Essays in International Trade

Dans ma thèse doctorale, j'étudie trois facteurs importants qui caractérisent le commerce international : les différences technologiques entre les pays, les barrières à l'entrée sous la forme de coûts fixes et la migration internationale. Le premier chapitre analyse si les différences technologiques entre les pays peuvent expliquer la spécialisation dans le commerce international entre les pays. Pour mesurer le niveau de la spécialisation, je calcule les index de concentration pour la valeur des importations et des exportations et décompose la concentration totale dans la marge de produits extensive (nombre de produits commercialisés) et la marge de produits intensive (volume de produits commercialisés). En utilisant des données commerciales détaillées au niveau du produit dans 160 pays, mes résultats montrent que les exportations sont plus concentrées que les importations, que la spécialisation se produit principalement au niveau de la marge intensive du produit, et que les économies plus grandes disposent d'importations et d'exportations plus diversifiées, car elles commercialisent plus de produits. Compte tenu de ces faits, j'évalue la capacité du modèle Eaton-Kortum, le principal modèle de la théorie ricardienne du commerce, pour représenter les preuves empiriques. Les résultats montrent que la spécialisation à travers l'avantage comparatif induit par les différences de technologie peut expliquer les faits qualitatifs et quantitatifs. De plus, j'évalue le rôle des déterminants clés de la spécialisation : le degré de l'avantage comparatif, l'élasticité de la substitution et la géographie. Une implication de ces résultats est qu'il est important d’évaluer jusqu'à quel point la volatilité de production mesurée par la volatilité du PIB est motivée par la spécialisation des exportations et des importations. Étant donné le compromis entre l'ouverture du commerce et la volatilité de production, les bénéfices tirés du commerce peuvent s'avérer plus faibles que ceux estimés précédemment. Par conséquent, les politiques commerciales alternatives telles que l'ouverture graduelle au commerce combinée à la diversification de la production pour réduire la concentration de l'exportation peuvent se révéler être une meilleure stratégie que l'approche du laissez-faire. En utilisant la relation entre la taille du marché et l’entrée de firmes et produits, le deuxième chapitre évalue si les barrières à l'entrée sous la forme de coûts fixes à exporter sont au niveau de la firme ou au niveau du produit. Si les coûts fixes se trouvent au niveau de la firme, la firme multiproduits a un avantage de coût de production par rapport aux autres firmes parce qu’elles peuvent diviser les coûts fixes sur plusieurs produits. Dans ce cas, le commerce international sera caractérisé par peu de firmes qui exportent beaucoup des produits. Si les coûts fixes sont au niveau du produit, l’entrée d’un produit est associée avec l’entrée de plusieurs firmes. La raison est qu’une fois que la première firme entre et paye les coûts fixes du produit, elle crée un effet d’entrainement qui réduit les coûts fixes pour des firmes rivales. Dans ce cas, le commerce international sera caractérisé par plusieurs firmes qui vendent des variétés différentes du même produit. En utilisant des données détaillées provenant de 40 pays exportateurs à travers 180 marchés de destination, mes résultats montrent que les barrières à l'entrée se trouvent principalement au niveau du produit. Un marché plus large favorise l'expansion d'un plus grand nombre d’entreprises au sein d'une catégorie de produit plutôt que de permettre aux entreprises produisant plusieurs produits de croître dans une gamme de produits. En regardant la différence entre le nombre d'exportateurs au sein d'une catégorie de produit dans des destinations données, je trouve que le taux d'entrée de firmes augmente significativement après qu'un produit entre la première fois dans le marché. J'en déduis donc que le premier entrant réduit les coûts fixes pour les firmes suivantes. Mes recherches démontrent également que malgré une plus grande compétition sur le marché du produit, les entreprises disposent de revenus d'exportation supérieurs et sont plus susceptibles de rester sur les marchés internationaux. Ces résultats sont cohérents avec l’hypothèse que l’effet d’entrainement incite l'entrée de firmes rivales et permettent aux entreprises de produire à plus grande échelle. Cette recherche dévoile un nombre de conclusions importantes. D'abord, les politiques commerciales encouragent l'entrée de nouveaux produits, par exemple, en promouvant des produits dans les marchés de destination entraînant ainsi des retombées qui se traduiront par un taux de participation plus élevé de l'entreprise et une croissance de l'exportation. Deuxièmement, les consommateurs du pays importateur peuvent bénéficier de prix plus bas pour le produit en réduisant les barrières techniques du commerce. Troisièmement, lorsque l'on effectue des expérimentations politiques sous la forme de réduction des coûts commerciaux, il est de coutume de considérer uniquement une baisse des coûts marginaux et d'évaluer les répercussions sur le bien-être du consommateur. Cependant, un élément important des accords commerciaux est la réduction des barrières techniques au commerce grâce à la négociation de normes communes pour un produit. Négliger l'existence des barrières à l'entrée et les conséquences des réaffectations de l'industrie affaiblit l'impact des réformes commerciales. Le troisième chapitre prend en compte le rôle de l'information dans la facilitation du commerce international. Les immigrants réduisent les coûts de transaction dans le commerce international en fournissant des informations sur les possibilités d'échange avec leur pays d'origine. En utilisant des données géographiques détaillées sur l'immigration et les importations aux États-Unis entre 1970 et 2005, je quantifie l'incidence qu'ont les nouveaux immigrants sur la demande pour les importations de biens intermédiaires aux États-Unis. Pour établir le lien cause à effet entre le commerce et la migration, j’exploite l'important afflux d'immigrants d'Amérique centrale après l'ouragan Mitch. Les résultats montrent que l'augmentation de dix pour cent d'immigrants a fait croître la demande pour les importations de biens intermédiaires de 1,5 pour cent. Mes résultats sont robustes aux problèmes de la causalité inverse ou la décision d’émigrer est causée par des opportunités de faire du commerce.

