Use of the dried blood spot sampling process coupled with fast gas chromatography and negative-ion chemical ionization tandem mass spectrometry: application to fluoxetine, norfluoxetine, reboxetine, and paroxetine analysis.

The objective of this work was to combine the advantages of the dried blood spot (DBS) sampling process with the highly sensitive and selective negative-ion chemical ionization tandem mass spectrometry (NICI-MS-MS) to analyze for recent antidepressants including fluoxetine, norfluoxetine, reboxetine, and paroxetine from micro whole blood samples (i.e., 10 microL). Before analysis, DBS samples were punched out, and antidepressants were simultaneously extracted and derivatized in a single step by use of pentafluoropropionic acid anhydride and 0.02% triethylamine in butyl chloride for 30 min at 60 degrees C under ultrasonication. Derivatives were then separated on a gas chromatograph coupled with a triple-quadrupole mass spectrometer operating in negative selected reaction monitoring mode for a total run time of 5 min. To establish the validity of the method, trueness, precision, and selectivity were determined on the basis of the guidelines of the "Société Française des Sciences et des Techniques Pharmaceutiques" (SFSTP). The assay was found to be linear in the concentration ranges 1 to 500 ng mL(-1) for fluoxetine and norfluoxetine and 20 to 500 ng mL(-1) for reboxetine and paroxetine. Despite the small sampling volume, the limit of detection was estimated at 20 pg mL(-1) for all the analytes. The stability of DBS was also evaluated at -20 degrees C, 4 degrees C, 25 degrees C, and 40 degrees C for up to 30 days. Furthermore, the method was successfully applied to a pharmacokinetic investigation performed on a healthy volunteer after oral administration of a single 40-mg dose of fluoxetine. Thus, this validated DBS method combines an extractive-derivative single step with a fast and sensitive GC-NICI-MS-MS technique. Using microliter blood samples, this procedure offers a patient-friendly tool in many biomedical fields such as checking treatment adherence, therapeutic drug monitoring, toxicological analyses, or pharmacokinetic studies.

Utilisation of Short Term Electricity Derivatives in Industrial Energy Management

Työn päätavoite on selvittää kuinka erityisesti sähkön markkinahinnan ennustamiseen ja johdannaismarkkinoiden tietämykseen perustuva lyhyen tähtäimen sähköjohdannaisten hyödyntäminen tapahtuu teollisessa energianhallinnassa. Tätä aihetta lähestytään luomalla prosessi lyhyen tähtäimen sähköjohdannaisten hyödyntämiselle. Prosessi esitellään ja selvitetään aina lähtökohdista todelliseen kaupankäyntiin asti erillisen esimerkkitehtaan avulla.Lyhyen tähtäimen sähköjohdannaisten hyödyntäminen teollisessa energianhallinnassa perustuu pääosin tulevaisuuden odotuksiin sähkön markkinahinnan kehittymisestä sekä tehtaiden operatiiviseen tilanteeseen. Operatiiviseen tilanteeseen perustuva lyhyen tähtäimen sähköjohdannaisten kaupankäynti on pääasiassa pitkän tähtäimen suojausten sopeuttamista lyhyelle tähtäimelle sopivaksi.Hinnan ennustamisella on suuri rooli lyhyen tähtäimen sähköjohdannaisten hyödyntämisprosessissa. Työssä esitelty hinnan ennustamismalli on sopiva päivä- ja viikkotason Nord Poolin Elspot -systeemihinnan ennustamiseen. Elspot -systeemihinnan ennustamismalli on suunniteltu käytännönläheiseksi ja sen perustana ovat todelliset fysikaaliset ja mitattavat suureet. Futuurimarkkinatietämys on tarpeen lyhyen tähtäimen johdannaisia käytettäessä. Työssä tutkitaan yleisiä markkinoiden odotuksia ja futuurimarkkinoiden tietoisuuden kehittymistä koskien tulevaa vallitsevaa tilannetta. Työssä luodaan myös työkalu, mikä auttaa kaupan laatijaa muodostamaan suuntaa-antavat todennäköisyydet eri hintanäkemyksille ja paikallistamaan mahdolliset markkinoiden epätodennäköiset hintaodotukset.Kokemukset Elspot -systeemihinnan ennustamismallin soveltamisesta ovat lupaavia. Lisäksi havainnot futuurimarkkinoiden käyttäytymisestä Nord Poolissa ja muodostettu työkalu suuntaa-antavien todennäköisyyksien selvittämiseksi auttavat kaupan laatijaa päätöksenteossa. Lyhyen tähtäimen sähköjohdannaisten hyödyntäminen teollisessa energianhallinnassa on periaatteessa mahdollista esitellyn prosessin avulla, vaikka täydellinen käyttöönotto vaatisi vielä joitakin järjestelyjä. Keskittymällä tilanteisiin jotka työssä kuvatulla prosessilla ovat hoidettavissa, työssä määritellyllä menettelyllä on mahdollisuudet saavuttaa epäedullisen hintakehityksen riskin väheneminen ja parempi taloudellinen tulos teollisen energianhallinnan sähkökaupankäynnissä.

