(E)-2-[2-(2-Aminofenil)vinil]-1-metilquinolin-4(1H)-ona como precursor de novos compostos heterociclicos

Esta dissertação reporta a síntese de novos derivados de 4-quinolonas com potencial atividade biológica e está dividida em 3 capítulos. No primeiro capítulo é feita uma breve introdução aos compostos do tipo 4quinolona, azepina e indol, focando a nomenclatura, atividade biológica e métodos de síntese mais comuns deste tipo de compostos, e é apresentada a nomenclatura dos compostos sintetizados ao longo deste trabalho. No segundo capítulo são descritas as metodologias desenvolvidas para obtenção dos compostos pretendidos. Foram sintetizados novos derivados de 4-quinolonas via reações de N-metilação seguida de ciclização in situ da (E)-N(2-acetilfenil)-3-(2-nitrofenil)acrilamida, via reações de redução da 1-metil-2-[2(2-nitrofenil)vinil]quinolin-4(1H)-ona e reações de halogenação da 1-metil-2-[2(2-nitrofenil)vinil]quinolin-4(1H)-ona e da 2-[2-(2-aminofenil)vinil]-1metilquinolin-4(1H)-ona. Posteriormente, fizeram-se estudos de reatividade da 1-metil-2-[2-(2-nitrofenil)vinil]quinolin-4(1H)-ona e da 2-[2-(2-aminofenil)vinil]-3bromo-1-metilquinolin-4(1H)-ona. Na reação de redução in situ seguida de ciclização intramolecular da 1-metil-2-[2-(2-nitrofenil)vinil]quinolin-4(1H)-ona obteve-se a 2-(1H-indol-2-il)-1-metilquinolin-4(1H)-ona. Partindo da 2-[2-(2aminofenil)vinil]-3-bromo-1-metilquinolin-4(1H)-ona via reações de BuchwaldHartwig obteve-se a 11-metil-5H-benzo[6,7]azepino[3,2-b]quinolin-6(11H)-ona. Novas N-[2-(2-(3-bromo-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-2il)vinil)fenil]alquilamidas foram obtidas via reações de acilação da 2-[2-(2aminofenil)vinil]-3-bromo-1-metilquinolin-4(1H)-ona em piridina seca usando diferentes cloretos de acilo. Numa tentativa de ciclização intramolecular da N[2-(2-(3-bromo-1-metil-4-oxo-1,4-di-hidroquinolin-2-il)vinil)fenil]-hexanamida via reação de Ullmann intramolecular foi obtida a 2-(1-hexanoil-1H-indol-2-il)-1metilquinolin-4(1H)-ona. Após a descrição detalhada das metodologias de síntese são apresentadas as principais conclusões deste trabalho e perspectivas futuras. Por último, no terceiro capítulo, são apresentados os procedimentos experimentais usados para obtenção dos compostos sintetizados e os dados relativos à sua caracterização estrutural, que foi sendo discutida ao longo do segundo capítulo. Os compostos sintetizados foram caracterizados por espetroscopia de ressonância magnética nuclear monodimensional (1H e 13C) e bidimensional (HSQC, HMBC) e por espetrometria de massa e sempre que possível por espetrometria de massa de alta resolução.

Il carcere: tra rischio prisonizzazione e prospettive di recupero sociali

La legge n.354 del 1975 ha apportato importanti cambiamenti nella vita detentiva. Viene messa in luce un nuovo senso della sanzione: una pena più umana in cui il detenuto non può più essere considerato un soggetto da diagnosticare, ma da conoscere e reinserire nel contesto sociale. Tuttavia il carcere resta una realtà complessa piena di problematiche e contraddizioni. Il seguente lavoro ha cercato di comprendere l’opinione dei detenuti su tematiche che quotidianamente ruotano intorno al carcere: recidiva, finalità rieducativa e sorveglianza dinamica. A tal proposito è stato somministrato un questionario appositamente strutturato su tali tematiche ad un campione di 161 detenuti. Il carcere aperto e la sorveglianza dinamica risultano una nuova conquista trattamentale. Solo un carcere più vivibile, pieno di opportunità può realmente rieducare il soggetto ed insegnargli ad essere libero nel rispetto della legge.

