Lead selection and characterization of antitubercular compounds using the Nested Chemical Library

Discovering new drugs to treat tuberculosis more efficiently and to overcome multidrug resistance is a world health priority. To find novel antitubercular agents several approaches have been used in various institutions worldwide, including target-based approaches against several validated mycobacterial enzymes and phenotypic screens. We screened more than 17,000 compounds from Vichem's Nested Chemical Library(TM) using an integrated strategy involving whole cell-based assays with Corynebacterium glutamicum and Mycobacterium tuberculosis, and target-based assays with protein kinases PknA, PknB and PknG as well as other targets such as PimA and bacterial topoisomerases simultaneously. With the help of the target-based approach we have found very potent hits inhibiting the selected target enzymes, but good minimal inhibitory concentrations (MIC) against M. tuberculosis were not achieved. Focussing on the whole cell-based approach several potent hits were found which displayed minimal inhibitory concentrations (MIC) against M. tuberculosis below 10 mu M and were non-mutagenic, non-cytotoxic and the targets of some of the hits were also identified. The most active hits represented various scaffolds. Medicinal chemistry-based lead optimization was performed applying various strategies and, as a consequence, a series of novel potent compounds were synthesized. These efforts resulted in some effective potential antitubercular lead compounds which were confirmed in phenotypic assays. (C) 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Evolutionary and structural analyses of heterodimeric proteins composed of subunits with same fold

Heterodimeric proteins with homologous subunits of same fold are involved in various biological processes. The objective of this study is to understand the evolution of structural and functional features of such heterodimers. Using a non-redundant dataset of 70 such heterodimers of known 3D structure and an independent dataset of 173 heterodimers from yeast, we note that the mean sequence identity between interacting homologous subunits is only 23-24% suggesting that, generally, highly diverged paralogues assemble to form such a heterodimer. We also note that the functional roles of interacting subunits/domains are generally quite different. This suggests that, though the interacting subunits/domains are homologous, the high evolutionary divergence characterize their high functional divergence which contributes to a gross function for the heterodimer considered as a whole. The inverse relationship between sequence identity and RMSD of interacting homologues in heterodimers is not followed. We also addressed the question of formation of homodimers of the subunits of heterodimers by generating models of fictitious homodimers on the basis of the 3D structures of the heterodimers. Interaction energies associated with these homodimers suggests that, in overwhelming majority of the cases, such homodimers are unlikely to be stable. Majority of the homologues of heterodimers of known structures form heterodimers (51.8%) and a small proportion (14.6%) form homodimers. Comparison of 3D structures of heterodimers with homologous homodimers suggests that interfacial nature of residues is not well conserved. In over 90% of the cases we note that the interacting subunits of heterodimers are co-localized in the cell. Proteins 2015; 83:1766-1786. (c) 2015 Wiley Periodicals, Inc.

Molecular Mechanism Underlying ATP-Induced Conformational Changes in the Nucleoprotein Filament of Mycobacterium smegmatis RecA

RecA plays a central role in bacterial DNA repair, homologous recombination, and restoration of stalled replication forks by virtue of its active extended nucleoprotein filament. Binding of ATP and its subsequent recognition by the carboxamide group of a highly conserved glutamine (GIn196 in MsRecA) have been implicated in the formation of active RecA nucleoprotein filaments. Although the mechanism of ATP-dependent structural transitions in RecA has been proposed on the basis of low-resolution electron microscopic reconstructions, the precise sequence of events that constitute these transitions is poorly understood. On the basis of biochemical and crystallographic analyses of MsRecA variants carrying mutations in highly conserved Gln196 and Arg198 residues, we propose that the disposition of the interprotomer interface is the structural basis of allosteric activation of RecA. Furthermore, this study accounts, for the contributions of several conserved amino acids to ATP hydrolysis and to the transition from collapsed to extended filament forms in Mycobacterium smegmatis RecA (MsRecA). In addition to their role in the inactive compressed state, the study reveals a role for GIn196 and Arg198 along with Phe219 in ATP hydrolysis in the active extended nucleoprotein filament. Finally, our data suggest that the primary, but not secondary, nucleotide binding site in MsRecA isomerizes into the ATP binding site present in the extended nucleoprotein filament.