Vakioidut optiot sähkökaupassa

Pohjoismaiset sähkömarkkinat ovat muuttuneet viime vuosina huomattavasti. Sähkömarkkinalakiuudistuksessa poistettiin muodollisesti kilpailun esteet, mutta uusien toimintamuotojen omaksuminen on Suomessa vasta alussa. Sähkömarkkinaosapuolet altistuvat riskriskeille, joita toimialalla ei ole aikaisemmin esiintynyt. Suurimpana riskitekijänä voidaan pitää epävarmuutta tulevasta sähkön hintatasosta, joka voi vaikuttaa merkittävästi yrityksen liiketoiminnan tulokseen. Tässä diplomityössä tarkastellaan, miten hinnanvaihtelua vastaan pystytään suojautumaan sähköjohdannaisten avulla. Kaupankäynti johdannaissopimuksilla edellyttää markkinoiden aktiivista seuraamista ja organisoitua sähkökaupan riskienhallintaa. Riskienhallinnan tehtävänä ei ole riskien eliminoiminen, vaan niiden sopeuttaminen yrityksen tuotto-odotuksien ja riskiensietokyvyn mukaisiksi. Ennen sähkömarkkinoiden avautumista suojauduttiin sähkön hintariskeiltä pitkillä toimitussopimuksilla. Uudessa markkinatilanteessa suojaus voidaan toteuttaa joustavasti ja kohtuullisin kustannuksin käyttämällä johdannaissopimuksia, joilla voidaan poistaa tulevaisuuteen kohdistuvaa epävarmuutta sähkönhinnasta. Pohjoismaisessa sähköpörssissä, Nord Pool ASA:ssa, noteerattavat johdannaiset ovat vakioituja. Lokakuun lopussa 1999 kaupankäynnin kohteeksi otetaan termiinien lisäksi myös vakioidut sähköoptiot. Option ostajalle avautuu mahdollisuus hintasuojaukseen instrumenteilla, joita käyttäen suojaustaso voidaan määrittää etukäteen. Vakioitujen sähköoptioiden mukaan ottaminen sähköpörssin tuotevalikoimaan monipuolistaa huomattavasti ostajien ja myyjien suojautumismahdollisuuksia. Suojaustasoa on tarpeen vaatiessa mahdollista muuttaa vastamaan uutta markkinatilannetta. Työn loppuosassa on tutkittu mahdollisia kaupankäyntistrategioita ja hinnoittelumalleja sähköoptioille. Koska tutkimus on tehty ennen pörssissä tapahtuvan optiokaupan alkamista, useisiin tässä työssä avoimiksi jääneisiin kysymyksiin tullaan saaman vastauksia käytännön kokemuksista.

Highly efficient, multigram and enantiopure synthesis of (S)-2-(2,4′-bithiazol-2-yl)pyrrolidine

(S)-2-(4-Bromo-2,4"-bithiazole)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidine ((S)-1) was obtained as a single enantiomer and in high yield by means of a two-step modified Hantzsch thiazole synthesis reaction when bromoketone 3 and thioamide (S)-4 were used. Further conversion of (S)-1 into trimethyltin derivative (S)-2 broadens the scope for further cross-coupling reactions.