Ottimizzazione di materiali e trattamenti per componenti critici destinati a motociclette da competizione

L’attività svolta durante il dottorato è stata incentrata su due tematiche riguardanti: (i) la modifica della composizione chimica delle classiche leghe di alluminio da fonderia per incrementarne la resistenza e stabilità termica; (ii) lo studio del comportamento a fatica di acciai innovativi alto-resistenziali, allo scopo di valutarne il loro utilizzo per la produzione di alberi motore e distribuzione in sostituzione dei tradizionali acciai utilizzati dopo bonifica e trattamento superficiale di nitrurazione. La messa a punto di una lega di alluminio da fonderia con elevata resistenza in temperatura ha richiesto, oltre all’individuazione della composizione chimica, l’ottimizzazione del trattamento termico e una completa caratterizzazione meccanica statica a fatica sia a temperatura ambiente sia a 200°C. L’attività ha permesso di sviluppare una lega, ottenuta aggiungendo 1,3% in peso di rame alla classica lega A357 (Al-Si-Mg), cha ha mostrato avere proprietà meccaniche superiori a quelle delle tradizionali leghe Al-Si-Mg-Cu quali la A354 e C355 sia a temperatura ambiente che a 200 °C dopo lunga esposizione in temperatura. Per quanto riguarda gli acciai innovativi, dopo una preliminare analisi di mercato per individuare quali acciai potessero essere oggetto di studio, è stato valutato come migliorarne le prestazioni a fatica, anche in presenza d’intaglio, attraverso la scelta del trattamento termico più opportuno e del processo di pallinatura. I risultati delle caratterizzazioni microstrutturale e meccanica svolte hanno permesso di individuare due acciai (nomi commerciali K890 e ASP2017) ottenuti per metallurgia delle polveri, ad oggi utilizzati solo per la produzione di stampi e/o utensili, in grado di sostituire gli acciai con cui vengono oggi realizzati i componenti, senza la necessità di eseguire il trattamento di nitrurazione

Sintesi e proprietà fotovoltaiche di politiofeni water- soluble

Nell’ottica di una limitazione dello sfruttamento di fonti fossili, della diminuzione delle emissioni di gas serra e dell’introduzione, nel mercato energetico, di dispositivi fotovoltaici organici (OPVs) che permettano di sfruttare l’energia solare conferendo leggerezza e flessibilità alle celle fotovoltaiche, è stato sintetizzato un nuovo polialchiltiofene contenente unità elettron-donatrici e accettrici in catena principale, da testare come strato fotoattivo all’interno di un dispositivo OPV. In particolare, a partire da 1,6-dibromoesano e 3-bromotiofene, è stato preparato 4,7-bis(3-(6-bromoesil)tiofen-2-il)-2,1,3-benzotiadiazolo mediante reazione di cross-coupling di Suzuki con l’estere pinacolico dell'acido 2,1,3-benzotiadiazolo-4,7-bis(boronico) e, successivamente, polimerizzato via metodo ossidativo con FeCl3. Il polimero ottenuto, poli(4,7-bis(3-(6-bromoesil)tiofen-2-il)-2,1,3-benzotiadiazolo), è stato caratterizzato mediante analisi TGA, DSC, FTIR-ATR, GPC, 1H-NMR e UV-Vis. Verrà, in seguito, post-funzionalizzato con tributilfosfina per ottenere un polimero ionico solubile in acqua o in solventi polari, al fine di evitare l’impiego di solventi aromatici o clorurati durante la deposizione del film polimerico all’interno della cella fotovoltaica.

Tecniche in vivo ancillari alla chirurgia di Mohs: ruolo delle nuove tecnologie nella valutazione dei margini chirurgici delle neoplasie cutanee maligne

