier mode de migration est similaire à celui observé chez des cellules endothéliales exposées au VEGF. Ces résultats ont été corroborés in vivo par une polarité et une adhésion défectueuses au cours de la vasculogenèse chez le poisson zèbre déficient en PKCζ. En résumé, Ang-1/Tie2 module la signalisation et les réponses biologiques endothéliales déclenchées par le VEGF/VEGFR-2. L’identification des mécanismes moléculaires en aval de ces deux récepteurs, Tie2 et VEGFR-2, et la compréhension des différentes voies de signalisation activées par ces complexes moléculaires nous permettra de mettre la lumière sur des nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des maladies angiogéniques.

Les cadres de lectures alternatifs : une approche non-conventionnelle pour le développement de vecteurs vaccinaux

Introduction: Les cadres de lectures alternatifs (CLA) sont utilisés par de multiples virus afin de générer plusieurs protéines à partir d'une seule séquence nucléotidique. Les épitopes dits « cryptiques », c’est-à-dire les épitopes dérivés de protéines codées dans des CLAs, ont étés dernièrement l’objet de différentes études portant sur la réponse immunitaire antivirale et les lymphocytes T cytotoxiques. Méthodologie: Afin de vérifier le potentiel immunogène d'épitopes encodés dans des CLAs programmés, trois cassettes ont été construites pour mener à l'expression de trois épitopes bien caractérisés (épitope GAG77–85 du virus de l'immunodéficience humaine de type 1; épitope NS31406-1415 du virus de l'hépatite C; épitope core18-27 du virus de l'hépatite B) à partir de trois cadres de lectures superposés. La première cassette permet une initiation alternative de la traduction, la deuxième comprend deux signaux bipartites en tandem permettant un frameshift ribosomique et la troisième est une cassette contrôle. Ces éléments ont été introduits dans des vecteurs adénoviraux. Les virions générés ont servi à immuniser des souris C57BL/6 transgéniques pour HLA-A*0201 et HLA-DR1. La réponse immunitaire induite une semaine post-immunisation a été mesurée par essai ELISpot IFN . Résultats: Dans le contexte de cassettes vaccinales, les peptides dérivés d'une initiation alternative de traduction et de changement de cadre de lecture ribosomique ribosomal peuvent être exprimés et détectés par le système immunitaire dans un modèle animal. Conclusion: Ces expériences suggèrent la possibilité de développer de nouvelles stratégies vaccinales dans le but de prévenir ou de guérir certaines maladies associées aux infections virales chroniques telles que celles causées par le virus de l’immunodéficience humaine et le virus de l’hépatite C.

Étude de l’implication de la Neuroligine 1 dans le processus homéostatique de régulation du sommeil chez la souris

Le sommeil est essentiel au bon fonctionnement de l’organisme. Ce dernier est régulé, entre autres, par le processus de régulation homéostatique qui dépend de la pression de sommeil accumulée suite à l’éveil. Des études ont suggéré que ce processus pourrait être lié à la plasticité synaptique, et que le changement de la pression de sommeil affecterait le degré de plasticité du cerveau. Les récepteurs N-méthyl-D-aspartate, des médiateurs importants de plasticité, semblent impliqués dans les conséquences délétères du manque de sommeil ainsi que dans la régulation de la synchronisation corticale caractéristique du sommeil lent profond. Leur activité est contrôlée par Neuroligine 1 (NLGN1), une molécule d’adhésion synaptique. Une mutation de Nlgn1 a des effets similaires à ceux de la privation de sommeil sur la mémoire et le comportement. Dans le manuscrit de mon mémoire, nous présentons l’hypothèse d’une implication de NLGN1 dans la régulation du sommeil et de l’éveil. Pour tester cette hypothèse, l’expression d’ARNm et de protéine NLGN1 a été mesurée suite à une privation de sommeil et le sommeil de souris n’exprimant pas NLGN1 a été caractérisé. Les résultats de mon projet de maîtrise montrent, en premier lieu, qu’une augmentation de la pression pour dormir altère l’expression de l’ARNm et de la protéine NLGN1 chez la souris. De plus, nos observations révèlent qu’une mutation de Nlgn1 diminue la quantité d’éveil et modifie l’activité spectrale en éveil et en sommeil. Ces observations dévoilent l’importance de NLGN1 dans le maintien de l’éveil et la régulation du sommeil, et supportent un rôle de NLGN1 dans la régulation de l’activité neuronale.