Les femmes qui agressent sexuellement en compagnie de leur conjoint : trajectoire de vie et passage à l’acte

Si au cours des dernières décennies les connaissances relatives aux délinquantes sexuelles se sont accrues, celles relatives aux co-délinquantes sont encore rares, alors que ces femmes représentent une part importante du total des délinquantes sexuelles. Le but de la présente étude était de mettre en lumière les trajectoires de vie des femmes qui agressent en compagnie de leur conjoint et de dresser un modèle descriptif du processus de leur passage à l’acte. Sur la base de 17 entretiens non directifs avec des femmes incarcérées en France pour des faits de co-délinquance sexuelle, notre recherche suggère que les co-délinquantes présentent majoritairement un historique de vie abusif et des difficultés émotionnelles, relationnelles, économiques et éducatives importantes. Ces facteurs de vulnérabilité ont été acquis au cours de leur enfance et par leurs expériences sentimentales négatives et abusives. Un modèle descriptif de leur passage à l’acte en trois phases a été établi. Il est apparu que la délinquance sexuelle des co-délinquantes se modifiait au fil des agressions, tant dans leur implication dans les abus qu’au niveau de leur coercition. Les données ont aussi révélé un nombre non négligeable de femmes qui agressent ensuite par elles-mêmes. Ces constatations nous ont amenés à une classification en trois catégories des femmes qui agressent sexuellement : les femmes asservies, les femmes impliquées et les femmes diversifiées.

L'art contemporain à l'ère des glissements du privé vers le public : pour une relecture de la vie privée

Ce mémoire de maîtrise porte principalement sur les œuvres des artistes Sophie Calle, Sylvie Cotton, Donigan Cumming, Martin Dufrasne et Marc-Antoine K. Phaneuf. L’objectif de cette recherche est d’observer les différents allers-retours qu’ils effectuent dans leur pratique entre la sphère privée et la sphère publique et qui problématisent notre rapport à l’intimité. Dans le premier chapitre, je déterminerai ce qui caractérise respectivement l’espace public et l’espace privé, pour ensuite cibler les lieux et les figures de l’intime. Dans le deuxième chapitre, seront étudiés les gestes et les méthodes d’appropriation de la sphère privée par les artistes à l’aide de la pratique de la collection, la pratique ethnographique ainsi que la pratique de la surveillance. L’impact de ces pratiques sur l’investissement de l’artiste dans la durée est relevé, ainsi que leur inscription dans un art dit contextuel. Enfin, je terminerai par une réflexion sur ma propre pratique, en considérant ce qui l’apparente et la distingue des artistes étudiés dans celui-ci.

«Grandir comme aidant» : pour mieux comprendre la réalité des adolescents qui sont des aidants naturels auprès d'un parent dépendant.

La présente recherche s’intéresse aux adolescents qui sont des aidants naturels auprès d’un parent aux prises avec une maladie chronique dans un contexte où, d’une part, de plus en plus de soins doivent désormais être assumés par les personnes atteintes elles-mêmes et par leurs familles (Guberman et coll., 2005) et, d’autre part, les services destinés aux aidants naturels ont encore de la difficulté à concevoir les enfants et les adolescents comme étant des aidants (Charles, Stainton et Marshall, 2012). Les jeunes aidants adoptent des tâches et des rôles qui ne sont pas toujours adaptés à leur âge (Earley et Cushway, 2002), ce qui peut compromettre leur développement psycho-social (Sieh et coll., 2010 ; Davey et coll., 2005 ; Pedersen et Revenson, 2005). En parlant des jeunes aidants, il est important de considérer le caregiving sur un continuum selon lequel tous les jeunes sont impliqués, d’une façon ou d’une autre, dans les aspects de la prise en charge d’un parent malade, mais qu’une proportion plus petite adopte un rôle de jeune aidant, ce qui signifie que leur implication est exagérée, que le temps consacré à l’aide ainsi que la nature de celle-ci ne correspondent pas à leur âge ni à leur stade de développement, et qu’il y a des restrictions importantes ayant des impacts négatifs sur leur vie (Becker, 2007). Notre recherche part ainsi de l’interrogation sur la façon dont cette réalité est vécue par les adolescents et dont elle est perçue et interprétée par les intervenants de différents milieux de pratique dans le contexte québécois. Cette recherche s’appuie sur le cadre théorique de la reconnaissance tel que proposé par Honneth. En effet, en nous appuyant sur la littérature disponible, on peut présumer que l’attention portée aux jeunes aidants est un enjeu central de leur réalité. En conséquence, il est de notre avis qu’il faut mieux comprendre les enjeux de cette reconnaissance dont la plupart des recherches parlent, mais qui restent peu étudiés en lien avec les jeunes aidants. Ce cadre conceptuel servira de porte d’entrée pour analyser quatre entrevues semi-dirigées avec des adolescents âgés de 15 à 19 ans, ainsi que sept entrevues semi-dirigées avec des intervenants de divers milieux de pratique. Les résultats de cette recherche suggèrent la présence de trois dynamiques de reconnaissance décrivant des enjeux différents entourant la réalité des jeunes aidants. Celles-ci mettent en évidence que les conséquences auxquelles les jeunes aidants peuvent être confrontés proviennent moins de leur rôle d’aidant que de la dimension relationnelle en ce qui concerne leur réalité. En outre, au croisement des regards entre les adolescents et les intervenants, un point de divergence se dégage et semble faire obstacle à notre manière de considérer l’aide qui devrait être apportée en ce qui concerne ce phénomène. Il apparaît que, pour les intervenants, l’amélioration de la situation des jeunes aidants passe, entre autres, par le soutien qui devrait être apporté aux parents, tandis que les adolescents mettent un accent particulier sur la manière dont leur contribution est non seulement valorisée dans la sphère familiale, mais également soutenue par les intervenants entourant leur famille.