Le neoplasie cutanee di tipo non-melanoma (non-melanoma skin cancers, NMSCs), quali il carcinoma a cellule basali (basal cell carcinoma, BCC) e il carcinoma a cellule squamose (squamous cell carcinoma, SCC) possono mostrare invasività locale e alto tasso di recidiva. La chirurgia microscopicamente controllata di Mohs (Mohs micrographic surgery, MMS) permette di eseguire una valutazione istologica immediata dei margini chirurgici delle neoplasie contestualmente alla loro escissione. Nel nostro studio abbiamo valutato del ruolo delle tecnologie in vivo (dermatoscopia e microscopia confocale a riflettanza, MCR) nella definizione dei margini preoperatori di NMSC ad alto rischio del volto e descritto la nostra esperienza con chirurgia tradizionale e MMS. Sono stati valutati 234 pazienti operati nel triennio 2019-2021: 39 con MMS e guida videodermatoscopica (Gruppo 1) e 195 con chirurgia tradizionale e guida videodermatoscopica (Gruppo 2). I pazienti operati nel periodo 2013-2018 (con MMS, Gruppo 3 (n = 241), e con chirurgia tradizionale, Gruppo 4 (n = 1086)) sono stati usati come confronto. La radicalità chirurgica è stata ottenuta nel Gruppo 1 nel 92,3% dei casi, con 1,2 steps in media di MMS (versus 1,7 nel Gruppo 3), nel Gruppo 2 nell’84,5% dei casi. La percentuale di non radicalità è stata: 7,7% nel Gruppo 1, 15,9% nel Gruppo 2, 6,2% nel Gruppo 3, 17,9% nel Gruppo 4. I tassi di recidiva sono stati: 5,1% nel Gruppo 1, 3,6% nel Gruppo 2, 4,1% nel Gruppo 3, 5,9% nel Gruppo 4, soprattutto in BCC di tipo sclerodermiforme e infiltrante. La MCR prechirurgica è stata utilizzata in 11 pazienti, con alcuni limiti nel delineare BCC di tipo sclerodermiforme e infiltrante. In conclusione, la videodermatoscopia e la MCR appaiono valide tecniche ancillari alla MMS e anche alla chirurgia tradizionale nel trattamento dei NMSCs. La MMS appare indicata soprattutto nei pazienti giovani e salvaguarda l’outcome estetico e funzionale.

Gli effetti della realtà virtuale nel recupero della funzionalità dell’arto superiore in soggetti con esito di stroke in fase cronica: scoping review

Background: L’ictus rappresenta una delle principali patologie neurologiche che causa disabilità a lungo termine con un impatto profondo sulla funzionalità, autonomie della vita quotidiana (ADL) e partecipazione alla vita sociale. Circa il 50% degli individui affetti soffre di deficit cronici dell’arto superiore e solo 1/3 ha un pieno recupero. La realtà virtuale (VR) presenta i presupposti necessari dell’apprendimento motorio come ripetitività, specificità e adattamento del carico di lavoro per favorire la riorganizzazione neurale. Obiettivo: L’obiettivo della scoping review è di svolgere una mappatura della letteratura in cui sia previsto l’impiego della VR come possibile trattamento riabilitativo nel recupero della funzionalità dell’arto superiore in soggetti con esito di stroke in fase cronica, secondo la checklist della PRISMA Extension per le Scoping Review. Disegno dello studio: Sono stati inclusi gli studi pubblicati dall’01 gennaio 2016 al 05 settembre 2022 che prevedessero l’impiego della realtà virtuale, sia immersiva che non immersiva, applicata sull’intero arto superiore nel soggetto con esito di stroke in fase cronica per favorire il recupero della funzionalità dell’arto superiore. I limiti imposti sono: studi in lingua inglese, condotti in un ambiente sanitario con la supervisione di un operatore e il campione coinvolto di età adulta senza ulteriori patologie neurologiche. Le banche dati elettroniche coinvolte sono Pubmed, Cochrane library, PEDro, Scopus e Web of science. Risultati: Sono stati inclusi 5 evidenze scientifiche (1 RCT, 2 trial non controllati e 2 case report) che impiegassero la VR sull’arto superiore e svolgere ADL o attività ludiche nell’ambiente virtuale. Conclusione: Si evince che l’impiego della VR potrebbe favorire il recupero e il mantenimento della funzionalità dell’arto superiore nei soggetti con esito di stroke in fase cronica, ma sono necessari ulteriori studi futuri di maggiore rilevanza e validità scientifica.