Méthodes numériques pour la capture et la résolution des discontinuités dans les solutions des systèmes hyperboliques

Réalisé en majeure partie sous la tutelle de feu le Professeur Paul Arminjon. Après sa disparition, le Docteur Aziz Madrane a pris la relève de la direction de mes travaux.

Évaluation de la densité osseuse et du statut nutritionnel en vitamine D chez des enfants prépubères avec allergie au lait non résolue

L'allergie au lait de vache (ALV) représente l'allergie alimentaire la plus fréquemment rencontrée durant l'enfance. Cette allergie a longtemps été reconnue comme transitoire mais des données récentes révèlent que celle-ci est persistante chez environ 15% des enfants qui en sont touchés durant l'enfance, posant ainsi un risque à leur santé. La présente étude examine 26 enfants avec ALV et 12 enfants contrôles recrutés au CHU Sainte-Justine durant l’hiver 2011-2012. L'objectif étant de comparer la densité minérale osseuse (DMO) et les niveaux sériques de 25(OH)D d'enfants prépubères avec ALV non résolue à un groupe contrôle d'enfants avec autres allergies alimentaires, en plus d'évaluer les apports en calcium et en vitamine D ainsi que l'adhérence à la supplémentation chez cette population. La DMO lombaire (L2-L4) ne diffère pas significativement entre les groupes. Cependant, une faible densité osseuse, caractérisée par un score-Z entre -1,0 et -2,0 pour l'âge et le sexe, est détectée chez plus de 30% des enfants avec ALV et plus de 16% du groupe contrôle, sans allergie au lait. Tel qu'attendu, les apports en calcium sont significativement moins élevés chez les enfants avec ALV comparé au groupe contrôle, avec près de 90% de tous nos participants ne rencontrant pas les besoins pour l’âge en vitamine D. Plus de la moitié des enfants avec ALV présentent une concentration de 25(OH)D inférieure à 75 nmol/L. Cependant, notre étude n'a décelé aucune différence entre les niveaux sériques de 25(OH)D des enfants avec ALV comparativement au groupe contrôle. Enfin, l'adhérence à la supplémentation est jugée adéquate chez plus de 75% de notre groupe d'enfants avec ALV, soit ≧ 4 journées par semaine, un facteur aussi associé à une meilleure atteinte de leurs apports nutritionnels en calcium et en vitamine D. Enfin, ces résultats soulignent l'importance de suivre la santé osseuse d'enfants avec ALV ainsi qu'avec allergies multiples, qui présentent un risque de faible densité osseuse. L'intervention nutritionnelle devrait suivre l'adhérence à la supplémentation chez les enfants avec ALV non résolue, afin d'optimiser les apports nutritionnels insuffisants en calcium et en vitamine D

