Etude de caractères manuscrits : de la caractérisation morphologique à l'individualisation du scripteur

PLAN DE LA RECHERCHE La présentation de ces travaux de recherche est divisée en neuf chapitres : Chapitre 1. Les éléments qui concourent d'un point de vue essentiellement théorique à l'individualité de l'écriture manuscrite sont décrits. Dans un premier temps sont abordés les aspects anatomo-fonctionnels de l'écriture, permettant de saisir quelles sont les contributions musculaires et neuronales de l'individualité de l'écriture. Ensuite sont présentées les caractéristiques de l'écriture telles qu'elles sont étudiées et classifiées par les praticiens, ainsi que la notion de leur variation naturelle. Enfin, les "lois" dites fondamentales de l'écriture sont mentionnées et discutées. Chapitre 2. Les problèmes soulevés lors de débats contradictoires menés au sein de la justice nord-américaine, qui ont porté sur l'admissibilité des expertises d'écritures manuscrites, sont exposés. Ces débats ont mis en évidence la nécessité d'entreprendre des recherches scientifiques approfondies afin d'obtenir des données sur la variabilité des écritures manuscrites. Chapitre 3. Après une présentation de la nécessité de la récolte et de l'analyse de données quantitatives caractérisant l'écriture manuscrite, diverses études ayant cherché à réduire la part de subjectivité au sein du processus d'analyse des écritures sont résumées. Les études se basant sur des mesures ou des classifications effectuées visuellement sont traitées d'abord, suivies des études visant à estimer la fréquence d'apparition de certaines caractéristiques dans certaines populations de scripteurs, puis des études plus récentes taisant intervenir des méthodes de vérification et d'identification de scripteurs. Chapitre 4. Le choix de soumettre la forme des boucles des caractères manuscrits à une étude statistique est justifié, tant par l'importance présumée de son polymorphisme que de sa fréquente utilisation par les praticiens du domaine d'intérêt. Chapitre 5. Les descripteurs de Fourier, utilisés pour caractériser la forme du contour des boucles manuscrites, sont introduits. La mise en évidence de la diversité de leurs domaines d'application précède leur description mathématique, en mettant notamment en avant les avantages de cette technique parmi d'autres méthodes de caractérisation de la Tonne de contours. Chapitre 6. La première partie de la recherche expérimentale est consacrée à la validation de la méthodologie. L'objectif de cette étape consiste à montrer si la procédure d'analyse d'images et les descripteurs de Fourier permettent de démontrer des différences entre des groupes de boucles dont la Tonne est visuellement distincte. Chapitre 7. La variabilité des paramètres de la forme de boucles mesurés au sein d'une population plus importante de scripteurs est étudiée. Des tendances générales de forme permettant de grouper .des scripteurs sont soulignées, puis les caractéristiques particulières pouvant permettre d'individualiser un scripteur sont signalées. Chapitre 8. L'influence de la taille sur la forme des boucles de caractères manuscrits est évaluée, afin de déterminer si des boucles de la même lettre et d'un même scripteur mais de taille différente présentent des aspects de forme distincts. Des tendances générales de modification de la forme ainsi que certaines singularités sont mises en exergue. Chapitre 9. Des modèles d'évaluation permettant de quantifier la valeur probante de l'indice que représente la forme des boucles manuscrites sont exposés. Leur application, qui fait intervenir le rapport de vraisemblance, confirme le potentiel d'individualisation du scripteur mis en évidence précédemment. D'autre part, l'utilisation du rapport de vraisemblance comme métrique confirme les résultats obtenus par diverses méthodes statistiques dans les chapitres précédents. Enfin, la discussion générale résume les apports principaux de cette recherche et en dégage les conséquences pour le praticien, puis propose des pistes possibles pour la poursuite de la recherche.

Dysregulated activation of the CXCR4/CXCL12 Axisand its role in the malignant phenotype of neural crest-derived neuroblastoma tumours