Influencia de rotación de cultivos y métodos de control sobre la dinámica de las malezas y el crecimiento, desarrollo y rendimiento del sorgo (Sorghum bicolor (L) Moench) var. D-55)

En la Estación Experimental de Las Mercedes municipio de Managua, se inició en la época de postrera en 1991, un experimento de rotación de cultivos bajo diferentes niveles de control de malezas. El presente trabajo evaluó el efecto de los cultivos antecesores sorgo, maíz y pepino con tres niveles de control de malezas : químico, período crítico y limpias periódicas a la dinámica de la cenosis de malezas, crecimiento y rendimiento del cultivo sucesor sorgo. Cuando antecedió el pepino la abundancia de maleza fue mayor con 504 Ind/m2 reduciéndose considerablemente a la cosecha obteniendo una biomasa promedio de 133.9 gr/m2. Sucedió lo contrario con maíz como cultivo antecesor ya que al principio la abundancia fue de 201 Ind/m2 y se obtuvo la mayor biomasa con 259.8 gr/m2 y para sorgo-sorgo tuvo valores de 232 Ind/m2 y a la cosecha en menor valor en biomasa de sorgo 130.0 gr/m2. En el rendimiento se enmarcó una tendencia a favor de maíz como cultivo antecesor con 1878 Kg/ha de sorgo, mientras sorgo-sorgo obtuvo un rendimiento de 1839 Kg/ha comparándose con pepino como antecesor con 1832 Kg/ha de sorgo. Comparando los controles aquí hubo diferencias significativas y en mayor valor le correspondió al control químico con 2048.0 Kg/ha, control período crítico con 1786 Kg/ha y el menor valor le correspondió a limpia periódica con sólo 1715 Kg/ha. En el control período crítico presentó mayor abundancia la maleza al inicio con 444 Ind/m2, teniendo una reducción hasta 62 Ind/m2 en la cosecha. El control químico tuvo un comportamiento similar que el control período crítico con 295 Ind/m2, reduciendo al final del ciclo con 135 Ind/m2. El control limpias periódicas tuvo al inicio la menor abundancia con 200 Ind/m2, reduciendo a la cosecha a 3 Ind/m2.

Caracterización y evaluación preliminar de veintiocho accesiones de frijol común (Phaseolus vulgaris L.)

El presente trabajo se realizó en Octubre de 1990 en la estación experimental La Compañía, situada en el departamento de Carazo en la IV reglón, con el objetivo de caracterizar y evaluar preliminarmente 28 variedades criollas de frijol común (Phaseolus vulgaris l.). El germoplasma fue colectado por el programa de Recursos Genéticos Nicaragüenses en diferentes zonas del país. En las condiciones ecológicas en las que se desarrolló el ensayo, el material evaluado presentó variación en la mayoría de los caracteres considerados. Presentaron rendimiento relativo superior• a testigo Rev., 79-A las accesiones 1800, 2086, 2681; 2704, 2708, 2679, •1786, 1784, 1672, 1223, 2085, 2143, 240, 2674, 2348 y 2676. Los menores porcentajes- • de severidad de la enfermedad Mustia hilachosa ( Thanatephorus cucumeris) lo mostraron las accesiones 2979 y 2681. Se presenta un catálogo de las 28 accesiones estudiadas conteniendo el valor máximo, medio, mínimo, desviación estándar y coeficiente de variación para los caracteres cuantitativos y la moda para los caracteres cualitativos considerados.

Temporally adaptive estimation of logistic classifiers on data streams

Modern technology has allowed real-time data collection in a variety of domains, ranging from environmental monitoring to healthcare. Consequently, there is a growing need for algorithms capable of performing inferential tasks in an online manner, continuously revising their estimates to reflect the current status of the underlying process. In particular, we are interested in constructing online and temporally adaptive classifiers capable of handling the possibly drifting decision boundaries arising in streaming environments. We first make a quadratic approximation to the log-likelihood that yields a recursive algorithm for fitting logistic regression online. We then suggest a novel way of equipping this framework with self-tuning forgetting factors. The resulting scheme is capable of tracking changes in the underlying probability distribution, adapting the decision boundary appropriately and hence maintaining high classification accuracy in dynamic or unstable environments. We demonstrate the scheme's effectiveness in both real and simulated streaming environments. © Springer-Verlag 2009.

