La coordination des dirigeants économiques face à la financiarisation : gouvernance d'entreprise, relations industrielles et élites dirigeantes dans l'industrie suisse des machines, de l'électrotechnique et de la métallurgie (1970-2008)

Résumé Cette recherche analyse les transformations de la gouvernance d'entreprise et des relations industrielles entre 1970 et 2008 dans le contexte suisse, en mettant l'accent sur les changements survenus depuis les années 1990. Elle se centre sur le secteur de l'industrie des machines, de l'électrotechnique et de la métallurgie -noyau historique du capitalisme helvétique et principal employeur et exportateur industriel du pays - et discute l'hypothèse de la convergence des économies coordonnées vers le modèle libéral. Elle examine d'abord les formes de coordination hors-marché qui se sont consolidées entre les élites économiques suisses au cours de la période d'après-guerre. Les stratégies d'innovation incrémentale des grandes sociétés étaient soutenues par une gouvernance marquée par la faible pression des marchés des capitaux, en raison notamment de la forte concentration de l'actionnariat, de mécanismes protectionnistes en matière d'accès au contrôle des sociétés, ainsi que d'une grande interdépendance entre banques et entreprises. Cette interdépendance apparaît dans la forte densité du réseau d'interconnexions des Conseils d'administration, où les principales banques tiennent une place centrale. Le réseau met également en relation les sociétés du secteur entre elles, ainsi qu'avec des firmes actives sur d'autres marchés, ce qui témoigne de l'irréductibilité des stratégies industrielles à une pure logique de compétition centrée sur les marchés. Les stratégies à long terme du management peuvent également s'appuyer sur un système pacifié de relations industrielles, caractérisé par l'autorégulation des acteurs privés dans le cadre d'un partenariat social de branche entre des associations aux stratégies modérées, « néocorporatistes ». Nous analysons alors l'impact de la libéralisation et de la financiarisation de l'économie suisse sur la coordination des élites économiques durant les années 1990. Nous montrons que l'affirmation des fonds d'investissement a déstabilisé le système traditionnel de gouvernance d'entreprise. Ce dernier a ainsi été marqué par l'émergence d'un marché pour le contrôle de l'entreprise -fin du «capital patient » -, la dissolution de l'interdépendance entre banques et industries et plus globalement des formes de coordination hors-marché reposant sur le réseau d'interconnexions des Conseils d'administration, ainsi que par de profondes restructurations des grandes sociétés orientées vers la création de richesse pour les actionnaires. La recherche explore alors les logiques d'interactions entre la sphère de la gouvernance d'entreprise et celle des relations industrielles, l'affirmation du capital financier faisant pression sur le partenariat social dans le sens d'une flexibilisation et déréglementation du marché du travail. Par ailleurs, nous mettons en perspective le rôle central des élites dans le changement institutionnel. Loin de subir la pression des actionnaires, les préférences d'une nouvelle élite managériale au profil financier ont convergé avec les intérêts des investisseurs dans le processus de financiarisation. Ces préférences ont également participé à l'érosion du partenariat social de branche. Du côté syndical, l'émergence -ici aussi - d'une nouvelle élite, académique et issue de la gauche politique, au cours des années 1990, a remis en cause les recettes de l'ancienne génération de syndicalistes ouvriers. La principale association du secteur a ainsi diversifié ses registres d'action en investissant la sphère politique et en relativisant la paix absolue du travail, deux stratégies activement rejetées par le syndicat au cours du régime de croissance d'après-guerre. Tout en mettant la sociologie des élites au service d'une meilleure compréhension des processus de changement institutionnel dans les capitalismes contemporains, cette recherche souligne des logiques de changement différentes dans les sphères sous revue :changement disruptif dans la gouvernance d'entreprise, incrémentai dans les relations industrielles. L'analyse s'est appuyée sur le croisement de différentes méthodes : analyse documentaire, entretiens semi-directifs, analyse du parcours et profil des élites, analyse de réseau, études de cas.