Electronic Data Interchange in Logistics Processes

Tämän diplomityön tarkoituksena oli tehdä selvitys EDI:in liittyvistä vaikutuksista, tarpeista ja eduista sekä valmistella Oracle Applications- toiminnanohjausjärjestelmän EDI Gateway- modulin ottamista tuotantokäyttöön. Tietoa tarvekartoitukseen saatiin keskustelujen avulla. Uusia kaupallisista lähtökohdista johdettuja, yritysten väliseen kaupankäyntiin ja internet-teknologian hyödyntämiseen kehitettyjä aloitteita käsiteltiin EDI-näkökulmasta tulevaisuutta varten. Ajankohtaisinta tietoa tätä diplomityötä varten löydettiin myös internetistä. Tämän jälkeen oli mahdollista toteuttaa sopivan laaja mutta rajattu EDI pilottiprojekti EDI-konseptin luomista varten. EDI:n vaikutuksiin ostossa keskityttiin tässä diplomityössä enemmän ja EDI:ä päätettiin soveltaa aluksi ostotilauksissa. EDI:n hyötyjä on vaikea mitata numeerisesti. Suurta määrää rahaa tai tuoteyksiköitä on käsiteltävä EDI-partnerin kanssa riittävän usein. EDI:n käyttöönottovaiheessa pääongelmat ovat sovelluksiin liittyviä tietotekniikkaongelmia. Selvityksistä ja EDI-projektista saatu tieto on mahdollista hyödyntää jatkokehityksessä. Lisätoimenpiteitä tarvitaan kokonaan toimivan järjestelmän luomiseksi.

Prosessihyötysuhteen parantamiskohteiden kartoitus painevesireaktorityyppisessä ydinvoimalaitoksessa

Työn tavoitteena on kartoittaa painevesireaktorityyppisen ydinvoimalaitoksen prosessihyötysuhteen parantamiskohteita. Aluksi kirjallisuudesta etsitään hyötysuhteen parantamiskeinoja ideaalisessa höyryvoimalaitosprosessissa. Näistä valitaan sopivimmat tarkastelun kohteeksi todellisessa voimalaitoksessa: syöttöveden esilämmityksen tehostaminen väliottohöyryvirtausta kasvattamalla ja syöttöveden esilämmittimen lämmönsiirtopintaa lisäämällä. Tarkastelussa pyritään löytämään paras mahdollinen hyötysuhde väliottohöyrylinjojen putkikokoa sekä esilämmittimien putkien lukumäärää muuttamalla. Diskreetin optimoinnin iteraatioaskel määritetään hyötysuhteen osittaisderivaattojen avulla. Tehtäviä muutoksia simuloidaan APROS-simulointiohjelmalla, jossa käytetään Loviisan voimalaitoksesta tehtyä mallia VVER-440. Työssä havaittiin, että pelkkiä väliottohöyrylinjojen putkikokoja – ja massavirtaa – kasvattamalla Loviisan voimalaitoksen hyötysuhdetta voidaan parantaa parhaimmillaan 32,75%:sta 32,85%:iin. Syöttöveden esilämmittimien lämmönsiirtopintaa lisäämällä saadaan suurempi parannus hyötysuhteeseen: 32,75%:sta 32,99%:iin. Näissä tapauksissa muutettiin kaikkia väliottohöyrylinjoja tai syöttöveden esilämmittimien lämpöpintoja. Työssä tarkasteltiin myös joitakin pienempiä muutoskohteita, joista paras hyötysuhteen kasvu saatiin korkeapaine-esilämmittimien lämmönsiirtopintaa kasvattamalla sekä toisen väliottohöyrylinjan (RD12) ja sitä vastaavan syöttöveden esilämmittimen muutosten yhteisvaikutuksena.