5-HT1A autoreceptor modulation of locomotor activity induced by nitric oxide in the rat dorsal raphe nucleus

The dorsal raphe nucleus (DRN) is the origin of ascending serotonergic projections and is considered to be an important component of the brain circuit that mediates anxiety- and depression-related behaviors. A large fraction of DRN serotonin-positive neurons contain nitric oxide (NO). Disruption of NO-mediated neurotransmission in the DRN by NO synthase inhibitors produces anxiolytic- and antidepressant-like effects in rats and also induces nonspecific interference with locomotor activity. We investigated the involvement of the 5-HT1A autoreceptor in the locomotor effects induced by NO in the DRN of male Wistar rats (280-310 g, N = 9-10 per group). The NO donor 3-morpholinosylnomine hydrochloride (SIN-1, 150, and 300 nmol) and the NO scavenger S-3-carboxy-4-hydroxyphenylglycine (carboxy-PTIO, 0.1-3.0 nmol) were injected into the DRN of rats immediately before they were exposed to the open field for 10 min. To evaluate the involvement of the 5-HT1A receptor and the N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptor in the locomotor effects of NO, animals were pretreated with the 5-HT1A receptor agonist 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT, 8 nmol), the 5-HT1A receptor antagonist N-(2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl)-N-2-pyridinyl-cyclohexanecarboxamide maleate (WAY-100635, 0.37 nmol), and the NMDA receptor antagonist DL-2-amino-7-phosphonoheptanoic acid (AP7, 1 nmol), followed by microinjection of SIN-1 into the DRN. SIN-1 increased the distance traveled (mean ± SEM) in the open-field test (4431 ± 306.1 cm; F7,63 = 2.44, P = 0.028) and this effect was blocked by previous 8-OH-DPAT (2885 ± 490.4 cm) or AP7 (3335 ± 283.5 cm) administration (P < 0.05, Duncan test). These results indicate that 5-HT1A receptor activation and/or facilitation of glutamate neurotransmission can modulate the locomotor effects induced by NO in the DRN.

Different coordination modes for disulfoxides towards diorganotin(IV) dichlorides. X-ray crystal structures of 1,2-cis-bis-(phenylsulfinyl)ethene (rac-,cis-cbpse) and adducts [{Ph2SnCl2(meso-bpse)}n] and [{n-Bu2SnCl2(pdtd)}2]

The reactions of meso-1,2-bis(phenylsulfinyl)ethane (meso-bpse) with Ph2SnCl2, 2-phenyl-1,3-dithiane trans-1-trans-3-dioxide (pdtd) with n-Bu2SnCl2 and 1,2-cis-bis-(phenylsulfinyl)ethene (rac-,cis-cbpse) with Ph2SnCl2, in 1:1 molar ratio, yielded [{Ph2SnCl2(meso-bpse)}n], [{n-Bu2SnCl2(pdtd)}2] and [{Ph2SnCl2(rac,cis-cbpse)}x] (x = 2 or n), respectively. All adducts were studied by IR, Mössbauer and 119Sn NMR spectroscopic methods, elemental analysis and single crystal X-ray diffractometry. The X-ray crystal structure of [{Ph2SnCl2(meso-bpse)}n] revealed the occurrence of infinite chains in which the tin(IV) atoms appear in a distorted octahedral geometry with Cl atoms in cis and Ph groups in trans positions. The X-ray crystal structure of [{n-Bu2SnCl2(pdtd)}2] revealed discrete centrosymmetric dimeric species in which the tin(IV) atoms possess a distorted octahedral geometry with bridging disulfoxides in cis and n-butyl moieties in trans positions. The spectroscopic data indicated that the adduct containing the rac,cis-cbpse ligand can be dimeric or polymeric. The X-ray structural analysis of the free rac-,cis-cbpse sulfoxide revealed that the crystals belong to the C2/c space group.

Cyclooligomerisation of azido-alkyne-functionalised sugars: synthesis of 1,6-linked cyclic pseudo-galactooligosaccharides and assessment of their sialylation by Trypanosoma cruzi trans-sialidase

Cyclic pseudo-galactooligosaccharides were synthesized by cyclooligomerisation of isomeric azido-alkyne derivatives of beta-D-galactopyranose under Cu(I)-catalysed azide-alkyne 1,3-dipolar cycloaddition reaction conditions. The principal products isolated were cyclic dimers and trimers, with lower amounts of cyclic tetramer and pentamer also evident in some cases. Molecular mechanics calculations suggest very compact but flexible structures for the cyclic trimers, with secondary OH groups exposed outside the macrocycle and available for enzymatic glycosylation. The cyclic dimers and trimers represent a new type of acceptor substrate for Trypanosoma cruzi trans-sialidase, giving rise to doubly and triply sialylated glycomacrocycles, respectively.