Résumé: Le neuroblastome (NB) est un néoplasme dévastateur de la petite enfance, pour lequel il n'existe pas encore de traitement efficace. Les chimiokines et leurs récepteurs ont été impliqués dans la croissance des tumeurs et la formation de métastases, et en particulier, il a été rapporté que l'axe CXCR4/CXCL12 dirigeait le guidage, ainsi que l'invasion des cellules cancéreuses vers des organes spécifiques. Notre étude avait pour objectif d'analyser le rôle de CxCR4 exogène dans le comportement malin du NB, en étudiant la croissance des cellules tumorales, leur capacité de survie, de migration et d'invasion in vitro et en validant ces résultats grâce à un modèle orthotopique murin de la progression tumorale du NB in vivo. La surexpression de CXCR4 dans les cellules faiblement métastatiques IGR-NB8 n'exprimant pas CXCR4, a augmenté la mobilité des cellules vers CXCL12 in vitro. De plus, les cellules surexprimant CXCR4 ont été moins affectées par la privation de sérum que les cellules contrôles. Le volume des tumeurs chez les animaux greffés de manière orthotopique avec les cellules NB8-CXCR4-C3 était significativement plus élevé que celui des tumeurs issues des cellules contrôles NB8-E6 au moment du sacrifice des animaux. Cependant, aucune induction des métastases n'a été observée. La lignée cellulaire IGR-N91, aux propriétés invasives et métastatiques in vivo, exprime constitutivement des quantités modérées de CXCR4. La surexpression du récepteur dans cette lignée a accéléré la croissance tumorale in vivo, mais n'a pas augmenté pas l'occurrence des métastases. Les cellules IGR-N91, dans lesquelles l'expression de CXCR4 a été éteinte, suite à l'introduction de shRNA stable contre CXCR4, a présenté une croissance cellulaire plus lente, in vitro et in vivo. Afin d'identifier les gènes et les voies de signalisation impliqués dans les effets dépendants de CXCR4-CXCL12 dans le NB, des analyses du profil d'expression des gènes ont été effectuées sur les lignées cellulaires transfectées ou non (contrôle). Trois clones contrôles ont été comparés à 3 clones surexprimant CXCR4 pour chacune des lignées (IGR-NB8 et IGR-N91). Les analyses biostatiques ont identifié 10 gènes induits, dont CXCR4, et 31 gènes réprimés, communs entre tous les clones surexprimant CXCR4. Ces observations démontrent que la surexpression de CXCR4 dans le NB stimule la croissance, la survie et la migration chémotactique des cellules tumorales, mais est insuffisante pour induire ou augmenter leurs capacités invasives et métastatiques. Les voies de signalisation activées suite à la surexpression de CXCR4 et identifiées à travers le profil global de l'expression des gènes pourraient être des cibles intéressantes pour le développement de drogues capables d'inhiber la croissance tumorale. Abstact: Neuroblastoma (NB) is a devastating childhood neoplasm for which there is not yet an efficient treatment. Chemokines and their receptors have been involved in tumour growth and metastasis, and in particular the CXCR4/CXCL12 axis has been reported to mediate organ-specific cancer cells homing and invasion. The purpose of the study was to investigate the role of ectopic CXCR4 in the malignant behaviour of NB by studying tumour cell growth, survival, migration, and invasion in vitro and by validating these results using a murine orthotopic model of NB tumour progression in vivo. CXCR4 overexpression in the low metastatic, CXCR4-negative IGR-NB8 cells resulted in CXCL12-mediated chemotaxis in vitro. Furthermore, CXCR4 overexpressing cells were less affected by serum deprivation than mock-transduced cells. In vivo studies revealed that, at sacrifice, volumes of tumours developing in mice with orthotopically implanted NB8-CXCR4-C3 cells, were significantly increased compared to NB8-E6 control tumours. However, no induction of metastases was observed. The in vivo invasive and metastatic cell line IGR-N91 cell line constitutively expresses moderate levels of CXCR4. Overexpression of CXCR4 enhanced in vivo tumour growth but did not increase the occurrence of metastases. IGR-N91 cells where CXCR4 has been knocked-down by stable shRNA grew slower in vitro and in vivo. To identify genes and pathways involved in the CXCR4/CXCL12-mediated effects in NB expression, profiles analyses (Affymetrix) were performed on transduced and control cell lines. Three mock-transduced clones were compared to three CXCR4 overexpressing clones of either cell line IGR-NB8 and IGR-N91. Biostatistical analysis identified 10 commonly upregulated genes (including CXCR4) and 31 downregulated genes common to all CXCR4 overexpressing clones. These observations demonstrate that overexpression of CXCR4 in NB stimulates tumour cell growth, survival, and chemotactic migration but is not sufficient to induce or enhance invasive and metastatic capacities. Activated pathways upon CXCR4 overexpression, identified through global gene expression profiling may be interesting targets for drugs inhibiting tumour growth.

Ingénieur pédagogique et démarche projet : facteurs clés de succès pour l'intégration des technologies dans la pratique enseignante?

Résumé: Les gouvernements des pays occidentaux ont dépensé des sommes importantes pour faciliter l'intégration des technologies de l'information et de la communication dans l'enseignement espérant trouver une solution économique à l'épineuse équation que l'on pourrait résumer par la célèbre formule " faire plus et mieux avec moins ". Cependant force est de constater que, malgré ces efforts et la très nette amélioration de la qualité de service des infrastructures, cet objectif est loin d'être atteint. Si nous pensons qu'il est illusoire d'attendre et d'espérer que la technologie peut et va, à elle seule, résoudre les problèmes de qualité de l'enseignement, nous croyons néanmoins qu'elle peut contribuer à améliorer les conditions d'apprentissage et participer de la réflexion pédagogique que tout enseignant devrait conduire avant de dispenser ses enseignements. Dans cette optique, et convaincu que la formation à distance offre des avantages non négligeables à condition de penser " autrement " l'enseignement, nous nous sommes intéressé à la problématique du développement de ce type d'applications qui se situent à la frontière entre les sciences didactiques, les sciences cognitives, et l'informatique. Ainsi, et afin de proposer une solution réaliste et simple permettant de faciliter le développement, la mise-à-jour, l'insertion et la pérennisation des applications de formation à distance, nous nous sommes impliqué dans des projets concrets. Au fil de notre expérience de terrain nous avons fait le constat que (i)la qualité des modules de formation flexible et à distance reste encore très décevante, entre autres parce que la valeur ajoutée que peut apporter l'utilisation des technologies n'est, à notre avis, pas suffisamment exploitée et que (ii)pour réussir tout projet doit, outre le fait d'apporter une réponse utile à un besoin réel, être conduit efficacement avec le soutien d'un " champion ". Dans l'idée de proposer une démarche de gestion de projet adaptée aux besoins de la formation flexible et à distance, nous nous sommes tout d'abord penché sur les caractéristiques de ce type de projet. Nous avons ensuite analysé les méthodologies de projet existantes dans l'espoir de pouvoir utiliser l'une, l'autre ou un panachage adéquat de celles qui seraient les plus proches de nos besoins. Nous avons ensuite, de manière empirique et par itérations successives, défini une démarche pragmatique de gestion de projet et contribué à l'élaboration de fiches d'aide à la décision facilitant sa mise en oeuvre. Nous décrivons certains de ses acteurs en insistant particulièrement sur l'ingénieur pédagogique que nous considérons comme l'un des facteurs clé de succès de notre démarche et dont la vocation est de l'orchestrer. Enfin, nous avons validé a posteriori notre démarche en revenant sur le déroulement de quatre projets de FFD auxquels nous avons participé et qui sont représentatifs des projets que l'on peut rencontrer dans le milieu universitaire. En conclusion nous pensons que la mise en oeuvre de notre démarche, accompagnée de la mise à disposition de fiches d'aide à la décision informatisées, constitue un atout important et devrait permettre notamment de mesurer plus aisément les impacts réels des technologies (i) sur l'évolution de la pratique des enseignants, (ii) sur l'organisation et (iii) sur la qualité de l'enseignement. Notre démarche peut aussi servir de tremplin à la mise en place d'une démarche qualité propre à la FFD. D'autres recherches liées à la réelle flexibilisation des apprentissages et aux apports des technologies pour les apprenants pourront alors être conduites sur la base de métriques qui restent à définir. Abstract: Western countries have spent substantial amount of monies to facilitate the integration of the Information and Communication Technologies (ICT) into Education hoping to find a solution to the touchy equation that can be summarized by the famous statement "do more and better with less". Despite these efforts, and notwithstanding the real improvements due to the undeniable betterment of the infrastructure and of the quality of service, this goal is far from reached. Although we think it illusive to expect technology, all by itself, to solve our economical and educational problems, we firmly take the view that it can greatly contribute not only to ameliorate learning conditions but participate to rethinking the pedagogical approach as well. Every member of our community could hence take advantage of this opportunity to reflect upon his or her strategy. In this framework, and convinced that integrating ICT into education opens a number of very interesting avenues provided we think teaching "out of the box", we got ourself interested in courseware development positioned at the intersection of didactics and pedagogical sciences, cognitive sciences and computing. Hence, and hoping to bring a realistic and simple solution that could help develop, update, integrate and sustain courseware we got involved in concrete projects. As ze gained field experience we noticed that (i)The quality of courseware is still disappointing, amongst others, because the added value that the technology can bring is not made the most of, as it could or should be and (ii)A project requires, besides bringing a useful answer to a real problem, to be efficiently managed and be "championed". Having in mind to propose a pragmatic and practical project management approach we first looked into open and distance learning characteristics. We then analyzed existing methodologies in the hope of being able to utilize one or the other or a combination to best fit our needs. In an empiric manner and proceeding by successive iterations and refinements, we defined a simple methodology and contributed to build descriptive "cards" attached to each of its phases to help decision making. We describe the different actors involved in the process insisting specifically on the pedagogical engineer, viewed as an orchestra conductor, whom we consider to be critical to ensure the success of our approach. Last but not least, we have validated a posteriori our methodology by reviewing four of the projects we participated to and that we think emblematic of the university reality. We believe that the implementation of our methodology, along with the availability of computerized cards to help project managers to take decisions, could constitute a great asset and contribute to measure the technologies' real impacts on (i) the evolution of teaching practices (ii) the organization and (iii) the quality of pedagogical approaches. Our methodology could hence be of use to help put in place an open and distance learning quality assessment. Research on the impact of technologies to learning adaptability and flexibilization could rely on adequate metrics.