Characterization of the role of Rho activating signalling complexes in G protein-coupled receptor induced cardiac fibrosis

Dans certaines conditions pathologiques, telles que l'hypertension artérielle ou l'infarctus du myocarde, le coeur répond à une augmentation de la post-charge par des processus de remodelage aboutissant à une hypertrophie du ventricule gauche. L'hypertrophie cardiaque est caractérisée par une croissance hypertrophique des cardiomyocytes, ainsi que par une différenciation des fibroblastes en un phenotype présentant une capacité accrue de synthèse protéiques, nommés myofibroblastes. Ceci résulte en une accumulation excessive des constituants de la matrice extracellulaire, ou autrement dit fibrose. En raison de son effet délétère sur la contractilité du coeur, menant sur le long terme à une insuffisance cardiaque, de nombreux efforts ont été déployés, afin de définir les mécanismes moléculaires impliqués dans la réponse profibrotique. A ce jour, de nombreuses études indiquent que la petite GTPase RhoA pourrait être un médiateur important de la réponse profibrotique du myocarde. Cependant, les facteurs d'échanges impliqués dans la transduction de signaux profibrotiques, via la régulation de son activité au niveau des fibroblastes cardiaques, n'ont pas encore été identifiés. De précédentes études menées dans le laboratoire, ont identifiées une nouvelle protein d'ancrage de la PKA, exprimée majoritairement dans le coeur, nommée AKAP-Lbc. Il a été montré que cette protéine, en plus de sa fonction de protein d'ancrage, possédait une activité de facteur d'échange de nucléotide guanine (GEF) pour la petite GTPase RhoA. Au niveau des cardiomyocytes, il a été montré que l'AKAP-Lbc participe à une voie de signalisation pro-hypertrophique, incluant la sous-unité alpha de la protéine G hétérotrimerique G12 et RhoA. Chose intéressante, des observations antérieures à cette étude, indiquent que dans le coeur, l'AKAP-Lbc est également exprimée dans les fibroblastes. Cependant aucunes études n'a encore reporté de fonction pour ce facteur d'échange dans les fibroblastes cardiaques. Dans ce travail, les résultats obtenus indiquent que dans les fibroblastes cardiaques, I'activation de RhoA par l'AKAP-Lbc est impliquée dans la transmission de signaux profibrotiques, en aval des récépteurs à l'angiotensine II. En particulier, nous avons observé que la suppression de l'expression de l'AKAP-Lbc dans les fibroblastes ventriculaires de rat adultes, réduisait fortement Γ activation de Rho induite par l'angiotensine II, la déposition de collagène, la capacité migratoire des fibroblastes ainsi que leur différenciation en myofibroblastes. A notre connaissance, l'AKAP-Lbc est le premier RhoGEF identifié comme médiateur de la réponse profibrotique dans les fibroblastes cardiaques. - In pathological conditions such as chronic hypertension or myocardial infarction, the myocardium is subjected to various biomechanical and biochemical stresses, and undergoes an adverse ventricular remodelling process associated with cardiomyocytes hypertrophy and excess deposition of extracellular matrix proteins resulting in fibrosis. During the fibrotic response, cardiac fibroblasts differentiate into a more mobile and contractile phenotype termed myofibroblasts. These cells, possess a greater synthetic ability to produce ECM proteins and have been implicated in diseases with increased ECM deposition including cardiac fibrosis. Because fibrosis impairs myocardial contractility and is associated with the progression to heart failure, a major cause of lethality worldwide, many efforts have been made to define the molecular players involved in this process. During these last years, increasing evidence suggests a role for the small GTPase RhoA in mediating the fibrotic response in CFbs. However the identity of the exchange factors that modulate its activity and transduce fibrotic signals in CFbs is still unknown. Earlier work in our laboratory identified a novel PKA anchoring protein expressed in the heart termed AKAP-Lbc that has been shown to function as anchoring protein as well as a guanine nucleotide exchange factor (GEF) for the small GTPase RhoA. In response to several hypertrophic stimuli we have shown that RhoGEF activity of AKAP-Lbc mediated by Gan promotes the activation of a signaling pathway including RhoA, leading to cardiomyocytes hypertrophy. Within the heart, previous observations made in the laboratory indicated that AKAP-Lbc was also expressed in fibroblasts. However its role in cardiac fibroblasts remained to be determined. In the present study, we show that AKAP-Lbc is critical for activating RhoA and transducing profibrotic signals downstream of angiotensin II receptors in cardiac fibroblasts. In particular, our results indicate that suppression of AKAP-Lbc expression by infecting adult rat ventricular fibroblasts with lentiviruses encoding AKAP-Lbc specific short hairpin RNAs strongly reduces angiotensin II-induced RhoA activation, collagen deposition as well as cell migration and differentiation. These findings identify AKAP-Lbc as the first Rho-guanine nucleotide exchange factor involved in a profibrotic signalling pathway at the level of cardiac fibroblasts.