The Role of MicroRNA Regulation of Cardiac Ion Channel in Arrhythmia

La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme le plus fréquemment observé en pratique clinique. Elle constitue un risque important de morbi-mortalité. Le traitement de la FA reste un défi majeur en lien avec les nombreux effets secondaires associés aux approches thérapeutiques actuelles. Dans ce contexte, une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la FA est essentielle pour le développement de nouvelles thérapies offrant un meilleur rapport bénéfice/risque pour les patients. La FA est caractérisée par i) un remodelage électrique délétère associé le plus souvent ii) à un remodelage structurel du myocarde favorisant la récurrence et le maintien de l’arythmie. La diminution de la période réfractaire effective au sein du tissu auriculaire est un élément clef du remodelage électrique. Le remodelage structurel, quant à lui, se manifeste principalement par une fibrose tissulaire qui altère la propagation de l’influx électrique dans les oreillettes. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la mise en place de ces deux substrats restent mal connus. Récemment, le rôle des microARNs (miARNs) a été pointé du doigt dans de nombreuses pathologies notamment cardiaques. Dans ce contexte les objectifs principaux de ce travail ont été i) d'acquérir une compréhension approfondie du rôle des miARNs dans la régulation de l’expression des canaux ioniques et ii) de mieux comprendre le rôle de ces molécules dans l’installation d’un substrat favorable a la FA. Nous avons, dans un premier temps, effectué une analyse bio-informatique combinée à des approches expérimentales spécifiques afin d’identifier clairement les miARNs démontrant un fort potentiel de régulation des gènes codant pour l’expression des canaux ioniques cardiaques humains. Nous avons identifié un nombre limité de miARNs cardiaques qui possédaient ces propriétés. Sur la base de ces résultats, nous avons démontré que l’altération de l'expression des canaux ioniques, observée dans diverse maladies cardiaques (par exemple, les cardiomyopathies, l’ischémie myocardique, et la fibrillation auriculaire), peut être soumise à ces miARNs suggérant leur implication dans l’arythmogénèse. La régulation du courant potassique IK1 est un facteur déterminant du remodelage électrique auriculaire associée à la FA. Les mécanismes moléculaires sous-jacents sont peu connus. Nous avons émis l’hypothèse que l'altération de l’expression des miARNs soit corrélée à l’augmentation de l’expression d’IK1 dans la FA. Nous avons constaté que l’expression de miR-26 est réduite dans la FA et qu’elle régule IK1 en modulant l’expression de sa sous-unité Kir2.1. Nous avons démontré que miR-26 est sous la répression transcriptionnelle du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT) et que l’activité accrue de NFATc3/c4, aboutit à une expression réduite de miR-26. En conséquence IK1 augmente lors de la FA. Nous avons enfin démontré que l’interférence in vivo de miR-26 influence la susceptibilité à la FA en régulant IK1, confirmant le rôle prépondérant de miR-26 dans le remodelage auriculaire électrique. La fibrose auriculaire est un constituant majeur du remodelage structurel associé à la FA, impliquant l'activation des fibroblastes et l’influx cellulaire du Ca2 +. Nous avons cherché à déterminer i) si le canal perméable au Ca2+, TRPC3, jouait un rôle dans la fibrose auriculaire en favorisant l'activation des fibroblastes et ii) étudié le rôle potentiel des miARNs dans ce contexte. Nous avons démontré que les canaux TRPC3 favorisent l’influx du Ca2 +, activant la signalisation Ca2 +-dépendante ERK et en conséquence activent la prolifération des fibroblastes. Nous avons également démontré que l’expression du TRPC3 est augmentée dans la FA et que le blocage in vivo de TRPC3 empêche le développement de substrats reliés à la FA. Nous avons par ailleurs validé que miR-26 régule les canaux TRPC3 en diminuant leur expression dans les fibroblastes. Enfin, nous avons montré que l'expression réduite du miR-26 est également due à l’activité augmentée de NFATc3/c4 dans les fibroblastes, expliquant ainsi l’augmentation de TRPC3 lors de la FA, confirmant la contribution de miR-26 dans le processus de remodelage structurel lié à la FA. En conclusion, nos résultats mettent en évidence l'importance des miARNs dans la régulation des canaux ioniques cardiaques. Notamment, miR-26 joue un rôle important dans le remodelage électrique et structurel associé à la FA et ce, en régulant IK1 et l’expression du canal TRPC3. Notre étude démasque ainsi un mécanisme moléculaire de contrôle de la FA innovateur associant des miARNs. miR-26 en particulier représente apres ces travaux une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour traiter la FA.