Rôle de la tolérance centrale et périphérique des lymphocytes T autoréactifs dans deux nouveaux modèles murins double transgéniques

Les maladies autoimmunes sont des affections chroniques, le plus souvent invalidantes, qui touchent plus de 5% de la population dans les pays développés. L’autoimmunité résulte de la rupture des mécanismes de tolérance du système immunitaire vis-à-vis des autoantigènes exprimés par les tissus de l’organisme, entraînant la destruction d’un ou de plusieurs organes-cibles par les lymphocytes T et/ou B. L’hépatite autoimmune et le diabète autoimmun se caractérisent par la destruction sélective des hépatocytes et des cellules beta pancréatiques, respectivement. De plus en plus d’arguments suggèrent une implication des lymphocytes T CD8+ dans le déclenchement, la progression et la régulation des réponses associées à plusieurs maladies autoimmunes. Dans ce projet, nous avons suivi l’évolution de clones de lymphocytes T CD8+ spécifiques à un antigène particulier dont le site d’expression différait. Pour ce faire, nous avons développé deux nouveaux modèles murins double transgéniques par croisement entre une lignée de souris exprimant un TCR transgénique spécifique à la nucléoprotéine (NP) du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV), et une souris exprimant cette NP-LCMV : 1) uniquement dans les hépatocytes (modèle d’hépatite autoimmune), ou 2) simultanément dans le thymus et le pancréas (modèle de diabète autoimmun). L’avidité fonctionnelle des lymphocytes T CD8+ spécifiques à la NP chez les souris TCR transgéniques était inversement proportionnelle au niveau d’expression du TCR. Le répertoire lymphocytaire dans le thymus, la rate, les ganglions et le sang périphérique a été caractérisé pour chacune des lignées de souris double transgéniques, de même que la capacité fonctionnelle et le phénotype (marqueurs d’activation/mémoire) des lymphocytes T CD8+ autoréactifs. Chacun des deux nouveaux modèles présentés dans cette étude ont montré que les lymphocytes T CD8+ spécifiques à la NP sont aptes à briser la tolérance centrale et périphérique et à provoquer une réaction d’autoimmunité spontanée. Dans le modèle d’hépatite autoimmune, où l’expression de l’autoantigène était restreinte au foie, la surexpression du TCR transgénique a entraîné une délétion thymique quasi-totale des lymphocytes T CD8+ spécifiques à la NP prévenant le développement d’une hépatite spontanée. alors qu’un niveau de TCR comparable à celui d’une souris de type sauvage a permis une sélection positive des lymphocytes autoréactifs qui se sont accumulés dans le foie où ils se sont activés pour provoquer une hépatite autoimmune spontanée. Dans le modèle de diabète autoimmun, où l’autoantigène était exprimé dans le pancréas et le thymus, les souris des deux lignées double transgéniques ont montré une délétion thymique partielle, peu importe le niveau d’expression du TCR. Seuls les mâles adultes développaient un diabète spontané et une partie de leurs lymphocytes T CD8+ exprimaient une combinaison particulière de marqueurs d’activation/mémoire (CD44, CD122, PD-1). Cette population lymphocytaire était absente chez les souris femelles et les mâles sains. L’étude de la tolérance des lymphocytes T CD8+ autoréactifs dans nos deux nouveaux modèles murins double transgéniques a permis d’identifier des mécanismes alternatifs possiblement impliqués dans la tolérance et l’activation, et de mieux comprendre le rôle des lymphocytes T CD8+ autoréactifs dans le processus autoimmun menant à l’hépatite autoimmune et au diabète autoimmun. Ces découvertes seront utiles pour développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les lymphocytes T CD8+ autoréactifs.