Reconstruire

Situer des évènements dans le temps est une question essentielle en science forensique, de même que le transfert et l'identification. En effet, si une personne déclare avoir été sur les lieux d'un crime à un autre moment que l'évènement en question, la trace laissée (transfert) sur les lieux par cette personne (identification) perd toute signification. La pertinence de la trace est donc étroitement liée à la notion de temps. Les difficultés rencontrés lors de l'étude de la datation de différents type de traces ont crées une controverse mondiale sur la validité des méthodes proposées jusqu'ici, particulièrement en regard de la responsabilité de l'expert scientifique face à la justice. Si l'on considère la récurrence de cette problématique en sciences forensiques, une approche systématique ainsi qu'une meilleure compréhension fondamentale de la détermination de l'âge d'une trace est définitivement nécessaire. Cela représente un grand défi, puisque les processus de vieillissement sont influencés par plusieurs facteurs qui peuvent considérablement accélérer ou ralentir le vieillissement. Ceux-ci devront être étudiés de manière approfondie et peuvent être classés en trois groupes principaux : (i) la composition initiale de la trace, (ii) le type de substrat sur lequel se trouvent les traces, et (iii) les conditions de stockage. Pour ces raisons, l'objectif est donc plus de déterminer un intervalle de temps durant lequel la trace a été déposée, plutôt qu'une date précise. Finalement, une interprétation des résultats selon une approche probabiliste (par ex. basée sur une inférence de type Bayesienne sous deux hypothèses alternatives) semble la plus appropriée. Le développement de cette approche globale fait l'objet d'un ambitieux programme de recherche soutenu par le Fonds National Suisse de la Recherche Scientifique.

Rôle des microARNs dans le diabète

Découverts en 1993 dans Caenorhabditis elegans, les microARNs sont une nouvelle famille¦de molécules, simples brin d'ARN non-codant d'environ 20 nucléotides. Ce sont des régulateurs,¦capables d'inhiber l'expression de gènes dans les cellules eucaryotes. Ils jouent un rôle dans¦d'importants processus comme la prolifération cellulaire, l'apoptose, l'inflammation, et la¦différenciation tissulaire. C'est pour cela que des variations de la quantité de microARNs dans le¦corps humain peuvent engendrer diverses maladies comme le diabète, le cancer et différentes¦pathologies cardiovasculaires. Dans le futur, une meilleure compréhension des microARNs et de¦leurs mécanismes d'action pourrait aider à découvrir de nouveaux outils pour traiter ou prévenir¦certaines maladies. Les objectifs de ce travail étaient de faire une recherche de¦littérature sur les microARNs et leurs implications dans le diabète dans un premier temps, puis de¦poursuivre avec des manipulations de laboratoire pour mesurer l'activité et la fonction de¦microARNs dans la cellule bêta pancréatique dans le modèle de la gestation. La méthode utilisée¦pour l'étude bibliographique a été une recherche sur la base de données Pubmed. Pour les¦manipulations au laboratoire, deux microARNs ont été étudiés miR-325-5p et miR-874, afin¦d'évaluer l'impact de la surexpression ou le knock down de ces deux microARNs sur les fonctions¦de cellules bêta pancréatiques comme la prolifération et l'apoptose. Ces techniques étaient¦parfaitement au point dans le laboratoire d'accueil. En ce qui me concerne, ce travail m'a permis¦d'approfondir mes connaissances sur un sujet nouveau et de mettre un pied dans le milieu de la¦recherche fondamentale.