Electrochemical synthesis of mesoporous CoPt nanowires for methanol oxidation

A new electrochemical method to synthesize mesoporous nanowires of alloys has been developed. Electrochemical deposition in ionic liquid-in-water (IL/W) microemulsion has been successful to grow mesoporous CoPt nanowires in the interior of polycarbonate membranes. The viscosity of the medium was high, but it did not avoid the entrance of the microemulsion in the interior of the membrane"s channels. The structure of the IL/W microemulsions, with droplets of ionic liquid (4 nm average diameter) dispersed in CoPt aqueous solution, defined the structure of the nanowires, with pores of a few nanometers, because CoPt alloy deposited only from the aqueous component of the microemulsion. The electrodeposition in IL/W microemulsion allows obtaining mesoporous structures in which the small pores must correspond to the size of the droplets of the electrolytic aqueous component of the microemulsion. The IL main phase is like a template for the confined electrodeposition. The comparison of the electrocatalytic behaviours towards methanol oxidation of mesoporous and compact CoPt nanowires of the same composition, demonstrated the porosity of the material. For the same material mass, the CoPt mesoporous nanowires present a surface area 16 times greater than compact ones, and comparable to that observed for commercial carbon-supported platinum nanoparticles.

Kytkettyjen johdannaisten tunnistaminen, tilinpäätöskäsittely ja esiintyminen – IAS 39

Tutkielman tavoitteena oli tutkia IAS 39 -standardissa käsiteltyjen kytkettyjen johdannaisten tunnistamista, tilinpäätöskäsittelyä ja esiintymistä sekä verrata eroja IAS- ja US GAAP –standardien välillä tarkasteltaessa erotetaanko kytketty johdannainen pääsopimuksesta. Lisäksi tutkittiin kytkettyjen johdannaisten esiintymistä neljässä eri toimialan suomalaisessa pörssiyrityksessä. Tutkielmassa päädyttiin johtopäätökseen, että sopimuksen tavanomaiset taloudelliset piirteet ja riskit tulee ymmärtää, jotta pystytään tunnistamaan siihen liittyvä mahdollinen johdannainen. Merkittäviä periaatteellisia eroja IAS- ja US GAAP-standardien välillä ei ollut tarkasteltaessa erotetaanko kytketty johdannainen pääsopimuksesta. Kytketyt johdannaiset ovat vaikea osa-alue yrityksille sekä niiden käsittelymenetelmät ovat ainakin joissain määrin vielä avoimia. Käytännössä monet sopimukset sisältävät näitä johdannaisen kaltaisia ehtoja, vaikka niitä ei vielä olisikaan tunnistettu ja juuri tunnistamisen haastavuuden vuoksi kytketyt johdannaiset ovat luultua yleisempiä. Neljässä suomalaisessa pörssiyrityksessä tehtyjen haastattelujen perusteella kytkettyjä johdannaisia esiintynee erityisesti ulkomaankaupan osto- ja myyntisopimuksissa.

Self-expandable metal stents in the treatment of acute esophageal variceal bleeding.

Acute variceal bleeding (AVB) is a life-threatening complication in patients with cirrhosis. Hemostatic therapy of AVB includes early administration of vasoactive drugs that should be combined with endoscopic therapy, preferably banding ligation. However, failure to control bleeding or early rebleed within 5 days still occurs in 15-20% of patients with AVB. In these cases, a second endoscopic therapy may be attempted (mild bleeding in a hemodynamically stable patient) or we can use a balloon tamponade as a bridge to definitive derivative treatment (i.e., a transjugular intrahepatic portosystemic shunt). Esophageal balloon tamponade provides initial control in up to 80% of AVB, but it carries a high risk of major complications, especially in cases of long duration of tamponade (>24 h) and when tubes are inserted by inexperienced staff. Preliminary reports suggest that self-expandable covered esophageal metallic stents effectively control refractory AVB (i.e., ongoing bleeding despite pharmacological and endoscopic therapy or massive bleeding precluding endoscopic therapy) with a low incidence of complications. Thus, covered self-expanding metal stents may represent an alternative to the Sengstaken-Blakemore balloon for the temporary control of bleeding in treatment failures. Further studies are required to determine the role of this new device in AVB.