Contention postorthodontique avec attelle rigide en résine

Nous avons fait un examen clinique de 30 cas de contention postorthodontique avec attelle rigide en résine, de canine à canine sur les deux maxillaires. On décrit la fabrication de l'attelle, sa mise en place, les incidents possibles ou les problèmes cliniques apparus (mauvaise adhérence, gingivite ...) et les aspects psychologiques ou subjectifs du patient

Caracterización de las almazaras cooperativas catalanas, análisis interno de la fase industrial o de transformación

En el presente artículo hemos tratado de analizar las características de las almazaras cooperativas catalanas con la finalidad de destacar no solamente sus elementos más importantes de gestión sino también sus principales debilidades.Las cooperativas se consideran instrumentos útiles para acometer políticas de desarrollo económico y bienestar social. A pesar de ello hay un gran debate abierto acerca de la eficiencia de estas organizaciones, que plantean el interrogante de si están en condiciones de competir con éxito en una economía cada vez más abierta, liberalizada y global. A través de las encuestas que hemos realizado al conjunto de las cooperativas oleícolas de Catalunya, hemos podido averiguar sus características distintivas, así como las principales desventajas y problemas a los que se enfrentan. Creemos puede ser de interés analizar las características de estas organizaciones, que tanto desde el punto de vista organizativo como de recursos humanos, como financiero, las hace diferentes de otro tipo de organizaciones pero que sin embargo, han de hacer frente a un mercado cada día más exigente y competitivo.

Course à pied et consommation: le cas des coureurs genevois

Autrefois reléguée à l'intérieur des stades comme une discipline secondaire de l'athlétisme, la course à pied ne cesse, depuis les années 80, de se réinventer pour accueillir de nouveaux venus, jusqu'à en devenir la pratique populaire que l'on connaît aujourd'hui. Cet éclatement de la course à pied dite « libre », qui a l'avantage d'être un sport avec un coût de pratique relativement faible, a permis de toucher toutes les classes sociales. Parallèlement, le développement économique et touristique que connaît la course à pied donne aux coureurs, outre le statut de sportif, celui d'un consommateur. Dans ce contexte, cette étude adopte une approche socio-économique pour comprendre ce que consomment et ce qui influence la consommation des coureurs genevois dans leur pratique de la course à pied. La méthode qualitative, basée sur des entretiens individuels semi-directifs, a été choisie pour récolter les données sur la pratique, la consommation touristiques, le textile et le matériel, la nutrition, le coaching ou encore la consultation médicale et paramédicale.

Análisis empresarial de las cooperativas del sector de la fruta dulce en Cataluña

El cooperativismo agrario ha estado ligado desde sus orígenes al sector de las frutas y hortalizas, sector que arrastra desde hace años una problemática de carácter estructural, incrementada, sobretodo en el caso de la fruta, por las graves crisis de precios, la saturación de los mercados y una competencia creciente de las importaciones de terceros países. En este difícil marco, los productores deben seguir invirtiendo para mantener la competitividad y la rentabilidad de sus explotaciones, y las cooperativas, por su importancia económica, deben acometer políticas que permitan garantizar la viabilidad de dicho sector. En el presente trabajo realizamos un análisis del sector cooperativo frutícola catalán, con el fin de detectar sus puntos fuertes y débiles, así como posibles carencias y demandas. Las conclusiones muestran que las cooperativas son importantes en el sector de la fruticultura, debido sobretodo a su contribución activa a la conservación del territorio y su papel generador de empleo en numerosas zonas rurales. Pero se hace necesario la adopción de firmes decisiones y la implantación de medidas de apoyo que permitan garantizar los intereses de los socios y las necesidades de los consumidores.