Le travail des sans-emploi : analyse sociologique de l'assignation à un programme d'emploi temporaire

RESUMECette recherche empirique porte sur les emplois temporaires subventionnés (ETS) instaurés dans le cadre du chômage et de l'aide sociale en Suisse depuis une dizaine d'années. La mise en place de politiques d'activation dans le cadre de la protection sociale met l'accent sur les liens explicites, souvent réglementaires, qu'entretiennent actuellement la protection sociale, les politiques de l'emploi et le marché du travail dans les pays industrialisés. Ces transformations ont largement contribué au développement d'activités exercées en marge du marché de l'emploi. Dans le cadre du chômage, comme dans celui de l'aide sociale, une mise au travail peut être exigée en contrepartie du versement des indemnités ; en Suisse, on nomme ce procédé l'assignation au travail. L'assignation est le processus par lequel un-e conseiller?ère en placement peut contraindre, sous peine de sanction (suppression des indemnités pour un temps déterminé) une personne au chômage (inscrit-e auprès d'un office régional de placement) à souscrire à une mesure du marché du travail (MMT), particulièrement les ETS.Cette recherche propose une analyse de l'assignation à un programme d'emploi temporaire sous l'éclairage de la sociologie du travail. Elle adopte une perspective compréhensive attentive aux tensions que vivent les individus pris dans une situation de travail hybride et inédite qui les place aux frontières des différentes catégories administratives de chômage, d'inactivité et de population occupée. Partant d'une étude empirique auprès de personnes assignées, cette recherche mène une analyse qualitative des conditions et de l'organisation du travail en ETS, des modalités contractuelles et statutaires des personnes assignées à une activité de travail contrainte et matériellement non reconnue, puisque non salariée. Elle s'attache également à cerner le vécu de l'assignation au travail, ainsi que le sens que les personnes lui attribuent dans leur trajectoire biographique et professionnelle.SUMMARYThis research investigates a specific and new form of labor, namely «temporary subsidized jobs» {emplois temporaires subventionnés, ETS) that have been developed since the late 1990s in Switzerland in the context of unemployment and social assistance benefits. Although ETS are specific to Switzerland, they echo similar «workfare» measures imposed on unemployed and welfare recipients introduced in recent years in almost all industrialized countries. Indeed, the evolution of public policies and the generalization of «active labour-market policies» {politiques d'activation) have become central to social protection in the majority of Western countries and have emerged in parallel to the expansion of work activities situated at the margins of traditional wage- labor.My analysis of the ETS phenomenon is informed by labor sociology and discusses the pertinence of a classical approach in grasping this hybrid and new work situation, which sets individual persons at the border between various administrative categories such as «unemployed», «inactive» and «at work». I investigate in particular the issue of contractual and statutory modalities imposed on persons who have been assigned to a form of activity that is both constraining as well as materially non-recognized (as it remains outside of traditional wage-labor forms). In order to understand ETS conditions and labor organization, my fieldwork consist of interviews of persons who have been assigned to it and observations. I investigate their personal experience, as well as the meaning that these individuals attribute to the ETS experience in the context of their biographical and professional trajectory.

The role of the transcription factor Tcf-1 for the development and the function of NK cells