Ligand binding to heparan sulfate proteoglycans induces their aggregation and distribution along actin cytoskeleton

Cell surface heparan sulfate proteoglycans (HSPGs) participate in molecular events that regulate cell adhesion, migration, and proliferation. The present study demonstrates that soluble heparin-binding proteins or cross-linking antibodies induce the aggregation of cell surface HSPGs and their distribution along underlying actin filaments. Immunofluorescence and confocal microscopy and immunogold and electron microscopy indicate that, in the absence of ligands, HSPGs are irregularly distributed on the fibroblast cell surface, without any apparent codistribution with the actin cytoskeleton. In the presence of ligand (lipoprotein lipase) or antibodies against heparan sulfate, HSPGs aggregate and colocalize with the actin cytoskeleton. Triton X-100 extraction and immunoelectron microscopy have demonstrated that in this condition HSPGs were clustered and associated with the actin filaments. Crosslinking experiments that use biotinylated lipoprotein lipase have revealed three major proteoglycans as binding sites at the fibroblast cell surface. These cross-linked proteoglycans appeared in the Triton X-100 insoluble fraction. Platinum/carbon replicas of the fibroblast surface incubated either with lipoprotein lipase or antiheparan sulfate showed large aggregates of HSPGs regularly distributed along cytoplasmic fibers. Quantification of the spacing between HSPGs by confocal microscopy confirmed that the nonrandom distribution of HSPG aggregates along the actin cytoskeleton was induced by ligand binding. When cells were incubated either with lipoprotein lipase or antibodies against heparan sulfate, the distance between immunofluorescence spots was uniform. In contrast, the spacing between HSPGs on fixed cells not incubated with ligand was more variable. This highly organized spatial relationship between actin and proteoglycans suggests that cortical actin filaments could organize the molecular machinery involved in signal transduction and molecular movements on the cell surface that are triggered by heparin-binding proteins.

Searching for targets for the systemic therapy of mesothelioma.

Malignant mesothelioma is an incurable disease associated with asbestos exposure arising in the pleural cavity and less frequently in the peritoneal cavity. Platinum-based combination chemotherapy with pemetrexed is the established standard of care. Multimodality approaches including surgery and radiotherapy are being investigated. Increasing knowledge about the molecular characteristics of mesothelioma had led to the identification of novel potential targets for systemic therapy. Current evidence suggests pathways activated in response to merlin deficiency, including Pi3K/mTOR and the focal adhesion kinase, as well as immunotherapeutic approaches to be most promising. This review elaborates on the rationale behind targeted approaches that have been and are undergoing exploration in mesothelioma and summarizes available clinical results and ongoing efforts to improve the systemic therapy of mesothelioma.

Present standards and future perspectives in the treatment of metastatic non-small cell lung cancer.

The development of novel effective immunotherapeutic agents and early clinical data hinting at significant activity in non-small cell lung cancer (NSCLC) has introduced yet another player in the field of management of advanced disease. At present, first-line cytotoxic chemotherapy is generally withheld pending results of molecular testing for any actionable genetic alteration that could lead to targeted treatment, and in their absence chemotherapy is prescribed as a default therapy. Phase III trials comparing head-to-head immune checkpoint inhibitors with standard platinum-based doublet chemotherapy are underway. Second-line chemotherapy is likewise being challenged in phase III trials, one of which having recently reported positive results in advanced squamous cell carcinoma. In tumors harboring actionable transforming genetic alterations such as EGFR mutations and ALK rearrangements, second- and third-generation inhibitors allow for multiple lines of targeted treatment beyond initial resistance, postponing the use of cytotoxic chemotherapy to very late lines of therapy. Chemotherapy as a longstanding but still present standard of care capable of prolonging survival, improving quality of life, and relieving symptoms sees its role increasingly restricted to clinical, immunological, and molecular subsets of patients where its activity and efficacy have never been tested prospectively.

Short stature and primary ovarian insufficiency possibly due to chromosomal position effect in a balanced X;1 translocation.