Des faux documents d'identité au renseignement forensique : développement d'une approche systématique et transversale du traitement de la donnée forensique à des fins de renseignement criminel

La fabrication, la distribution et l'usage de fausses pièces d'identité constituent une menace pour la sécurité autant publique que privée. Ces faux documents représentent en effet un catalyseur pour une multitude de formes de criminalité, des plus anodines aux formes les plus graves et organisées. La dimension, la complexité, la faible visibilité, ainsi que les caractères répétitif et évolutif de la fraude aux documents d'identité appellent des réponses nouvelles qui vont au-delà d'une approche traditionnelle au cas par cas ou de la stratégie du tout technologique dont la perspective historique révèle l'échec. Ces nouvelles réponses passent par un renforcement de la capacité de comprendre les problèmes criminels que posent la fraude aux documents d'identité et les phénomènes qui l'animent. Cette compréhension est tout bonnement nécessaire pour permettre d'imaginer, d'évaluer et de décider les solutions et mesures les plus appropriées. Elle requière de développer les capacités d'analyse et la fonction de renseignement criminel qui fondent en particulier les modèles d'action de sécurité les plus récents, tels que l'intelligence-led policing ou le problem-oriented policing par exemple. Dans ce contexte, le travail doctoral adopte une position originale en postulant que les fausses pièces d'identité se conçoivent utilement comme la trace matérielle ou le vestige résultant de l'activité de fabrication ou d'altération d'un document d'identité menée par les faussaires. Sur la base de ce postulat fondamental, il est avancé que l'exploitation scientifique, méthodique et systématique de ces traces au travers d'un processus de renseignement forensique permet de générer des connaissances phénoménologiques sur les formes de criminalité qui fabriquent, diffusent ou utilisent les fausses pièces d'identité, connaissances qui s'intègrent et se mettent avantageusement au service du renseignement criminel. A l'appui de l'épreuve de cette thèse de départ et de l'étude plus générale du renseignement forensique, le travail doctoral propose des définitions et des modèles. Il décrit des nouvelles méthodes de profilage et initie la constitution d'un catalogue de formes d'analyses. Il recourt également à des expérimentations et des études de cas. Les résultats obtenus démontrent que le traitement systématique de la donnée forensique apporte une contribution utile et pertinente pour le renseignement criminel stratégique, opérationnel et tactique, ou encore la criminologie. Combiné aux informations disponibles par ailleurs, le renseignement forensique produit est susceptible de soutenir l'action de sécurité dans ses dimensions répressive, proactive, préventive et de contrôle. En particulier, les méthodes de profilage des fausses pièces d'identité proposées permettent de révéler des tendances au travers de jeux de données étendus, d'analyser des modus operandi ou d'inférer une communauté ou différence de source. Ces méthodes appuient des moyens de détection et de suivi des séries, des problèmes et des phénomènes criminels qui s'intègrent dans le cadre de la veille opérationnelle. Ils permettent de regrouper par problèmes les cas isolés, de mettre en évidence les formes organisées de criminalité qui méritent le plus d'attention, ou de produire des connaissances robustes et inédites qui offrent une perception plus profonde de la criminalité. Le travail discute également les difficultés associées à la gestion de données et d'informations propres à différents niveaux de généralité, ou les difficultés relatives à l'implémentation du processus de renseignement forensique dans la pratique. Ce travail doctoral porte en premier lieu sur les fausses pièces d'identité et leur traitement par les protagonistes de l'action de sécurité. Au travers d'une démarche inductive, il procède également à une généralisation qui souligne que les observations ci-dessus ne valent pas uniquement pour le traitement systématique des fausses pièces d'identité, mais pour celui de tout type de trace dès lors qu'un profil en est extrait. Il ressort de ces travaux une définition et une compréhension plus transversales de la notion et de la fonction de renseignement forensique. The production, distribution and use of false identity documents constitute a threat to both public and private security. Fraudulent documents are a catalyser for a multitude of crimes, from the most trivial to the most serious and organised forms. The dimension, complexity, low visibility as well as the repetitive and evolving character of the production and use of false identity documents call for new solutions that go beyond the traditional case-by-case approach, or the technology-focused strategy whose failure is revealed by the historic perspective. These new solutions require to strengthen the ability to understand crime phenomena and crime problems posed by false identity documents. Such an understanding is pivotal in order to be able to imagine, evaluate and decide on the most appropriate measures and responses. Therefore, analysis capacities and crime intelligence functions, which found the most recent policing models such as intelligence-led policing or problem-oriented policing for instance, have to be developed. In this context, the doctoral research work adopts an original position by postulating that false identity documents can be usefully perceived as the material remnant resulting from the criminal activity undertook by forgers, namely the manufacture or the modification of identity documents. Based on this fundamental postulate, it is proposed that a scientific, methodical and systematic processing of these traces through a forensic intelligence approach can generate phenomenological knowledge on the forms of crime that produce, distribute and use false identity documents. Such knowledge should integrate and serve advantageously crime intelligence efforts. In support of this original thesis and of a more general study of forensic intelligence, the doctoral work proposes definitions and models. It describes new profiling methods and initiates the construction of a catalogue of analysis forms. It also leverages experimentations and case studies. Results demonstrate that the systematic processing of forensic data usefully and relevantly contributes to strategic, tactical and operational crime intelligence, and also to criminology. Combined with alternative information available, forensic intelligence may support policing in its repressive, proactive, preventive and control activities. In particular, the proposed profiling methods enable to reveal trends among extended datasets, to analyse modus operandi, or to infer that false identity documents have a common or different source. These methods support the detection and follow-up of crime series, crime problems and phenomena and therefore contribute to crime monitoring efforts. They enable to link and regroup by problems cases that were previously viewed as isolated, to highlight organised forms of crime which deserve greatest attention, and to elicit robust and novel knowledge offering a deeper perception of crime. The doctoral research work discusses also difficulties associated with the management of data and information relating to different levels of generality, or difficulties associated with the implementation in practice of the forensic intelligence process. The doctoral work focuses primarily on false identity documents and their treatment by policing stakeholders. However, through an inductive process, it makes a generalisation which underlines that observations do not only apply to false identity documents but to any kind of trace as soon as a profile is extracted. A more transversal definition and understanding of the concept and function of forensic intelligence therefore derives from the doctoral work.