La relation entre le désengagement scolaire comportemental et la détérioration du rendement : le rôle modérateur de l’implication parentale

Ce projet de recherche a pour but d’examiner dans quelle mesure l’implication des parents dans le cheminement scolaire de leur enfant est susceptible de modérer la relation entre le désengagement scolaire de l’élève et la détérioration de son rendement scolaire au début du secondaire. L’échantillon est composé de 380 élèves de première et troisième secondaire de la région de Montréal. Lors de cette étude longitudinale, le rendement scolaire a été évalué en première et troisième secondaire. Le niveau de désengagement comportemental et les comportements de soutien parental reliés aux activités scolaires ont été évalués en première secondaire. Les résultats démontrent que les comportements de soutien parental reliés aux activités scolaires constituent un facteur protecteur qui modère la relation entre le désengagement comportemental et le rendement scolaire ultérieur, mais seulement chez les élèves qui avaient initialement un rendement scolaire élevé en secondaire 1. Les résultats obtenus ne permettent toutefois pas de rendre compte du caractère protecteur de l’implication parentale chez les élèves à risque qui présentent un plus faible rendement scolaire en secondaire 1.

Modulation de l'expression de Sirt-1 induite par l'endothéline-1 dans les cellules musculaires lisses vasculaires

Au cours des maladies cardiovasculaires (MCV), il peut se produire divers problèmes de santé, telle que l’insuffisance cardiaque ou encore l’HTA. Ces phénomènes se caractérisent, entre autres, par une augmentation de synthèse d’endotheline-1 (ET-1), un neuropeptide synthétisé par les cellules endothéliales ayant un effet vasoconstricteur sur les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). Ainsi, la surexpression de ce vasopeptide, mène à terme, au maintien de l’HTA aggravée des sujets, précédée ou concomitante à l’athérosclérose ou à la resténose, cliniquement illustrées par une prolifération et une migration anormale des CMLV de la media vers l’intima des vaisseaux sanguins. Parallèlement, il a été observé que la protéine sirtuine-1 (Sirt-1), membre de la famille des protéines histones déacétylases (HDAC), présente des propriétés anti-athérosclérotiques par sa capacité d’atténuer la prolifération et la migration des CMLV. Des travaux récents ont aussi montré qu’au cours de l’HTA la protéine Sirt-1 est faiblement exprimée dans les CMLV. Son implication dans le développement des pathologies vasculaires semble apparente, mais des études demeurent nécessaires pour décrire son rôle exact dans la pathogenèse des MCV. Dans cette optique, l’objectif de cette étude a été d’observer la variation d’expression de Sirt-1 dans les CMLV, isolées de l’aorte ascendante de rat, en réponse à l’ET-1. On a remarqué qu’une heure de stimulation des CMLV avec l’ET-1 induit une diminution de l’expression de Sirt-1 via l’activation des récepteurs ETA. Ces résultats suggèrent que la capacité d’ET-1 à atténuer l’expression de Sirt-1 serait un éventuel mécanisme d’action avec des effets favorisant les MCV.

Cardiac cell fate control by the imidazoline I1 receptor/nischarin : application in cardiac pathology

La moxonidine, un médicament antihypertenseur sympatholytique de type imidazolinique, agit au niveau de la médulla du tronc cérébral pour diminuer la pression artérielle, suite à l’activation sélective du récepteur aux imidazolines I1 (récepteur I1, aussi nommé nischarine). Traitement avec de la moxonidine prévient le développement de l’hypertrophie du ventricule gauche chez des rats hypertendus (SHR), associé à une diminution de la synthèse et une élévation transitoire de la fragmentation d’ADN, des effets antiprolifératifs et apoptotiques. Ces effets se présentent probablement chez les fibroblastes, car l’apoptose des cardiomyocytes pourrait détériorer la fonction cardiaque. Ces effets apparaissent aussi avec des doses non hypotensives de moxonidine, suggérant l’existence d’effets cardiaques directes. Le récepteur I1 se trouvé aussi dans les tissus cardiaques; son activation ex vivo par la moxonidine stimule la libération de l’ANP, ce qui montre que les récepteurs I1 cardiaques sont fonctionnels malgré l’absence de stimulation centrale. Sur la base de ces informations, en plus du i) rôle des peptides natriurétiques comme inhibiteurs de l’apoptose cardiaque et ii) des études qui lient le récepteur I1 avec la maintenance de la matrix extracellulaire, on propose que, à part les effets sympatholytiques centrales, les récepteurs I1 cardiaques peuvent contrôler la croissance-mort cellulaire. L’activation du récepteur I1 peut retarder la progression des cardiopathies vers la défaillance cardiaque, en inhibant des signaux mal adaptatifs de prolifération et apoptose. Des études ont été effectuées pour : 1. Explorer les effets in vivo sur la structure et la fonction cardiaque suite au traitement avec moxonidine chez le SHR et le hamster cardiomyopathique. 2. Définir les voies de signalisation impliquées dans les changements secondaires au traitement avec moxonidine, spécifiquement sur les marqueurs inflammatoires et les voies de signalisation régulant la croissance et la survie cellulaire (MAPK et Akt). 3. Explorer les effets in vitro de la surexpression et l’activation du récepteur I1 sur la survie cellulaire dans des cellules HEK293. 4. Rechercher la localisation, régulation et implication dans la croissance-mort cellulaire du récepteur I1 in vitro (cardiomyocytes et fibroblastes), en réponse aux stimuli associés au remodelage cardiaque : norépinephrine, cytokines (IL-1β, TNF-α) et oxydants (H2O2). Nos études démontrent que la moxonidine, en doses hypotensives et non-hypotensives, améliore la structure et la performance cardiaque chez le SHR par des mécanismes impliquant l’inhibition des cytokines et des voies de signalisation p38 MAPK et Akt. Chez le hamster cardiomyopathique, la moxonidine améliore la fonction cardiaque, module la réponse inflammatoire/anti-inflammatoire et atténue la mort cellulaire et la fibrose cardiaque. Les cellules HEK293 surexprimant la nischarine survivent et prolifèrent plus en réponse à la moxonidine; cet effet est associé à l’inhibition des voies ERK, JNK et p38 MAPK. La surexpression de la nischarine protège aussi de la mort cellulaire induite par le TNF-α, l’IL-1β et le H2O2. En outre, le récepteur I1 s’exprime dans les cardiomyocytes et fibroblastes, son activation inhibe la mort des cardiomyocytes et la prolifération des fibroblastes induite par la norépinephrine, par des effets différentiels sur les MAPK et l’Akt. Dans des conditions inflammatoires, la moxonidine/récepteur aux imidazolines I1 protège les cardiomyocytes et facilite l’élimination des myofibroblastes par des effets contraires sur JNK, p38 MAPK et iNOS. Ces études démontrent le potentiel du récepteur I1/nischarine comme cible anti-hypertrophique et anti-fibrose à niveau cardiaque. L’identification des mécanismes cardioprotecteurs de la nischarine peut amener au développement des traitements basés sur la surexpression de la nischarine chez des patients avec hypertrophie ventriculaire. Finalement, même si l’effet antihypertenseur des agonistes du récepteur I1 centraux est salutaire, le développement de nouveaux agonistes cardiosélectifs du récepteur I1 pourrait donner des bénéfices additionnels chez des patients non hypertendus.