Structural basis of GC-1 selectivity for thyroid hormone receptor isoforms

Background: Thyroid receptors, TRa and TR beta, are involved in important physiological functions such as metabolism, cholesterol level and heart activities. Whereas metabolism increase and cholesterol level lowering could be achieved by TR beta isoform activation, TRa activation affects heart rates. Therefore, beta-selective thyromimetics have been developed as promising drug-candidates for treatment of obesity and elevated cholesterol level. GC-1 [ 3,5-dimethyl-4-(4'-hydroxy- 3'-isopropylbenzyl)-phenoxy acetic acid] has ability to lower LDL cholesterol with 600-to 1400-fold more potency and approximately two-to threefold more efficacy than atorvastatin (Lipitor(C)) in studies in rats, mice and monkeys. Results: To investigate GC-1 specificity, we solved crystal structures and performed molecular dynamics simulations of both isoforms complexed with GC-1. Crystal structures reveal that, in TRa Arg228 is observed in multiple conformations, an effect triggered by the differences in the interactions between GC-1 and Ser277 or the corresponding asparagine (Asn331) of TR beta. The corresponding Arg282 of TR beta is observed in only one single stable conformation, interacting effectively with the ligand. Molecular dynamics support this model: our simulations show that the multiple conformations can be observed for the Arg228 in TR alpha, in which the ligand interacts either strongly with the ligand or with the Ser277 residue. In contrast, a single stable Arg282 conformation is observed for TR beta, in which it strongly interacts with both GC-1 and the Asn331. Conclusion: Our analysis suggests that the key factors for GC-1 selectivity are the presence of an oxyacetic acid ester oxygen and the absence of the amino group relative to T(3). These results shed light into the beta-selectivity of GC-1 and may assist the development of new compounds with potential as drug candidates to the treatment of hypercholesterolemia and obesity.

Lack of Galectin-3 Disturbs Mesenteric Lymph Node Homeostasis and B Cell Niches in the Course of Schistosoma mansoni Infection

Galectin-3 is a beta-galactoside-binding protein that has been shown to regulate pathophysiological processes, including cellular activation, differentiation and apoptosis. Recently, we showed that galectin-3 acts as a potent inhibitor of B cell differentiation into plasma cells. Here, we have investigated whether galectin-3 interferes with the lymphoid organization of B cell compartments in mesenteric lymph nodes (MLNs) during chronic schistosomiasis, using WT and galectin-3(-/-) mice. Schistosoma mansoni synthesizes GalNAc beta 1-4(Fuc alpha 1-3) GlcNAc(Lac-DiNAc) structures (N-acetylgalactosamine beta 1-4 N-acetylglucosamine), which are known to interact with galectin-3 and elicit an intense humoral response. Antigens derived from the eggs and adult worms are continuously drained to MLNs and induce a polyclonal B cell activation. In the present work, we observed that chronically-infected galectin-3(-/-) mice exhibited a significant reduced amount of macrophages and B lymphocytes followed by drastic histological changes in B lymphocyte and plasma cell niches in the MLNs. The lack of galectin-3 favored an increase in the lymphoid follicle number, but made follicular cells more susceptible to apoptotic stimuli. There were an excessive quantity of apoptotic bodies, higher number of annexin V(+)/PI(-) cells, and reduced clearance of follicular apoptotic cells in the course of schistosomiasis. Here, we observed that galectin-3 was expressed in nonlymphoid follicular cells and its absence was associated with severe damage to tissue architecture. Thus, we convey new information on the role of galectin-3 in regulation of histological events associated with B lymphocyte and plasma cell niches, apoptosis, phagocytosis and cell cycle properties in the MLNs of mice challenged with S. mansoni.