Circadian clock orchestration of signaling pathways influences mouse metabolism

Circadian clocks, present in organisms leaving in a rhythmic environment, constitute the mechanisms allowing anticipation and adaptation of behavior and physiology in response to these environmental variations. As a consequence, most aspects of metabolism and behavior are under the control of this circadian clock. At a molecular level, in all the studied species, the rhythmic expression of the genes involved are generated by interconnected transcriptional and translational feedback loops. In mammals, the heterodimer composed of BMAL1 and its partners CLOCK or NPAS2 constitutes a transcriptional activator regulating transcription of Per and Cry genes. These genes encode for repressors of the activity of BMAL1:CLOCK or BMAL1: NPAS2 heterodimers, thus closing a negative feedback loop that generates rhythms of approximately 24 hours. The aim of my doctoral work consisted in the investigation of the role of circadian clock in the regulation of different aspects of mouse metabolism through the rhythmic activation of signaling pathways. First, we showed that one way how the circadian clock exerts its function as an oscillator is through the regulation of mRNA translation. Indeed, we present evidence showing that circadian clock influences the temporal translation of a subset of mRNAs involved in ribosome biogenesis by controlling the transcription of translation initiation factors as well as the clock-dependent rhythmic activation of signaling pathways involved in their regulation. Moreover, the circadian oscillator regulates the transcription of ribosomal protein mRNAs and ribosomal RNAs. Thus the circadian clock exerts a major role in coordinating transcription and translation steps underlying ribosome biogenesis. In the second part, we showed the involvement of the circadian clock in lipid metabolism. Indeed, the three PAR bZip transcription factors DBP, TEF and HLF, are regulated by the molecular clock and play key roles in the control of lipid metabolism. Here we present evidence concerning the circadian expression and activity of PPARα via the circadian transcription of genes involved in the release of fatty acids, natural ligands of PPARα. It leads to the rhythmic activation of PPARα itself which could then play its role in the transcription of genes encoding proteins involved in lipid, cholesterol and glucose metabolism. In addition, we considered the possible role of lipid transporters, here SCP2, in the modulation of circadian activation of signaling pathways such as TORC1, PPARα and SREBP, linked to metabolism, and its feedback on the circadian clock. In the last part of this work, we studied the effects of these circadian clock-orchestrated pathways in physiology, as clock disruptions have been shown to be linked to metabolic disorders. We performed in vivo experiments on genetically and high-fat induced obese mice devoid of functional circadian clock. The results obtained showed that clock disruption leads to impaired triglycerides and glucose homeostasis in addition to insulin secretion and sensitivity. -- Les rythmes circadiens, présents chez tout organisme vivant dans un environnement rythmique, constituent l'ensemble de mécanismes permettant des réponses comportementales et physiologiques anticipées et adaptées aux variations environnementales. De ce fait, la plupart des aspects liés au métabolisme et au comportement de ces organismes apparaissent être sous le contrôle de l'horloge circadienne contrôlant ces rythmes. Au niveau moléculaire, dans toutes les espèces étudiées, l'expression rythmique de gènes impliqués sont générés par l'interconnexion de boucles de contrôle transcriptionnelles et traductionnelles. Chez les mammifères, l'hétérodimère composé de BMAL1 et de ses partenaires CLOCK ou NPAS2 constitue un activateur transcriptionnel régulant la transcription des gènes Per et Cry. Ces gènes codent pour des répresseurs de l'activité des hétérodimères BMAL1:CLOCK ou BMAL1:NPAS2. Cela a pour effet de fermer la boucle négative, générant ainsi des rythmes d'environ 24 heures. Le but de mon travail de thèse a consisté en l'investigation du rôle de l'horloge circadienne dans la régulation de certains aspects du métabolisme chez la souris via la régulation de l'activation rythmique des voies de signalisation. Nous avons tout d'abord montré que l'horloge circadienne exerce sa fonction d'oscillateur notamment au niveau de la régulation de la traduction des ARNm. En effet, nous présentons des preuves montrant que l'horloge circadienne influence la traduction temporelle d'un groupe d'ARNm impliqués dans la biogénèse des ribosomes en contrôlant la transcription de facteurs d'initiation de la traduction ainsi que l'activation rythmique des voies de signalisation qui sont impliquées dans leur régulation. De plus, l'oscillateur circadien régule la transcription d'ARNm codant pour les protéines ribosomales et d'ARN ribosomaux. De cette façon, l'horloge circadienne exerce un rôle majeur dans la coordination des étapes de transcription et traduction permettant la biogénèse des ribosomes. Dans la deuxième partie, nous montrons les implications de l'horloge circadienne dans le métabolisme des lipides. En effet, DBP, TEF et HLF, trois facteurs de transcription de la famille des PAR bZip qui sont régulés par l'horloge circadienne, jouent un rôle clé dans le contrôle du métabolisme des lipides par l'horloge circadienne. Nous apportons ici des preuves concernant l'expression et l'activité rythmiques de PPARα via la transcription circadienne de gènes impliqués dans le relargage d'acides gras, ligands naturels de PPARα, conduisant à l'activation circadienne de PPARα lui-même, pouvant ainsi jouer son rôle de facteur de transcription de gènes codant pour des protéines impliquées dans le métabolisme des lipides, du cholestérol et du glucose. De plus, nous nous sommes penchés sur le rôle possible de transporteurs de lipides, ici SCP2, dans la modulation de l'activation circadienne de voies de signalisation, telles que TORC1, PPARα et SREBP, qui sont liées au métabolisme, ainsi que son impact sur l'horloge elle-même. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons étudié les effets de l'activation de ces voies de signalisation régulées par l'horloge circadienne dans le contexte physiologique puisqu'il a été montré que la perturbation de l'horloge pouvait être associée à des désordres métaboliques. Pour ce faire, nous avons fait des expériences in vivo sur des souris déficientes pour l'horloge moléculaire pour lesquelles l'obésité est induite génétiquement ou induite par la nourriture riche en lipides. Les résultats que nous obtenons montrent des dérèglements au niveau de l'homéostasie des triglycérides et du glucose ainsi que sur l'expression et la réponse à l'insuline.

Les choix résidentiels des couples : motivations, arbitrages et logiques de genre parmi les classes moyennes supérieures urbaines

Après s'être longtemps focalisée sur l'individu, la littérature consacrée à la mobilité résidentielle a mis en exergue l'importance de prendre en compte les ménages comme unité d'analyse. En s'intéressant à des couples appartenant aux classes moyennes supérieures et s'étant installés en zone urbaine centrale, cet article aborde la construction du choix résidentiel entre conjoints et leurs motivations. Différents arbitrages relatifs à la localisation sont identifiés selon qu'ils portent sur des problèmes de mobilité (réels ou anticipés), la conciliation entre carrière professionnelle et vie familiale, l'attachement territorial, l'appartenance linguistique (la ville étudiée étant bilingue) et la bi-résidentialité (ou non-cohabitation). Des logiques de genre sont identifiées. Bien que plus marquées parmi les couples âgés, elles représentent une variable importante pour expliquer l'organisation conjugale et se répercute sur le choix résidentiel de différentes manières.