Exploration génomique de la déficience intellectuelle

La déficience intellectuelle (DI) définit un groupe de conditions génétiquement hétérogènes caractérisées par l’apparition de troubles cognitifs précoces chez l’enfant. Elle affecte 1-3% de la population dans les pays industrialisés. La prévalence de la DI est beaucoup plus élevée ailleurs dans le monde, en raison de facteurs sociodémographiques comme le manque de ressources dans le système de santé, la pauvreté et la consanguinité. Des facteurs non-génétiques sont mis en cause dans l’étiologie de la DI ; on estime qu’environ 25% des cas de DI sont d’origine génétique. Traditionnellement, les bases moléculaires de la DI ont été investiguées par des analyses cytogénétiques, les approches de cartographie génétique et le séquençage de gènes candidats ; ces techniques de génétiques classiques sont encore mises à rude épreuve dans l’analyse de maladies complexes comme la DI. La DI liée à l’X a été particulièrement étudiée, avec plus d’une centaine de gènes identifiés uniquement sur le chromosome X. Des mutations hétérozygotes composites sont mises en évidence dans la DI autosomique, dans le contexte d’unions non-consanguines. L’occurrence de ce type de mutations est rare, chez des individus non-apparentés, de sorte que les mutations dominantes de novo sont plus courantes. Des mutations homozygotes sont attendues dans les populations consanguines ou marquées par un effet fondateur. En fait, les bases moléculaires de la DI autosomique ont été presqu’exclusivement étudiées dans le contexte de populations avec des forts taux de consanguinité. L’origine de la DI demeure encore inconnue dans environ 60 % des cas diagnostiqués. En l’absence de facteurs environnementaux associés à la DI chez ces individus, il est possible d’envisager que des facteurs génétiques non identifiés entrent en jeu dans ces cas de DI inexpliqués. Dans ce projet de recherche, nous voulions explorer l’origine génétique de la DI, dans vingt familles, où une transmission de la maladie selon un mode autosomique récessif est suspectée. Nous avons mis de l’avant les techniques de séquençage de nouvelle génération, afin de mettre en évidence les déterminants génétiques de la DI, à l’échelle du génome humain. En fait, nous avons priorisé la capture et le séquençage de l’exome; soient la totalité des régions codantes du génome humain et leurs sites d’épissage flanquants. Dans nos analyses, nous avons ciblé les variants qui ne sont pas rapportés trop fréquemment dans différentes bases de données d’individus contrôles, ces mutations rares cadrent mieux avec une condition comme la DI. Nous avons porté une attention particulière aux mutations autosomiques récessives (homozygotes et hétérozygotes composites) ; nous avons confirmé que ces mutations ségréguent avec une transmission récessive dans la famille à l’étude. Nous avons identifié des mutations dans des gènes pouvant être à l’origine de la DI, dans certaines des familles analysées ; nous avons validé biologiquement l'impact fonctionnel des mutations dans ces gènes candidats, afin de confirmer leur implication dans la pathophysiologie de la DI. Nous avons élucidé les bases moléculaires de la DI dans huit des familles analysées. Nous avons identifié le second cas de patients avec syndrome de cassure chromosomique de Varsovie, caractérisé par des dysfonctions de l’ARN hélicase DDX11. Nous avons montré qu’une perte de l’activité de TBC1D7, une des sous-unités régulatrice du complexe TSC1-TSC2, est à l’origine de la pathologie dans une famille avec DI et mégalencéphalie. Nous avons mis en évidence des mutations pathogéniques dans le gène ASNS, codant pour l’Asparagine synthétase, chez des patients présentant une microcéphalie congénitale et une forme progressive d’encéphalopathie. Nous avons montré que des dysfonctions dans la protéine mitochondriale MAGMAS sont mises en cause dans une condition caractérisée par un retard prononcé dans le développement associé à une forme sévère de dysplasie squelettique. Nous avons identifié une mutation tronquant dans SPTBN2, codant pour la protéine spinocerebellar ataxia 5, dans une famille avec DI et ataxie cérébelleuse. Nous avons également mis en évidence une mutation dans PIGN, un gène impliqué dans la voie de biosynthèse des ancres de glycosylphosphatidylinositol , pouvant être à l’origine de la maladie chez des individus avec épilepsie et hypotonie. Par ailleurs, nous avons identifié une mutation - perte de fonction dans CLPB, codant pour une protéine chaperonne mitochondriale, dans une famille avec encéphalopathie néonatale, hyperekplexie et acidurie 3-méthylglutaconique. Le potentiel diagnostic des techniques de séquençage de nouvelle génération est indéniable ; ces technologies vont révolutionner l’univers de la génétique moléculaire, en permettant d’explorer les bases génétiques des maladies complexes comme la DI.