内旋流流化床内颗粒运动规律的试验与数值研究

通过冷态试验与数值模拟研究了不同布风下装有∧字型布风板的内旋流流化床的流动特性，并进行了对比．气固两相数值模拟结果表明，固相流场产生了大尺度旋流，而且与试验观察到的现象相似．对固相颗粒速度分析表明非均匀布风使内旋流流化床的底部和顶部产生了气、固两相强烈的横向和纵向运动．相比较来说，对称的非均匀布风扩散能力要比均匀布风的扩散能力强．

Theoretical investigation of epitaxial deformation and the hcp-bcc transition of alkali metals

The deformation of alkali metals K, Rb, and Cs under epitaxial deformation is studied via the ab initio pseudopotential plane wave method using the local-density approximation. Under loading from the stable fee phase, metastable stares along directions [001], [111], and [201] are identified. One metastable state, presented at direction [201], has a very low symmetry in contrast to the planes [001] and [201]. Our results show that the softening direction and sequences of growth is significantly affected by the existence of the metastable states and magnitude of the energy barrier. The resulting softening sequences from soft to hard are [201], [110], [001], and [111] under biaxial compression and [001], [111], [201], and [110] under biaxial tension. An orthorhombic deformation path is used to investigate the fact, that the structure of the alkali films K and Cs evolve from the quasihexagonal structure into the (110)-oriented bcc structure, observed by experiments.

InGaN/GaN LEDs grown on Si(111): Dependence of device performance on threading dislocation density and emission wavelength

We demonstrate the growth of crack-free blue and greenemitting LED structures grown on 2-inch and 6-inch Si(111) substrates by metalorganic vapour phase epitaxy (MOVPE), using AlN nucleation layers and AlGaN buffer layers for stress management. LED device performance and its dependence on threading dislocation (TD) density and emission wavelength were studied. Despite the inherently low light extraction efficiency, an output power of 1.2 mW at 50 mA was measured from a 500 μm square planar device, emitting at 455 nm. The light output decreases dramatically as the emission wavelength increases from 455 nm to 510 nm. For LED devices emitting at similar wavelength, the light output was more than doubled when the TD density was reduced from 5×1 09 cm-2 to 2×109 cm-2. Our results clearly show that high TD density is detrimental to the overall light output, highlighting the need for further TD reduction for structures grown on Si. © 2010 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA.

Evaluación del efecto de diferentes enmiendas orgánicas en el crecimiento e incidencia de enfermedades foliares del café (Coffea arabica L.), en vivero

El presente trabajo experimental fue realizado de abril a diciembre de 1999, en el Centro de Capacitación y Servicio Regional Pacífico Jardín Botánico, ubicado en el municipio de Masatepe, Masaya. Los objetivos fueron evaluar el efecto de las enmiendas orgánicas en el crecimiento e incidencia de enfermedades foliares del café (Coffea arabica L.), en vivero. Los tratamientos evaluados fueron las enmiendas lombrihumus de pulpa (lhp), lombrihumus de estiércol (lhe), pulpa de café (pe), estiércol vacuno (ev), pulpa más lombrihumus de pulpa foliar (p + lhpf), estiércol más lombrihumus de estiércol foliar (e + lhef), todas ellas mezcladas en relación 1/2 de enmienda y 1/2 suelo, los testigos de suelo solo y el fertilizante químico (bayfolan y completo 12-30-10). De los resultados se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos en relación al crecimiento y la incidencia de mancha de hierro (Cercospora coffeicola Br. & Ck. ), en el caso de las enfermedades de antracnosis (Colletotrichum sp.), y roya (Hemileia vastatrix B. & Br.) se presentaron diferencias únicamente numéricas. Las enmiendas que mejor se comportaron en cuanto a la altura de plantas fueron el ev y el e + lhef, con alturas promedios de 39.1 y 38.6 cm respectivamente. En la formación de ramas pares los mejores resultados se presentaron en las enmiendas de lhe y lhp alcanzando en el mes de diciembre un promedio de 2.3 y 2.2 ramas pares formadas respectivamente, en la formación de hojas la mejor enmienda fue el lhe siendo muy similar el químico con 30.2 y 29.7 hojas promedio respectivamente obtenidas en diciembre. En cuanto a la incidencia de enfermedades el e + lhef fue el que presentó menor porcentaje de incidencia de roya y antracnosis con 0.9 y 3.8 por ciento respectivamente, los tratamientos que presentaron menor porcentaje de incidencia de mancha de hierro, fueron el lhe y lhp con un 14.8 y 14.9 por ciento de incidencia respectivamente.