La contribution des attentes à la régulation de la douleur

L’expérience de douleur et la réponse à son traitement sont teintées par les facteurs psychologiques, parmi lesquels figurent les attentes. Cette thèse propose de raffiner la compréhension de l’effet des attentes sur la régulation de la douleur par l’entremise de deux études quantitatives. D'abord, une étude expérimentale explore l'impact des attentes sur l'analgésie induite par contre-stimulation. Des volontaires sains ont été assignés à une condition contrôle ou à l’un des trois groupes au sein desquels les attentes étaient évaluées (attentes a priori) ou manipulées par l’entremise de suggestions (hyperalgésie ou analgésie). La douleur, l’anxiété et le réflexe nociceptif de flexion en réponse à des stimulations électriques ont été mesurés avant, pendant et après l’application d’un sac de glace. Les résultats suggèrent que les attentes a priori prédisent l’amplitude de l’analgésie, tandis que les attentes suggérées parviennent à potentialiser ou à bloquer les mécanismes endogènes d'inhibition de la douleur déclenchés par la contre-stimulation, indépendamment du niveau d’anxiété. Ensuite, une étude clinique se penche sur l'apport des attentes aux issues thérapeutiques de patients traités en centres multidisciplinaires de gestion de la douleur chronique. Préalablement au traitement, les attentes des patients quant aux résultats anticipés après six mois de traitement ont été évaluées. Les changements dans l’intensité douloureuse, les symptômes dépressifs, l’interférence de la douleur et la dramatisation face à la douleur, ainsi que l’impression de changement et la satisfaction face au traitement ont été évalués au suivi de six mois. Les résultats d'analyses de modélisation par équations structurelles appuient la relation prédictive entre les attentes et les issues thérapeutiques et soulignent l’impression de changement du patient comme variable médiatrice de cette association. En plus de se montrer supérieur à un modèle alternatif, ce modèle s'est avéré pertinent à travers différents sous-groupes. Dans l'ensemble, cette thèse contribue à démontrer le rôle déterminant des attentes dans le contexte de la douleur, tant au niveau physiologique que thérapeutique. Les conclusions qui se dégagent de cet ouvrage entraînent des retombées non négligeables et réitèrent la nécessité de considérer la perspective du patient afin d'optimiser les soins destinés au soulagement de la douleur.

L'autonomie personnelle au cœur des droits ancestraux: Sub qua lege vivis?

Cette étude a pour objet de démontrer qu’un des effets, peut être le plus insoupçonné, de la reconnaissance constitutionnelle des droits ancestraux des peuples autochtones est de mettre à mal l’hégémonie du territoire dans notre manière de penser la gouvernance autochtone contemporaine. Il s’agit ici de faire valoir que le régime des droits ancestraux mis en place par la Cour suprême en s’appuyant sur l’article 35 de la Loi constitutionnelle de 19821 fait apparaître les prémices d’un véritable ordre autonome autochtone fondé en grande partie sur le principe de personnalité – c’est-à-dire sur le rattachement personnel des individus au groupe – plutôt que sur le principe de territorialité qui, depuis l’avènement de l’État, fonde la puissance publique sur le contrôle d’un espace linéairement circonscrit.

La lutte au terrorisme international au Canada: panopticon ou banopticon ?