Natural Killer (NK) cells are innate immune cells that can eliminate malignant and foreign cells and that play an important role for the early control of viral and fungal infections. Further, they are important regulators of the adaptive and innate immune responses. During their development in the bone marrow (BM) NK cells undergo several maturation steps that directly establish an effector program. The transcriptional network that controls NK cell development and maturation is still incompletely understood. Based on earlier findings that NK cell numbers are reduced in the absence of the transcription factor T cell factor-1 (Tcf-1), my thesis has addressed the precise role of this transcription factor for NK cell development, maturation and function and whether Tcf-1 acts as a nuclear effector of the canonical Wnt signaling pathway to mediate its effects. It is shown that Tcf-1 is selectively required for the emergence of mature BM NK cells. Surprisingly, the emergence of BM NK cells depends on the repressor function of Tcf-1 and is independent of the Wnt pathway. In BM and peripheral NK cells Tcf-1 is found to suppress Granzyme B (GzmB) expression, a key cytotoxic effector molecule required to kill target cells. We provide evidence that GzmB over-expression in the absence of Tcf-1 results in accelerated spontaneous death of bone marrow NK cells and of cytokine stimulated peripheral NK cells. Moreover, Tcf-1 deficient NK cells show reduced target cell killing, which is due to enhanced GzmB-dependent NK cell death induced by the recognition of tumour target cells. Collectively, these data provide significant new insights into the transcriptional regulation of NK cell development and function and suggest a novel mechanism that protects NK cells from the deleterious effects of highly cytotoxic effector molecules. - Les cellules NK (de l'anglais Natural Killer) font partie du système immunitaire inné et sont capables d'éliminer à elles seules les cellules cancéreuses ou infectées. Ces cellules participent dans la régulation et la coordination des réponses innée et adaptative. Lors de leur développement dans la moelle osseuse, les cellules NK vont acquérir leurs fonctions effectrices, un processus contrôlé par des facteurs de transcription mais encore peu connu. Des précédentes travaux ont montré qu'une diminution du nombre de cellules NK corrélait avec l'absence du facteur de transcription Tcf-1 (T cell factor-1), suggérant un rôle important de Tcf-1 dans le développement de cellules NK. Cette thèse a pour but de mieux comprendre le rôle du facteur de transcription Tcf-1 lors du développement et la maturation des cellules NK, ainsi que son interaction avec la voie de signalisation Wnt. Nous avons montré que Tcf-1 est essentiel pour la transition des cellules immatures NK (iNK) à des cellules matures NK (mNK) dans la moelle osseuse, et cela de manière indépendamment de la voie de signalisation Wnt. De manière intéressante, nous avons observé qu'en absence du facteur de transcription Tcf-1, les cellules NK augmentaient l'expression de la protéine Granzyme B (GzmB), une protéine essentielle pour l'élimination des cellules cancéreuses ou infectées. Ceci a pour conséquence, une augmentation de la mort des cellules mNK dans la moelle osseuse ainsi qu'une diminution de leur fonction «tueuses». Ces résultats montrent pour la première fois, le rôle répresseur du facteur de transcription Tcf-1 dans l'expression de la protéine GzmB. L'ensemble de ces résultats apporte de nouveaux éléments concernant le rôle de Tcf-1 dans la régulation du développement et de la fonction des cellules NK et suggèrent un nouveau mécanisme cellulaire de protection contre les effets délétères d'une dérégulation de l'expression des molécules cytotoxique.