Evaluación de dieciseis variedades de frijol común negro (Phaseolus vulgaris L.) en época de primera en la Compañía, Carazo

El presente ensayo se realizó en el Centro Experimental “La Compañía” San Marcos, departamento de Carazo, Nicaragua, durante la época de primera (Junio-Agosto) del 2002 con el propósito de identificar genotipos promisorios de frijol contesta color negro (Phaseolus vulgaris L.) que se adapten a los sistemas de producción del departamento de Carazo y agroecosistemas similares a fin de brindar alternativas de producción a los agricultores de estas zonas. El ensayo se estableció en un diseño experimental de bloques completamente al azar con 3 repeticiones. Se estudió el rendimiento y sus componentes, las variables fenológicas, días a floración, días a madurez fisiológica y hábito de crecimiento. Se realizó análisis de varianza para las variables en estudio y se realizó la separación de medias por Tuckey, de acuerdo a la probabilidad obtenida en el análisis de varianza. En cuanto a las variables fenológicas se observó variabilidad de las poblaciones en estudio para los caracteres de días a floración y madurez fisiológica, sobresaliendo por precocidad los genotipos MN 13324-14 y BRUNCA. Los hábitos de crecimiento fueron en su totalidad indeterminados (IIa y IIb), en su mayoría IIb. En cuanto a los componentes del rendimiento, el número de semillas por vainas y el peso de 100 semillas presentaron diferencias significativas y los mejores rendimientos los obtuvieron los genotipos MN 13332-38 y BRUNCA con 2,638 y 2,363 kg/ha respectivamente. A nivel de campo la mayoría de los materiales presentaron síntomas en una categoría intermedia a la enfermedad Mustia Hilachosa y síntomas en la categoría de resistente a la enfermedad Mancha Angular.

Utopía : relato de un viaje desde el medioevo hacia el Renacimiento

Resumen: En el estudio de las obras que expresan el pensamiento filosófico-político de Tomás Moro destaca la que será su obra fundamental, La mejor República y la isla de Utopía, publicada en el año 1516. Esta obra aborda y plantea la existencia de una organización social, política y económica ideal bajo la forma de “relato de viaje”, describiendo esa sociedad que imagina situada en la isla de Utopía —que pudiera llegar a ser real, o que se piensa como real o posible— para expresar cabalmente un pensamiento de orden filosófico político, verdadera intencionalidad de la obra de Moro. Moro y su “Utopía” encarnan “un viaje” entre el hombre Medieval apegado a una concepción del poder espiritual e incluso político, en crisis; y el hombre del Renacimiento, ávido de nuevas ideas y favorable a los horizontes que abría el estudio de la antigüedad clásica. En su obra Historia de los pueblos de habla inglesa, Winston Churchill escribe acerca de la obra de Moro: “Moro tomó la defensa de todo lo que había de bueno en la concepción medieval. Él encarna ante la historia la universalidad de la Edad Media, su creencia en los valores espirituales y su sentido instintivo de la trascendencia, y un sistema que durante mucho tiempo inspiró los sueños más radiantes de la humanidad”. Finalmente, es también el objeto del presente trabajo analizar la “Utopía” de Moro e identificar los principales recursos literarios y aspectos propios del “relato de viajes” desde un abordaje analítico-interpretativo-crítico.

O clero no parlamento brasileiro

v. 1. Assembléia Geral Constituinte e Legislativa (1823) -- v. 2. Câmara dos Deputados(1826-1829) -- v. 3. Câmara dos Deputados (1830-1842) -- v. 4. Câmara dos Deputados (1843-1862) -- v. 5. Câmara dos Deputados (1861-1889) : índice de pessoas, índice de assuntos. No v. 5 inclui dicionário biobibliográfico dos eclesiásticos que participaram, com ao menos uma intervenção, dos debates parlamentares.

Concurso para primeiros Tachygraphos

Abertura das inscrições para o concurso público destinado ao preenchimento de duas vagas para 1º Taquigráfo.