Depuis quelques années, mais surtout depuis le 11 septembre 2001, les contrôles migratoires sont devenus le locus principal d’affirmation du pouvoir souverain dans les pays occidentaux. La mouvance sécuritaire actuelle semble avoir donné les outils conceptuels nécessaires aux États pour leur permettre d’amalgamer des notions autrefois distinctes, comme la sécurité et l’immigration, et d’en inférer des liens qui paraissent désormais naturels et évidents aux yeux du public. Le Canada s’inscrit aussi dans cette mouvance où l’immigrant et l’étranger sont désormais pensés en relation avec l’illégalité, la criminalité et le sujet de non-droit. En pratique, cela se traduit par la mise en œuvre étatique d’un pouvoir souverain qui se manifeste clairement et ouvertement dans le cadre de contrôles migratoires de plus en plus serrés et contraignants. Ainsi, alimenté par la justification sécuritaire, par l’affect de la peur et par la nécessité de combattre le terrorisme international, le Canada applique ses lois et ses politiques de manière à exercer un contrôle accru sur sa population, plus particulièrement sur les migrants en général, mais encore davantage sur les demandeurs d’asile et les réfugiés soupçonnés de terrorisme. La mise en œuvre de pratiques restrictives à l’endroit des demandeurs d’asile et des réfugiés est facilitée par une conviction très tenace. À la lumière de son comportement, le gouvernement canadien semble convaincu que l’exclusion, l’expulsion, voire le refoulement, à l’extérieur du territoire national des personnes jugées être de potentiels terroristes, permettront de renforcer la sécurité nationale. Cette conviction est elle-même supportée par une autre, à savoir la croyance selon laquelle le pouvoir souverain d’exclure quelqu’un du territoire est absolu et, qu’en situation d’exception, il ne peut être limité d’aucune manière par le droit international. Suivant ceci, la lutte antiterroriste s’exécute presque exclusivement par le rejet des éléments potentiellement dangereux à l’extérieur du pays, au détriment d’autres mesures moins attentatoires des droits et libertés, plus légitimes et plus à même de remplir les objectifs liés à la lutte au terrorisme international. Dans notre étude, par une relecture d’une décision paradigmatique de la Cour suprême du Canada, l’affaire Suresh, nous chercherons à ébranler ces convictions. Notre thèse est à l’effet que la prétention du Canada à vouloir en arriver à un monde plus sécuritaire, en excluant d’une protection internationale contre la torture et en refoulant de potentiels terroristes à l'extérieur de son territoire, constitue une entreprise vouée à l’échec allant potentiellement à l’encontre des objectifs de lutte au terrorisme et qui se réalise présentement dans le déni de ses obligations internationales relatives aux droits de l’Homme et à la lutte contre l’impunité. Généralement, à la lumière d’une analyse de certaines obligations du Canada dans ces domaines, notre étude révélera trois éléments, ceux-ci se trouvant en filigrane de toute notre réflexion. Premièrement, le pouvoir souverain du Canada d’exclure des individus de son territoire n’est pas absolu. Deuxièmement, le droit d’une personne à obtenir protection non plus n’est pas absolu et des mécanismes d’équilibrage existant en droit international permettent de protéger les personnes tout en s’assurant que le Canada ne devienne pas un refuge pour les terroristes potentiels. Troisièmement, le Canada est astreint à d’autres obligations internationales. Celles-ci protègent les personnes exclues d’une protection et forcent le gouvernement à lutter contre l’impunité.

La protection des données de santé des athlètes dans le cadre de la lutte contre le dopage

Le dopage fait l’objet d’une intense lutte par les autorités sportives. Cet article s’intéresse à l’encadrement des renseignements personnels des athlètes qui y sont soumis. En effet, la lutte au dopage s’opère principalement par le traitement des nombreuses informations de santé que les athlètes fournissent dans le cadre de certaines procédures. L’article étudie dans une première partie les fondements de la lutte antidopage et la structure du sport aux niveaux international et canadien dans le but de contextualiser l’analyse de la protection des renseignements personnels. La seconde partie porte dans un premier temps sur le cadre général de la protection des renseignements personnels, puis sur les deux « outils » de la lutte au dopage : les autorisations pour usage à des fins thérapeutiques et les contrôles antidopage. Dans le premier cas, la protection des renseignements personnels s’effectue selon le modèle des aires de partage, où plusieurs personnes ont un accès simultané aux renseignements afin de fournir une prestation donnée. Dans le second cas, la protection est plus classique mais a la particularité de se confondre partiellement avec les mesures visant à protéger l’intégrité ­ et la validité ­ des contrôles.