Integration of teacher education into the Swiss higher education system

The integration of specific institutions for teacher education into the higher education system represents a milestone in the Swiss educational policy and has broad implications. This thesis explores organizational and institutional change resulting from this policy reform, and attempts to assess structural change in terms of differentiation and convergence within the system of higher education. Key issues that are dealt with are, on the one hand, the adoption of a research function by the newly conceptualized institutions of teacher education, and on the other, the positioning of the new institutions within the higher education system. Drawing on actor-centred approaches to differentiation, this dissertation discusses system-level specificities of tertiarized teacher education and asks how this affects institutional configurations and actor constellations. On the basis of qualitative and quantitative empirical data, a comparative analysis has been carried out including case studies of four universities of teacher education as well as multivariate regression analysis of micro-level data on students' educational choices. The study finds that the process of system integration and adaption to the research function by the various institutions have unfolded differently depending on the institutional setting and the specific actor constellations. The new institutions have clearly made a strong push to position themselves as a new institutional type and to find their identity beyond the traditional binary divide which assigns the universities of teacher education to the college sector. Potential conflicts have been identified in divergent cognitive normative orientations and perceptions of researchers, teacher educators, policy-makers, teachers, and students as to the mission and role of the new type of higher education institution. - L'intégration dans le système d'enseignement supérieur d'institutions qui ont pour tâche spécifique de former des enseignants peut être considérée comme un événement majeur dans la politique éducative suisse, qui se trouve avoir des conséquences importantes à plusieurs niveaux. Cette thèse explore les changements organisationnels et institutionnels résultant de cette réforme politique, et elle se propose d'évaluer en termes de différentiation et de convergence les changements structurels intervenus dans le système d'éducation tertiaire. Les principaux aspects traités sont d'une part la nouvelle mission de recherche attribuée à ces institutions de formation pédagogique, et de l'autre la place par rapport aux autres institutions du système d'éducation tertiaire. Recourant à une approche centrée sur les acteurs pour étudier les processus de différen-tiation, la thèse met en lumière et en discussion les spécificités inhérentes au système tertiaire au sein duquel se joue la formation des enseignants nouvellement conçue et soulève la question des effets de cette nouvelle façon de former les enseignants sur les configurations institutionnelles et les constellations d'acteurs. Une analyse comparative a été réalisée sur la base de données qualitatives et quantitatives issues de quatre études de cas de hautes écoles pédagogiques et d'analyses de régression multiple de données de niveau micro concernant les choix de carrière des étudiants. Les résultats montrent à quel point le processus d'intégration dans le système et la nouvelle mission de recherche peuvent apparaître de manière différente selon le cadre institutionnel d'une école et la constellation spécifique des acteurs influents. A pu clairement être observée une forte aspiration des hautes écoles pédagogiques à se créer une identité au-delà de la structure binaire du système qui assigne la formation des enseignants au secteur des hautes écoles spéciali-sées. Des divergences apparaissent dans les conceptions et perceptions cognitives et normatives des cher-cheurs, formateurs, politiciens, enseignants et étudiants quant à la mission et au rôle de ce nouveau type de haute école. - Die Integration spezieller Institutionen für die Lehrerbildung ins Hochschulsystem stellt einen bedeutsamen Schritt mit weitreichenden Folgen in der Entwicklung des schweizerischen Bildungswesens dar. Diese Dissertation untersucht die mit der Neuerung verbundenen Veränderungen auf organisatorischer und institutioneller Ebene und versucht, die strukturelle Entwicklung unter den Gesichtspunkten von Differenzierung und Konvergenz innerhalb des tertiären Bildungssystems einzuordnen. Zentrale Themen sind dabei zum einen die Einführung von Forschung und Entwicklung als zusätzlichem Leistungsauftrag in der Lehrerbildung und zum andern die Positionierung der pädagogischen Hochschulen innerhalb des Hochschulsystems. Anhand akteurzentrierter Ansätze zur Differenzierung werden die Besonderheiten einer tertiarisierten Lehrerbildung hinsichtlich der Systemebenen diskutiert und Antworten auf die Frage gesucht, wie die Reform die institutionellen Konfigurationen und die Akteurkonstellationen beeinflusst. Auf der Grundlage qualitativer und quantitativer Daten wurde eine vergleichende Analyse durchgeführt, welche Fallstudien zu vier pädagogischen Hochschulen umfasst sowie Regressionsanalysen von Mikrodaten zur Studienwahl von Maturanden. Die Ergebnisse machen deutlich, dass sich der Prozess der Systemintegration und die Einführung von Forschung in die Lehrerbildung in Abhängigkeit von institutionellen Ordnungen und der jeweiligen Akteurkonstellation unterschiedlich gestalten. Es lässt sich bei den neu gegründeten pädagogischen Hochschulen ein starkes Bestreben feststellen, sich als neuen Hochschultypus zu positionieren und sich eine Identität zu schaffen jenseits der herkömmlichen binären Struktur, welche die pädagogischen Hochschulen dem Fachhochschul-Sektor zuordnet. Potentielle Konflikte zeichnen sich ab in den divergierenden kognitiven und normativen Orientierungen und Wahrnehmungen von Forschern, Ausbildern, Bildungspolitikern, Lehrern und Studierenden hinsichtlich des Auftrags und der Rolle dieses neuen Typs Hochschule.

A tailored approach for the treatment of indirect inguinal hernia in adults--an old problem revisited.