Development and application of computational methodologies in qualitative modeling

La présente thèse s'intitule "Développent et Application des Méthodologies Computationnelles pour la Modélisation Qualitative". Elle comprend tous les différents projets que j'ai entrepris en tant que doctorante. Plutôt qu'une mise en oeuvre systématique d'un cadre défini a priori, cette thèse devrait être considérée comme une exploration des méthodes qui peuvent nous aider à déduire le plan de processus regulatoires et de signalisation. Cette exploration a été mue par des questions biologiques concrètes, plutôt que par des investigations théoriques. Bien que tous les projets aient inclus des systèmes divergents (réseaux régulateurs de gènes du cycle cellulaire, réseaux de signalisation de cellules pulmonaires) ainsi que des organismes (levure à fission, levure bourgeonnante, rat, humain), nos objectifs étaient complémentaires et cohérents. Le projet principal de la thèse est la modélisation du réseau de l'initiation de septation (SIN) du S.pombe. La cytokinèse dans la levure à fission est contrôlée par le SIN, un réseau signalant de protéines kinases qui utilise le corps à pôle-fuseau comme échafaudage. Afin de décrire le comportement qualitatif du système et prédire des comportements mutants inconnus, nous avons décidé d'adopter l'approche de la modélisation booléenne. Dans cette thèse, nous présentons la construction d'un modèle booléen étendu du SIN, comprenant la plupart des composantes et des régulateurs du SIN en tant que noeuds individuels et testable expérimentalement. Ce modèle utilise des niveaux d'activité du CDK comme noeuds de contrôle pour la simulation d'évènements du SIN à différents stades du cycle cellulaire. Ce modèle a été optimisé en utilisant des expériences d'un seul "knock-out" avec des effets phénotypiques connus comme set d'entraînement. Il a permis de prédire correctement un set d'évaluation de "knock-out" doubles. De plus, le modèle a fait des prédictions in silico qui ont été validées in vivo, permettant d'obtenir de nouvelles idées de la régulation et l'organisation hiérarchique du SIN. Un autre projet concernant le cycle cellulaire qui fait partie de cette thèse a été la construction d'un modèle qualitatif et minimal de la réciprocité des cyclines dans la S.cerevisiae. Les protéines Clb dans la levure bourgeonnante présentent une activation et une dégradation caractéristique et séquentielle durant le cycle cellulaire, qu'on appelle communément les vagues des Clbs. Cet évènement est coordonné avec la courbe d'activation inverse du Sic1, qui a un rôle inhibitoire dans le système. Pour l'identification des modèles qualitatifs minimaux qui peuvent expliquer ce phénomène, nous avons sélectionné des expériences bien définies et construit tous les modèles minimaux possibles qui, une fois simulés, reproduisent les résultats attendus. Les modèles ont été filtrés en utilisant des simulations ODE qualitatives et standardisées; seules celles qui reproduisaient le phénotype des vagues ont été gardées. L'ensemble des modèles minimaux peut être utilisé pour suggérer des relations regulatoires entre les molécules participant qui peuvent ensuite être testées expérimentalement. Enfin, durant mon doctorat, j'ai participé au SBV Improver Challenge. Le but était de déduire des réseaux spécifiques à des espèces (humain et rat) en utilisant des données de phosphoprotéines, d'expressions des gènes et des cytokines, ainsi qu'un réseau de référence, qui était mis à disposition comme donnée préalable. Notre solution pour ce concours a pris la troisième place. L'approche utilisée est expliquée en détail dans le dernier chapitre de la thèse. -- The present dissertation is entitled "Development and Application of Computational Methodologies in Qualitative Modeling". It encompasses the diverse projects that were undertaken during my time as a PhD student. Instead of a systematic implementation of a framework defined a priori, this thesis should be considered as an exploration of the methods that can help us infer the blueprint of regulatory and signaling processes. This exploration was driven by concrete biological questions, rather than theoretical investigation. Even though the projects involved divergent systems (gene regulatory networks of cell cycle, signaling networks in lung cells), as well as organisms (fission yeast, budding yeast, rat, human), our goals were complementary and coherent. The main project of the thesis is the modeling of the Septation Initiation Network (SIN) in S.pombe. Cytokinesis in fission yeast is controlled by the SIN, a protein kinase signaling network that uses the spindle pole body as scaffold. In order to describe the qualitative behavior of the system and predict unknown mutant behaviors we decided to adopt a Boolean modeling approach. In this thesis, we report the construction of an extended, Boolean model of the SIN, comprising most SIN components and regulators as individual, experimentally testable nodes. The model uses CDK activity levels as control nodes for the simulation of SIN related events in different stages of the cell cycle. The model was optimized using single knock-out experiments of known phenotypic effect as a training set, and was able to correctly predict a double knock-out test set. Moreover, the model has made in silico predictions that have been validated in vivo, providing new insights into the regulation and hierarchical organization of the SIN. Another cell cycle related project that is part of this thesis was to create a qualitative, minimal model of cyclin interplay in S.cerevisiae. CLB proteins in budding yeast present a characteristic, sequential activation and decay during the cell cycle, commonly referred to as Clb waves. This event is coordinated with the inverse activation curve of Sic1, which has an inhibitory role in the system. To generate minimal qualitative models that can explain this phenomenon, we selected well-defined experiments and constructed all possible minimal models that, when simulated, reproduce the expected results. The models were filtered using standardized qualitative ODE simulations; only the ones reproducing the wave-like phenotype were kept. The set of minimal models can be used to suggest regulatory relations among the participating molecules, which will subsequently be tested experimentally. Finally, during my PhD I participated in the SBV Improver Challenge. The goal was to infer species-specific (human and rat) networks, using phosphoprotein, gene expression and cytokine data and a reference network provided as prior knowledge. Our solution to the challenge was selected as in the final chapter of the thesis.

