963 resultados para CD4 and CD8 cells
Resumo:
La vaccination ADN laide de plasmides codant pour des autoantignes sest avre efficace dans la protection contre plusieurs maladies auto-immunes. Le but de ce mmoire tait dans un premier temps dtablir si un protocole de vaccination ADN compos de 3 injections de pCMV-CTLA-4-NP et de pVR-IL-12 deux semaines dintervalle avait un effet protecteur contre le dveloppement dune hpatite auto-immune chez la souris TTR-NP, un modle murin transgnique de la maladie et prcdemment dvelopp au laboratoire. Dans un deuxime temps, le but tait dlucider, le cas chant, les mcanismes sous-tendant la protection confre par la vaccination ADN. Les hypothses initiales taient quune protection allait effectivement tre confre par la vaccination ADN et que celle-ci pouvait tre attribuable une dviation de la rponse typiquement Th1 de la maladie vers une rponse Th2, un puisement des cellules immunitaires et/ou lactivation et linduction de prolifration de cellules rgulatrices. Les rsultats montrent que la vaccination ADN induit une protection transitoire contre le dveloppement dinfiltrations lymphocytaires au foie. Cette protection se ferait via un puisement des cellules CD4+, CD8+ et CD19+ se retrouvant la rate et exprimant PD 1 dans une plus forte proportion 3 mois, et ne serait mdie ni par les lymphocytes T rgulateurs CD4+CD25+FoxP3+, ni par les cellules CD8+FoxP3+. Une dviation de la rponse Th1 vers une rponse Th2 demeure une explication supplmentaire plausible la protection confre mais ncessiterait une caractrisation en situation plus physiologique avant de pouvoir infrer sur son implication relle. La vaccination ADN ninflue ni sur la prsence dautoanticorps, ni sur les niveaux dalanine aminotransfrase, deux marqueurs de la maladie.
Resumo:
Lobjectif principal de cette tude est de dterminer la valeur pronostique de linfiltrat lymphocytaire dans ladnocarcinome du pancras. Les densits des lymphocytes T CD3+, CD4+, CD8+, FOXP3+ et CD45RO+ intratumoraux (T) et pritumoraux (PT) de 111 spcimens ont t mesures avec des micromatrices tissulaires. Un Index Lymphocytaire (IL) a t cr bas sur les valeurs des CD4+ T, CD8+ PT et le ratio CD3+ T/PT regroupant les patients selon que les tumeurs prsentaient aucune (IL---), 1 2 (IL+/-) ou les 3 caractristiques immunitaires favorables (IL+++). La survie mdiane des patients atteints dun cancer du pancras est significativement diffrente selon la catgorie dindex lymphocytaire; elle tait de 14 mois pour IL---, de 19 mois pour IL +/- et de 29 mois pour IL+++ (p=0,01). LIL est un facteur indpendant de survie en analyse multivarie ainsi que la diffrenciation tumorale et lutilisation dun traitement adjuvant. LIL est un facteur pronostique de survie des adnocarcinomes du pancras rsqus et devrait pouvoir permettre une meilleure classification des patients.
Resumo:
Lors dune infection par un pathogne, des lymphocytes T CD8+ nafs (LTn) spcifiques de lantigne sont activs, prolifrent et se diffrencient en LT effecteurs (LTe). Les LTe produisent diffrentes cytokines et acquirent une activit cytotoxique menant llimination du pathogne. Seulement 5 10 % des LTe survivront et se diffrencieront en LT mmoires (LTm), qui sont capables de rpondre plus rapidement lors dune seconde infection par le mme pathogne, contribuant au succs de la vaccination. Toutefois, la comprhension de lensemble des mcanismes rgulant le dveloppement des LTe et des LTm demeure incomplte. Afin de mieux comprendre les signaux requis pour la diffrenciation des LT CD8+ lors de la rponse immune, nous avons pos deux hypothses. Nous avons dabord propos que diffrentes cellules prsentatrices dantigne (CPA) fournissent diffrents signaux au moment de la reconnaissance antignique influenant ainsi le devenir des LT CD8+. Vu leur potentiel dutilisation en immunothrapie, nous avons compar la capacit dactivation des LT CD8+ par les lymphocytes B activs via le CD40 (CD40-B) et les cellules dendritiques (CD). Nous avons montr que limmunisation avec des CD40-B induit une rponse effectrice mais, contrairement limmunisation avec des CD, pratiquement aucun LTm nest gnr. Les LTe gnrs sont fonctionnels puisquils scrtent des cytokines, ont une activit cytotoxique et contrlent une infection avec Listeria monocytogenes (Lm). Nous proposons quune scrtion plus faible de cytokines par les CD40 B ainsi quune interaction plus courte et moins intime avec les LT CD8+ comparativement aux CD contribuent au dfaut de diffrenciation des LTm observ lors de la vaccination avec les CD40-B. Ensuite, nous pos lhypothse que, parmi les signaux fournis par les CPA au moment de la reconnaissance antignique, la voie de signalisation Notch influence le dveloppement des LTe, mais aussi des LTm CD8+ en instaurant un programme gntique particulier. Dabord, grce un systme in vitro, le rle de la signalisation Notch dans les moments prcoces suivant lactivation du LT CD8+ a t tudi. Ce systme nous a permis de dmontrer que la voie de signalisation Notch rgule directement lexpression de la molcule PD-1. Ensuite, grce des souris o il y a dltion des rcepteurs Notch1 et Notch2 seulement chez les LT CD8+ matures, un rle de la voie de signalisation Notch dans la rponse immune des LT CD8+ a t dmontr. Nos rsultats dmontrent que suite une infection avec Lm ou une immunisation avec des CD, la signalisation Notch favorise le dveloppement de LTe, exprimant fortement KLRG1 et faiblement CD127, destins mourir par apoptose. Toutefois, la signalisation Notch na pas influenc la gnration de LTm. De faon trs intressante, lexpression des rcepteurs Notch influence la production dIFN- en fonction du contexte dactivation. En effet, suite une infection avec Lm, labsence des rcepteurs Notch naffecte pas la production dIFN- par les LTe, alors quelle est diminue suite une immunisation avec des CD suggrant un rle dpendant du contexte pour la voie de signalisation Notch. Nos rsultats permettent une meilleure comprhension des signaux fournis par les diffrentes CPA et de la voie de signalisation Notch, donc des mcanismes molculaires rgulant la diffrenciation des LT CD8+ lors de la rponse immunitaire, ce qui pourrait ultimement permettre damliorer les stratgies de vaccination.