A patent processus vaginalis peritonei (PPV) presents typically as an indirect hernia with an intact inguinal canal floor during childhood. Little is known however about PPV in adults and its best treatment. A cohort study included all consecutive patients admitted for ambulatory open hernia repair. In patients with a PPV, demographics, hernia characteristics, and outcome were prospectively assessed. Annulorrhaphy was the treatment of choice in patients with an internal inguinal ring diameter of < 30 mm. Between 1998 and 2006, 92 PPVs (two bilateral) were diagnosed in 676 open hernia repairs (incidence of 14%). Eighty nine of the 90 patients were males, the median age was 34 years (range: 17-85). A PPV was right-sided in 67% and partially obliterated in 66%. Forty-one patients had an annulorrhaphy and 51 patients had a tension-free mesh repair. The median operation time was significantly shorter in the annulorrhaphy group (38 vs. 48 min, P <.0001). In a median follow-up period of 56 months (27-128), both groups did not differ concerning recurrence (1/41 vs. 2/51), chronic pain (3/41 vs. 4/51), and hypoesthesia (5/41 vs. 9/51). There was however a clear trend to less neuropathic symptoms in favor of annulorrhaphy (0/41 vs. 5/51, P < 0.066). PPV occurs in 14% of adults undergoing hernia repair. In selected patients, annulorrhaphy takes less time and is associated with equally low recurrence but less potential for neuropathic symptoms.

Les biomarqueurs dans la maladie de Fabry: relation entre Sphingosine-1 phosphate et Lyso-Gb3

Problématique : La maladie de Fabry est une maladie métabolique à stockage lysosomal. C'est une maladie héreditaire à transmission récessive qui concerne l'enzyme alpha-Galactosidase A. Le gène de l'alpha-Galactosidase A (GLA) se trouve au niveau du bras long du chromosome X «carté en Xq21.33-Xq22 ». L'enzyme muté ne recouvre plus son rôle catabolisateur et il ne métabolise pas le substrat globotriaosylceramide (Gb3). Par conséquence le Gb3 s'accumule dans tous les tissus. Dans les parois des vaisseaux sanguins le Gb3 s'accumule dans l'endothelium, la tunique interne des vaisseaux sanguins. Ce déficit métabolique se traduit par l'épaississement de la paroi vasculaire, des processus d'infarctus et ischémies du tissu cardiaque, rénal et cérébral. L'implication cardiaque de la maladie de Fabry est décrite chez plus de 78% des patients affectés par la maladie et se manifeste par une hypertrophie cardiaque du ventricule gauche. Toutefois, il n'existe pas de relation étroite entre hypertrophie cardiaque et le Gb3. La sphingosine 1-phosphate à été identifiée dans notre laboratoire et proposée comme facteur de croissance à l'origine du remodelage cardiovasculaire. De plus, la Globotriaosylsphingosine (Lyso-Gb3) à été aussi proposée comme facteur vasoactif chez les patients Fabry. Objectif : L'identification d'un biomarqueur pour le diagnostic et le suivi thérapeutique de la maladie de Fabry représente une domaine d'investigation active en recherche scientifique. Le Gb3 plasmatique ou dans les urines, la biopsie rénale ou cardiaque qui est mis en évidence grâce à la microscopie électronique sous forme de corps concentrique lamellaires, constituent les biomarqueurs classiques de la maladie de Fabry. Dernièrement, le Lyso-Gb3 et le Sphingosine-1 phosphate (S1P) ont été proposés comme marqueurs du remodelage cardiovasculaire. Le but de ce travail est de rassembler et de discuter la littérature concernant ces nouveaux marqueurs et, d'étudier une possible interaction entre Lyso-Gb3 et le S1P. Méthodologie : Rassembler la littérature scientifique et analyser l'implication de ces marqueurs dans la maladie de Fabry et leur effets cardiovasculaires. De plus, un travail expérimental est effectué. Ce travail consiste en l'identification d'une relation possible entre le Lyso-Gb3 et le S1P. Résultats : Avec ce travail on a cherché à actualiser et mettre à jour les notions concernant les biomarqueurs qui prennent place dans cette pathologie et les connaissances qu'on possède à ce jour sur les manifestations cardiovasculaires et neurologiques.La recherche d'un biomarqueur prime par le fait qu'un nombre considerable de patients est sous-diagnostiqués pour la maladie de Fabry et que entre les taux de substrat enzymatique accumulé dans les tissus et l'hypertrophie cardiaque, on peut constater une discordance. Grâce à ce travail expérimental, on a exclue la possibilité d'un effet précurseur du lyso-Gb3 pour le S1P. Nous avons montré que le Lyso-Gb3 est reconnu par les récepteurs du S1P avec des effets commun pour les S1P1-3 et différents pour le S1P2. Les taux du Lyso-Gb3 et du S1P doivent être mesuré chez les patients Fabry et une stratégie thérapeutique doit prendre en compte le rapport S1P/Lyso-Gb3.