Characterization of polycystin-1 in ADPKD pathogenetic mechanism : biogenesis and functional implications by genetic approaches in mouse

La polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) est une des maladies génétiques les plus communes. ADPKD se manifeste le plus souvent au stade adulte par la présence de kystes rénaux, et bien souvent de kystes hépatiques, avec une progression très variable. ADPKD mène à une insuffisance rénale: les seuls recours sont la dialyse puis la transplantation rénale. Les mutations dispersées sur les gènes PKD1 (majoritairement; la protéine polycystine-1, PC1) et PKD2 (la protéine polycystine-2, PC2) sont responsables de l’ADPKD. Le mécanisme pathogénétique de perte de fonction (LOF) et donc d’un effet récessif cellulaire est évoqué comme causatif de l’ADPKD. LOF est en effet supporté par les modèles murins d’inactivation de gènes PKD1/PKD2, qui développent de kystes, quoique in utéro et avec une rapidité impressionnante dans les reins mais pas dans le foie. Malgré de nombreuses études in vitro, le rôle de PC1/PC2 membranaire/ciliaire reste plutôt hypothétique et contexte-dépendant. Ces études ont associé PC1/PC2 à une panoplie de voies de signalisation et ont souligné une complexité structurelle et fonctionnelle exceptionnelle, dont l’implication a été testée notamment chez les modèles de LOF. Toutefois, les observations patho-cellulaires chez l’humain dont une expression soutenue, voire augmentée, de PKD1/PC1 et l’absence de phénotypes extrarénaux particuliers remet en question l’exclusivité du mécanisme de LOF. Il était donc primordial 1) d’éclaircir le mécanisme pathogénétique, 2) de générer des outils in vivo authentiques d’ADPKD en terme d’initiation et de progression de la maladie et 3) de mieux connaitre les fonctions des PC1/PC2 indispensables pour une translation clinique adéquate. Cette thèse aborde tous ces points. Tout d’abord, nous avons démontré qu’une augmentation de PKD1 endogène sauvage, tout comme chez l’humain, est pathogénétique en générant et caractérisant en détail un modèle murin transgénique de Pkd1 (Pkd1TAG). Ce modèle reproduit non seulement les caractéristiques humaines rénales, associées aux défauts du cil primaire, mais aussi extrarénales comme les kystes hépatiques. La sévérité du phénotype corrèle avec le niveau d’expression de Pkd1 ce qui supporte fortement un modèle de dosage. Dans un deuxième temps, nous avons démontré par les études de complémentations génétiques que ces deux organes reposent sur une balance du clivage GPS de Pc1, une modification post-traductionelle typique des aGPCR, et dont l’activité et l’abondance semblent strictement contrôlées. De plus, nous avons caractérisé extensivement la biogénèse de Pc1 et de ses dérivés in vivo générés suite au clivage GPS. Nous avons identifié une toute nouvelle forme et prédominante à la membrane, la forme Pc1deN, en plus de confirmer deux fragments N- et C-terminal de Pc1 (NTF et CTF, respectivement) qui eux s’associent de manière non-covalente. Nous avons démontré de façon importante que le trafic de Pc1deN i.e., une forme NTF détachée du CTF, est toutefois dépendant de l’intégrité du fragment CTF in vivo. Par la suite, nous avons généré un premier modèle humanisant une mutation PKD1 non-sens tronquée au niveau du domaine NTF(E3043X) en la reproduisant chez une souris transgénique (Pkd1extra). Structurellement, cette mutation, qui mimique la forme Pc1deN, s’est également avérée causative de PKD. Le modèle Pkd1extra a permis entre autre de postuler l’existence d’une cross-interaction entre différentes formes de Pc1. De plus, nos deux modèles murins sont tous les deux associés à des niveaux altérés de c-Myc et Pc2, et soutiennent une implication réelle de ces derniers dans l’ADPKD tou comme une interaction fonctionnelle entre les polycystines. Finalement, nous avons démontré un chevauchement significatif entre l’ADPKD et le dommage rénal aigüe (ischémie/AKI) dont une expression augmentée de Pc1 et Pc2 mais aussi une stimulation de plusieurs facteurs cystogéniques tel que la tubérine, la β-caténine et l’oncogène c-Myc. Nos études ont donc apporté des évidences cruciales sur la contribution du gène dosage dans l’ADPKD. Nous avons développé deux modèles murins qui serviront d’outil pour l’analyse de la pathologie humaine ainsi que pour la validation préclinique ADPKD. L’identification d’une nouvelle forme de Pc1 ajoute un niveau de complexité supplémentaire expliquant en partie une capacité de régulation de plusieurs voies de signalisation par Pc1. Nos résultats nous amènent à proposer de nouvelles approches thérapeutiques: d’une part, le ciblage de CTF i.e., de style chaperonne, et d’autre part le ciblage de modulateurs intracellulaires (c-Myc, Pc2, Hif1α). Ensemble, nos travaux sont d’une importance primordiale du point de vue informatif et pratique pour un avancement vers une thérapie contre l’ADPKD. Le partage de voies communes entre AKI et ADPKD ouvre la voie aux approches thérapeutiques parallèles pour un traitement assurément beaucoup plus rapide.