Validation de la version française de l'Inventaire de Satisfaction Conjugale MSI-R

Cette étude investigue la validité et la fidélité de la version française de l'Inventaire de Satisfaction Conjugale (MSI-R). Cet instrument multidimensionnel a montré ses apports dans les recherches internationales mais également dans la pratique clinique pour mesurer la nature et l'ampleur des conflits au sein d'un mariage ou d'une relation de couple. Les indices de consistance interne et de stabilité temporelle, calculés sur un échantillon constitué de 160 couples francophones, sont satisfaisants et similaires à ceux obtenus sur de précédentes traductions. Nous avons aussi répliqué la structure factorielle proposée récemment par Herrington et al. (2008), permettant de confirmer les deux facteurs, dysharmonie et désaffection, qui pourraient être utilisés dans de futures recherches à partir d'une version brève du MSI-R. Globalement, les résultats soutiennent la validité de construit de cette mesure pour des couples francophones. Nous avons mis en évidence des liens entre les échelles du questionnaire et d'autres mesures du fonctionnement du couple (DCI, CPQ, PFB), ainsi que des liens avec des variables socio-démographiques et des traits de personnalité mesurés à l'aide du NEO-FFI. Les résultats sont discutés à la lumière de leurs implications théoriques et pratiques.

Effet d'une intervention environnementale sur une problématique de type "indoor" en Suisse

Au printemps 2012, des employés administratifs, ayant récemment emménagé dans un nouveau bâtiment à hautes performances énergétiques, se plaignent de problèmes de santé et de gênes compatibles avec un syndrome du bâtiment malsain. L'employeur a entendu les plaintes des collaborateurs, et choisit une intervention unique, consistant à poser des ouvrants afin de fournir une ventilation naturelle. Parallèlement, il commande à des spécialistes MSST une étude sur l'impact de la mesure sur les plaintes exprimées par les employés. La littérature recommande quant à elle de prendre en charge ce type de problématique de façon itérative, et en abordant de multiples aspects (qualité de l'air, psycho-sociaux, organisationnels). Au vu des nombreuses plaintes de la population, et de la disponibilité de ces données, une analyse détaillée, de cohorte, est proposée dans ce travail de master, dont les objectifs seront de caractériser les plaintes des collaborateurs travaillant dans le bâtiment administratif, de diagnostiquer le type de problématique présent, de déterminer si l'on observe une atténuation des symptômes dans ce bâtiment suite à l'intervention unique de pose des ouvrants, et d'isoler si possible d'autres déterminants d'une évolution favorable ou défavorable de la symptomatologie en présence d'une intervention unique. Une étude de cohorte est menée sur les données récoltées par un questionnaire, basé sur le questionnaire MM40, en mars 2012 (T0) et mars 2013 (T1). La population est décrite, puis des analyses descriptives et par régression logistique sont réalisées. La participation a été importante. Entre T0 et T1, après la pose des ouvrants, le nombre de plaintes et symptômes a diminué, mais la prévalence des plaintes reste importante (odeurs, ventilation, bruit, etc.). Les plaintes et les symptômes mis en évidence sont retrouvés dans la littérature, et sont peu spécifiques à la problématique de ce bâtiment, situé en Suisse. De nouvelles pistes d'intervention sont proposées au vu des résultats trouvés.

Yverdon-les-Bains et Sermuz à la fin de l'âge du fer

La première partie de cette étude est consacrée à l'étude des vestiges découverts entre 1990 et 1994 à Yverdon-les-Bains (VD) en quatre points de la rue des Philosophes (n°s 7, 13, 21 et 27). L'étude des secteurs fouillés permet de retracer l'histoire d'une zone périphérique de l'agglomération depuis la fin du IVe s. av. J.-C. jusqu'au haut Moyen Age, où une nécropole s'est développée sur trois des parcelles étudiées {cf. CAR 75). L'accès oriental de l'agglomération est barré dès la fin du IVe s. par une palissade peut-être associée à un fossé. Le secteur sud n'a pas livré de vestige contemporain de cet aménagement, mais a été fréquenté depuis le début du IIe s. av. notre ère. Par la suite, un réseau de fossés de petites dimensions a été mis en place, qui d'un point de vue topographique se situe en aval du cordon littoral III, dans une zone anciennement marécageuse. Une fonction drainante a ainsi été postulée pour ces aménagements, qui ont peut-être été réalisés en vue de la construction du rempart. Celui-ci a été dégagé sur trois des parcelles fouillées. Un niveau de démolition repéré au n° 7 de la rue des Philosophes indique qu'il se prolongeait probablement en direction du lac, de l'autre côté de la voie d'accès conduisant à Voppidum partiellement dégagée en 1982 .Le rempart d'Yverdon se rattache au groupe des remparts à poteaux frontaux (Pfostenschlitzmauer) caractérisé par un parement en pierres sèches interrompu à intervalles réguliers (en moyenne 1.40 m) par des pieux de grandes dimensions (section: 50/60 x 30/40 cm) qui étaient reliés à une seconde rangée de pieux, distante d'environ 4 m du front de l'ouvrage; une rampe située à l'arrière de ce dispositif devait assurer la stabilité de l'ensemble. L'excellente conservation de plusieurs dizaines de ces pieux a permis de dater de manière absolue la construction de l'ouvrage vers 80 av. J.-C. Le rempart yverdonnois présente une particularité technique inédite des plus intéressante du point de vue constructif : les pieux des deux rangées ne sont pas implantés verticalement comme cela est généralement le cas, mais de manière oblique. Ce mode opératoire présente un progrès important, car il améliore notablement le comportement statique de l'ouvrage tout en facilitant sa mise en oeuvre (étude du Prof. L. Pflug). La fortification est précédée, dans le secteur sud, par plusieurs aménagements en bois, dont une palissade construite quelques années avant le rempart lui-même et une série de pieux qui pourrait appartenir à une ligne de défense avancée. Trois fossés précèdent le rempart dans le secteur oriental. Le premier, situé à moins d'un mètre de la base de la fortification, est probablement antérieur à cette dernière. Hormis les structures à caractère défensif, plusieurs aménagements de La Tène finale ont été dégagés sur les différentes parcelles, dont une cabane semi-enterrée de plan rectangulaire au n° 7 de la rue des Philosophes. En raison de sa situation extra muros et de son plan, une vocation artisanale a été proposée pour ce bâtiment. Une tombe datée de La Tène D1 par ses offrandes a été découverte au nord du chantier des Philosophes 21 parmi un groupe de sépultures de la nécropole tardo-antique du Pré de la Cure. La transgression lacustre mise en évidence au Parc Piguet paraît également avoir affecté la partie orientale de l'oppidum. Cet événement est survenu avant la démolition de la fortification, qui est datée vers le milieu du Ier s. avant notre ère. Les vestiges du vicus d'époque romaine, dégagés uniquement sur de petites surfaces, comprennent plusieurs constructions en terre et bois, une cave et un bâtiment maçonnés ainsi que plusieurs puits. L'étude du mobilier associé aux aménagements les plus récents situe l'abandon de l'agglomération dans la seconde moitié du IIIe s. ap. J.-C. pour trois des parcelles fouillées, alors que la zone des Philosophes 27 était peut-être encore occupée au siècle suivant.Les fouilles ont livré un abondant mobilier dont la majeure partie remonte à La Tène finale. La céramique de cette époque a été classée en fonction de critères technologique, formel et esthétique précis afin de mettre en évidence des marqueurs significatifs en termes chronologiques. Six horizons principaux ont été distingués, qui s'échelonnent entre le IIe s. av. J.-C. et le début de l'époque tibérienne. On retiendra pour la fin de l'âge du Fer que la première partie de La Tène finale est caractérisée par un vaisselier comprenant une majorité de formes basses en pâte sombre fine, alors que la période suivante voit une nette augmentation des récipients en pâte grossière, dont la plupart sont des pots à cuire à large lèvre déversée. Le registre décoratif évolue également: certains motifs ne sont attestés que durant une période, alors que d'autres se distinguent uniquement par leur fréquence. D'un point de vue économique, Yverdon, à l'image des sites du Plateau suisse, se situe durant la première partie de La Tène finale en dehors des voies commerciales. Les produits méditerranéens sont en effet extrêmement rares durant cette période, alors que leur nombre augmente sensiblement vers la fin de l'âge du Fer. La seconde partie de cette étude est dévolue à l'étude du murus gallicus de Sermuz (Ph. Curdy) et à la comparaison des divers modes constructifs mis en oeuvre pour les fortifications de la région des Trois-Lacs. La partie conclusive récapitule de manière chronologique l'évolution des occupations à Yverdon-les-Bains depuis l'âge du Bronze jusqu'au haut Moyen Âge et propose d'intégrer les nouveaux résultats dans une perspective historique. Diverses hypothèses évoquent les raisons qui conduirent les Yverdonnois à se retrancher vers 80 av. J.-C. et les relations qu'ils entretenaient avec le site voisin de Sermuz. Pour terminer, la fonction de ce dernier est discutée dans ce cadre, notamment l'hypothèse d'une occupation du territoire helvète par des troupes romaines antérieure à l'Alpenfeldzug .