Mechanism of Heparin Acceleration of Tissue Inhibitor of Metalloproteases-1 (TIMP-1) Degradation by the Human Neutrophil Elastase

Heparin has been shown to regulate human neutrophil elastase (HNE) activity. We have assessed the regulatory effect of heparin on Tissue Inhibitor of Metalloproteases-1 [TIMP-1] hydrolysis by HNE employing the recombinant form of TIMP-1 and correlated FRET-peptides comprising the TIMP-1 cleavage site. Heparin accelerates 2.5-fold TIMP-1 hydrolysis by HNE. The kinetic parameters of this reaction were monitored with the aid of a FRET-peptide substrate that mimics the TIMP-1 cleavage site in pre-steady-state conditionsby using a stopped-flow fluorescence system. The hydrolysis of the FRET-peptide substrate by HNE exhibits a pre-steady-state burst phase followed by a linear, steady-state pseudo-first-order reaction. The HNE acylation step (k(2)=21 +/- 1 s(-1)) was much higher than the HNE deacylation step (k(3)=0.57 +/- 0.05 s(-1)). The presence of heparin induces a dramatic effect in the pre-steady-state behavior of HNE. Heparin induces transient lag phase kinetics in HNE cleavage of the FRET-peptide substrate. The pre-steady-state analysis revealed that heparin affects all steps of the reaction through enhancing the ES complex concentration, increasing k(1) 2.4-fold and reducing k(-1) 3.1-fold. Heparin also promotes a 7.8-fold decrease in the k(2) value, whereas the k(3) value in the presence of heparin was increased 58-fold. These results clearly show that heparin binding accelerates deacylation and slows down acylation. Heparin shifts the HNE pH activity profile to the right, allowing HNE to be active at alkaline pH. Molecular docking and kinetic analysis suggest that heparin induces conformational changes in HNE structure. Here, we are showing for the first time that heparin is able to accelerate the hydrolysis of TIMP-1 by HNE. The degradation of TIMP-1is associated to important physiopathological states involving excessive activation of MMPs.

Upper limit on the diffuse flux of ultrahigh energy tau neutrinos from the Pierre Auger Observatory

The surface detector array of the Pierre Auger Observatory is sensitive to Earth-skimming tau neutrinos that interact in Earth's crust. Tau leptons from nu(tau) charged-current interactions can emerge and decay in the atmosphere to produce a nearly horizontal shower with a significant electromagnetic component. The data collected between 1 January 2004 and 31 August 2007 are used to place an upper limit on the diffuse flux of nu(tau) at EeV energies. Assuming an E(nu)(-2) differential energy spectrum the limit set at 90% C. L. is E(nu)(2)dN(nu tau)/dE(nu) < 1: 3 x 10(-7) GeV cm(-2) s(-1) sr(-1) in the energy range 2 x 10(17) eV< E(nu) < 2 x 10(19) eV.

Microwave dielectric permittivity and photoluminescence of Eu(2)O(3) doped laser heated pedestal growth Ta(2)O(5) fibers

We report the microwave dielectric properties and photoluminescence of undoped and europium oxide doped Ta(2)O(5) fibers, grown by laser heated pedestal growth technique. The effects of Eu(2)O(3) doping (1-3 mol %) on the structural, optical, and dielectric properties were investigated. At a frequency of 5 GHz, the undoped material exhibits a dielectric permittivity of 21 and for Eu(2)O(3) doped Ta(2)O(5) samples it increases, reaching up to 36 for the highest doping concentration. Nevertheless, the dielectric losses maintain a very low value. For this wide band gap oxide, Eu(3+) optical activation was achieved and the emission is observed up to room temperature. Thus, the transparency and high permittivity make this material promising for electronic devices and microwave applications. (c) 2008 American Institute of Physics.

Thermal lens and heat generation of Nd : YAG lasers operating at 1.064 and 1.34 mu m

We report on a simple and accurate method for determination of thermo-optical and spectroscopic parameters (thermal diffusivity, temperature coefficient of the optical path length change, pump and fluorescence quantum efficiencies, thermal loading, thermal lens focal length, etc) of relevance in the thermal lensing of end-pumped neodymium lasers operating at 1.06- and 1.3-mu m channels. The comparison between thermal lensing observed in presence and absence of laser oscillation has been used to elucidate and evaluate the contribution of quantum efficiency and excited sate absorption processes to the thermal loading of Nd: YAG lasers. (c) 2008 Optical Society of America.