TDP-43 régule la dynamique et la fonction des Granules de Stress via G3BP1

Les Granule de Stress (GS) sont des inclusions cytoplasmiques contenant des protéines et des ARNm qui s’assemblent en réponse à l’exposition à un stress. Leur formation fait partie intégrante de la réponse cellulaire au stress et est considérée comme une étape déterminante pour la résistance au stress et la survie cellulaire. Actuellement, les GS sont reliés à divers pathologies allant des infections virales aux maladies neurovégétatives. L’une d’entre elle, la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est particulièrement agressive, caractérisée par une perte des neurones moteurs aboutissant à la paralysie et à la mort du patient en cinq ans en moyenne. Les mécanismes de déclenchement de la pathologie restent encore à déterminer. TDP-43 (TAR DNA binding protein 43) et FUS (Fused in liposarcoma) sont deux protéines reliées à la pathologie qui présentent des similarités de structure et de fonction, suggérant un mécanisme commun de toxicité. TDP-43 et FUS sont toutes les deux recrutées au niveau des GS en condition de stress. Nous avons démontré pour la première fois que la fonction des GS est de protéger les ARNm de la dégradation induite par l’exposition au stress. Cette fonction n’était que suspectée jusqu’alors. De plus nous avons mis en évidence que G3BP1 (Ras GTPase-activating protein-binding protein 1) est l’effectrice de cette fonction via son implication dans la dynamique de formation des GS. TDP-43 étant un régulateur de G3BP1, nous prouvons ainsi que la perte de fonction de TDP-43/G3BP1 aboutit à un défaut de réponse au stress aboutissant à une vulnérabilisation cellulaire. Le mécanisme de toxicité emprunter par FUS diffère de celui de TDP-43 et ne semble pas passer par une perte de fonction dans le cadre de la réponse au stress.

Les facteurs internes et externes ayant un impact sur le retour aux études universitaires des professionnels en transition de carrière

Objet : Au Québec, comme dans le reste du Canada, le nombre de professionnels en reprise d’étude est en nette augmentation. Parmi ces professionnels, un certain nombre se trouve en situation de transition professionnelle après plusieurs années de travail. L'objectif de cette recherche est de déterminer quels facteurs influent sur les retours aux études de ces professionnels. Méthode : au total, 625 étudiants adultes de la faculté d’éducation permanente de l’Université de Montréal ont reçu une invitation à répondre à un sondage en ligne après avoir informé de leur intérêt pour notre étude. Le sondage en ligne a rendu possible la collection de 170 réponses (taux de réponses de 27,2%) à notre questionnaire de 64 questions. Les informations collectées ont permis la création de diverses variables ainsi que d’indices de confiance, de volonté, de temps, d’information qui ont par la suite été recoupés avec les informations dispositionnelles, situationnelles, institutionnelles et démographiques de notre échantillon. Découvertes : Il apparaît que la confiance, la motivation et le temps sont les facteurs ayant le plus d’impact sur le retour aux études de notre échantillon. Implication : Maintenir la motivation et la confiance semble être la clé pour minimiser l'impact de facteurs défavorables sur les professionnels qui décident de retourner à l'école après leur début de carrière. Originalité et intérêt : Peu d'études ont été réalisées sur la participation de ces professionnels en transition à des programmes de formation universitaire, cette étude exploratoire est un premier pas dans la collecte d’information sur une population méconnue.