Précarité au cabinet du médecin de premier recours : perceptions de la précarité deleurs patients par 47 médecins romands

Introduction La précarité définit ce dont l'avenir, la durée ou la solidité ne sont pas assurés. Elle se développe notamment lorsque le niveau socio-économique est défavorable. Elle se définit par rapport à la communauté et peut être matérielle ou relationnelle. Le rapport entre précarité et santé peut se comprendre sous l'angle des déterminants sociaux de la santé, énoncés en 2004 par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) : les conditions et les habitudes de vie influencent l'état de santé. Ayant un large accès à la population, les médecins de premier recours (MPR) sont des témoins privilégiés de la précarité et des inégalités sociales. La littérature définit la mission des MPR, mais il est essentiel de connaître leurs points de vue sur la question de la précarité, dans la réalité pratique. Méthode Ce travail de recherche a débuté par une revue approfondie de la littérature concernant les problématiques psychosociales en médecine. Une approche qualitative était ensuite nécessaire, sous forme d'entrevues semidirigées avec cinq différents médecins de la région lausannoise, afin de réaliser un questionnaire à soumettre à 47 autres médecins de premier recours, dans l'ensemble de la Suisse Romande, après validation par la commission cantonale vaudoise d'éthique. Résultats Cette enquête met en évidence l'existence et l'importance de la problématique de la précarité au sein du système de santé en Suisse Romande. Difficile à cerner, complexe et multifactorielle, certains ont tenté de la définir mais chacun l'apprécie différemment selon son vécu et sa sensibilité. Hormis ceux qui renoncent aux soins ou qui recourent aux urgences en dernier recours, la population qui consulte les MPR comporte entre 10 et 20% de patients précaires, proportion en augmentation ces dernières années et dépendant de la localisation. Les MPR détectent la précarité grâce à l'anamnèse psychosociale et certains marqueurs extérieurs. Leurs points de vue sont au coeur de notre question initiale. Pour eux, c'est leur rôle de détecter et prendre en charge, du moins partiellement, la précarité. Ils réfèrent ensuite souvent les patients vers d'autres structures ou corps de métiers mieux spécialisés. Ils ressentent, selon les situations, de la frustration, du surmenage, de l'impuissance mais aussi de la satisfaction personnelle dans ce type de prise en charge. La précarité complique souvent la prise en charge médicale : elle influence la survenue ou l'évolution du problème de santé, augmente le temps de consultation pour les patients précaires, induit une tendance chez les MPR à adapter le traitement ou réaliser moins d'investigations complémentaires en raison des difficultés économiques des patients et entraîne souvent des factures impayées. Les pathologies ou problèmes de santé les plus fréquemment rencontrés dans ces populations sont les troubles dépressifs, les addictions, les douleurs chroniques et le syndrome métabolique. Enfin, au delà du simple constat, les MPR expriment certains besoins pour mieux faire face à la précarité : ils souhaiteraient entre autres un carnet d'adresses utiles, un score mesurant la précarité et une formation continue à ce sujet. Conclusion La précarité est un sujet d'actualité et peut notamment influencer l'état de santé des populations, et inversement. Les MPR sont des témoins essentiels de cette problématique et la clé de sa détection, de par leur accès à une large population. Connaître leurs points de vue paraît donc essentiel si l'on souhaite imaginer des interventions visant à réduire les inégalités en matière de santé, pour une meilleure équité des soins. Entre ce qu'ils ressentent et les problèmes concrets d'organisation des consultations de patients précaires, le risque est un certain renoncement aux soins de la part des médecins, qui accentuerait celui des patients déjà existant. Finalement, la pénurie grandissante des MPR nécessite également de mieux comprendre leur mission et leurs conditions de travail, afin d'aider à redéfinir l'avenir du métier, pour continuer à exister et détecter ces situations à prendre en charge, visant à restaurer une santé solide et équilibrée, physique, mentale et sociale.