BACKGROUND: Primary ovarian insufficiency (POI) is defined as a primary ovarian defect characterized by absent menarche (primary amenorrhea), a decrease in the initial primordial follicle number, high follicle-stimulating hormone (FSH) levels and hypoestrogenism. Although the etiology of a majority of POI cases is not yet identified, several data suggest that POI has a strong genetic component. Conventional cytogenetic and molecular analyses have identified regions of the X chromosome that are associated with ovarian function, as well as POI candidate genes, such as FMR1 and DIAPH2. Here we describe a 10.5-year-old girl presenting with high FSH and luteinizing hormone (LH) levels, pathologic GH stimulation arginine and clonidine tests, short stature, pterygium, ovarian dysgenesis, hirsutism and POI. RESULTS: Cytogenetic analysis demonstrated a balanced reciprocal translocation between the q arms of chromosomes X and 1, with breakpoints falling in Xq21 and 1q41 bands. Molecular studies did not unravel any chromosome microdeletion/microduplication, and no XIST-mediated inactivation was found on the derivative chromosome 1. Interestingly, through immunofluorescence assays, we found that part of the Xq21q22 trait, translocated to chromosome 1q41, was late replicating and therefore possibly inactivated in 30 % metaphases both in lymphocytes and skin fibroblasts, in addition to a skewed 100 % inactivation of the normal X chromosome. These findings suggest that a dysregulation of gene expression might occur in this region. Two genes mapping to the Xq translocated region, namely DIAPH2 and FMR1, were found overexpressed if compared with controls. CONCLUSIONS: We report a case in which gonadal dysgenesis and POI are associated with over-expression of DIAPH2 gene and of FMR1 gene in wild type form. We hypothesize that this over-expression is possibly due to a phenomenon known as "chromosomal position effect", which accounts for gene expression variations depending on their localization within the nucleus. For the same effect a double mosaic inactivation of genes mapping to the Xq21-q22 region, demonstrated by immunofluorescence assays, may be the cause of a functional Xq partial monosomy leading to most Turner traits of the proband's phenotype.

Investigation and data adaptive analysis of CARS spectra

In this diploma work advantages of coherent anti-Stokes Raman scattering spectrometry (CARS) and various methods of the quantitative analysis of substance structure with its help are considered. The basic methods and concepts of the adaptive analysis are adduced. On the basis of these methods the algorithm of automatic measurement of a scattering strip size of a target component in CARS spectrum is developed. The algorithm uses known full spectrum of target substance and compares it with a CARS spectrum. The form of a differential spectrum is used as a feedback to control the accuracy of matching. To exclude the influence of a background in CARS spectra the differential spectrum is analysed by means of its second derivative. The algorithm is checked up on the simulated simple spectra and on the spectra of organic compounds received experimentally.

Very high-resolution digital elevation models: are multi-scale-derived variables ecologically relevant?

1. Digital elevation models (DEMs) are often used in landscape ecology to retrieve elevation or first derivative terrain attributes such as slope or aspect in the context of species distribution modelling. However, DEM-derived variables are scale-dependent and, given the increasing availability of very high-resolution (VHR) DEMs, their ecological relevancemust be assessed for different spatial resolutions. 2. In a study area located in the Swiss Western Alps, we computed VHR DEMs-derived variables related to morphometry, hydrology and solar radiation. Based on an original spatial resolution of 0.5 m, we generated DEM-derived variables at 1, 2 and 4 mspatial resolutions, applying a Gaussian Pyramid. Their associations with local climatic factors, measured by sensors (direct and ambient air temperature, air humidity and soil moisture) as well as ecological indicators derived fromspecies composition, were assessed with multivariate generalized linearmodels (GLM) andmixed models (GLMM). 3. Specific VHR DEM-derived variables showed significant associations with climatic factors. In addition to slope, aspect and curvature, the underused wetness and ruggedness indices modelledmeasured ambient humidity and soilmoisture, respectively. Remarkably, spatial resolution of VHR DEM-derived variables had a significant influence on models' strength, with coefficients of determination decreasing with coarser resolutions or showing a local optimumwith a 2 mresolution, depending on the variable considered. 4. These results support the relevance of using multi-scale DEM variables to provide surrogates for important climatic variables such as humidity, moisture and temperature, offering suitable alternatives to direct measurements for evolutionary ecology studies at a local scale.