Régionalisation et renouvellement des politiques territoriales dans un contexte de mondialisation : le cas de la coopération décentralisée et transfrontalière en Méditerranée entre 2000 et 2011

Notre thèse a pour objectif de déterminer la nature des liens entre la multiplication des processus de macro-régionalisation, dans un contexte de mondialisation, et le renouvellement des politiques d’aménagement du territoire à travers la mise en place de nouvelles formes de coopération décentralisée entre villes et territoires. Notre projet de recherche cherche ainsi à établir comment la régionalisation permet la mise en place d’une gouvernance à niveaux multiples mettant en relation des acteurs territoriaux, à différents échelons de décision (supranational, national et infranational) dans le but de faire face à la complexité grandissante des problèmes actuels à l’échelle mondiale. Parmi ces projets régionaux qui émergent dans plusieurs parties du monde, nous avons choisi le Partenariat euro-méditerranéen comme cas d'étude en s'intéressant de manière particulière aux projets et programmes de coopération décentralisée et transfrontalière qui se mettent en place autour de la Méditerranée et qui mettent en relation plusieurs villes et régions riveraines. Afin de répondre à ces questions, nous avons décliné notre argumentation en plusieurs axes de réflexion. Un premier axe de réflexion tourne autour de la nature du projet régional euro-méditerranéen et de son implication au niveau des stratégies territoriales principales. Un deuxième axe concerne le contenu et les processus de mise en œuvre des programmes et projets de coopération décentralisée et transfrontalière et leur pertinence au niveau du développement local des territoires du Sud. Un troisième axe s’intéresse au rôle de l’État central en face du développement de ces initiatives qui le contourne. Enfin, un quatrième axe de réflexion concerne l’attitude de l’échelon local par rapport à ces initiatives qui l’interpellent et le sollicitent en tous sens.

La disculpation platonicienne : étude sur la signification et l'évolution du concept de faute involontaire dans l’œuvre de Platon

La présente étude se propose de dégager les significations successives qu’emprunte le fameux paradoxe socratique du mal involontaire dans l’œuvre de Platon. Pour ce faire, notre propos se déclinera en trois principaux développements : 1) le premier consistera à clarifier le sens que recouvraient les catégories du volontaire et de l’involontaire dans l’Antiquité, de manière à éviter toute confusion anachronique avec les acceptions modernes de ces mêmes notions ; 2) le second tâchera de mettre au jour le postulat anthropologique qui fonde chez Platon l’idée qu’aucun homme ne saurait agir méchamment de son plein gré ; 3) le troisième exposera à tour de rôle les trois grands dispositifs de disculpation qu’élabore Platon dans son œuvre : les dispositifs de l’âme ignorante, de l’âme renversée et de l’âme malade. Nous montrerons ainsi comment Platon, à rebours de la théodicée chrétienne classique, cherche à blanchir l’homme de toute implication morale véritable dans la genèse causale de ses « mauvaises » actions.

Selective inhibition of inducible nitric oxide synthase prevents lipid peroxidation in cartilage from patients with osteoarthritis.

INTRODUCTION: Emerging evidence indicates that nitric oxide (NO), which is increased in osteoarthritic (OA) cartilage, plays a role in 4-hydroxynonenal (HNE) generation through peroxynitrite formation. HNE is considered as the most reactive product of lipid peroxidation (LPO). We have previously reported that HNE levels in synovial fluids are more elevated in knees of OA patients compared to healthy individuals. We also demonstrated that HNE induces a panoply of inflammatory and catabolic mediators known for their implication in OA cartilage degradation. The aim of the present study was to investigate the ability of inducible NO synthase (iNOS) inhibitor, L-NIL (L-N6-(L-Iminoethyl)Lysine), to prevent HNE generation through NO inhibition in human OA chondrocytes. METHOD: Cells and cartilage explants were treated with or without either an NO generator (SIN or interleukin 1beta (IL-1β)) or HNE in absence or presence of L-NIL. Protein expression of both iNOS and free-radical-generating NOX subunit p47 (phox) were investigated by western blot. iNOS mRNA detection was measured by real-time RT-PCR. HNE production was analysed by ELISA, Western blot and immunohistochemistry. S-nitrosylated proteins were evaluated by Western Blot. Prostaglandin E2 (PGE2) and metalloproteinase 13 (MMP-13) levels as well as glutathione S-transferase (GST) activity were each assessed with commercial kits. NO release was determined using improved Griess method. Reactive oxygen species (ROS) generation was revealed using fluorescent microscopy with the use of commercial kits. RESULTS: L-NIL prevented IL-1β-induced NO release, iNOS expression at protein and mRNA levels, S-nitrosylated proteins and HNE in a dose dependent manner after 24h of incubation. Interestingly, we revealed that L-NIL abolished IL-1β-induced NOX component p47phox as well as ROS release. The HNE-induced PGE2 release and both cyclooxygenase-2 (COX-2) and MMP-13 expression were significantly reduced by L-NIL addition. Furthermore, L-NIL blocked the IL-1β induced inactivation of GST, an HNE-metabolizing enzyme. Also, L-NIL prevented HNE induced cell death at cytotoxic levels. CONCLUSION: Altogether, our findings support a beneficial effect of L-NIL in OA by preventing LPO process in NO-dependent and/or independent mechanisms.