Pertinence de la trace: étude théorique et perspectives expérimentales

Pour faire évoluer la science forensique, il faut pouvoir analyser des notions élémentaires appartenant au quotidien et non se focaliser exclusivement sur le développement de nouvelles techniques. Encore non étudiée sous cette perspective, la pertinence fait partie de ces notions fondamentales forensiques pour lesquelles une telle analyse mérite d'être menée. En tenant compte du constat formulé par Inman et Rudin (2000), à savoir que la tâche la plus compliquée est de pouvoir reconnaître des traces matérielles pertinentes, s'interroger sur la pertinence de la trace soulève bien plus qu'une question. Cela met en évidence une multitude de paramètres intervenant dans les processus de raisonnement et de décision opérés sur les lieux d'investigations. Du reste trois facteurs susceptibles d'avoir une influence notable sur la recherche de traces apparaissent : Savoir, Formation et Expérience ou S.F.E. Ils forment, en étant regroupés, un bagage spécifique au spécialiste, composant sa connaissance dans le domaine et à même de jouer un rôle d'importance dans son travail opéré sur les lieux. Afin de déterminer l'influence de ce bagage sur le concept de pertinence, la démarche expérimentale se conduit en deux temps. Dans une première phase, l'approche se veut exploratoire au travers d'un stage réalisé dans une unité d'interventions, permettant de poser des bases statistiques et de dresser une réalité du travail sur le terrain. Puis au cours de la phase expérimentale, la conduite d'entretiens semi-directifs, couplés à un sondage, vise à déterminer quelle perception du concept de pertinence ressort parmi les volontaires interrogés. Ces derniers sont issus de groupes composés de futurs criminalistes, qui suivent une formation forensique à l'Université de Lausanne, et de praticiens expérimentés de formation police et / ou scientifique. En tentant de clarifier le concept de pertinence, l'objectif est de fournir des outils pour renforcer ou orienter la formation de spécialistes sur le terrain, en ayant permis d'amorcer une démarche de réflexion logique face aux champs d'investigations. En se voulant utile pour mieux formaliser la détection et la collecte des traces pertinentes sur les lieux, cela constitue une aide à la gestion : un atout non négligeable à l'heure où les contrôles qualité et les standards ne sont plus seulement une tendance mais une réalité qui s'impose.

La recherche en psychothérapie : impact sur la clinique et sur la formation

Jusqu'à aujourd'hui la recherche en psychothérapie a essentiellement exploré quatre questions clés : 1) la psychothérapie est-elle efficace?; 2) quelle forme de psychothérapie est la plus efficace ? ; 3) quelle forme de psychothérapie est efficace pour quel patient? et 4) qu'est-ce qui permet à la psychothérapie d'être efficace? Si l'efficacité de la psychothérapie est désormais reconnue, la recherche empirique n'a jamais permis de désigner une approche psychothérapeutique comme étant la plus efficace de toutes. Les questions de l'indication différentielle des formes de psychothérapie selon les pathologies, et celles concernant les processus de la thérapie, qui permettraient d'en prédire le résultat, n'ont pas trouvé à ce jour de réponse définitive.

Epidermal differentiation and carcinogenesis

Summary Skin, and more precisely the epidermis, plays a crucial role in our survival since it constitutes our first line of defense against our environment. A subtle equilibrium between proliferation and differentiation of keratinocytes, the main epidermal cell type, provides a continous self-renewal of the epidermis, maintaining the integrity of this protective barrier. It is now well established that pertubation of the normal balance between proliferation and differentiation can induce development of several diseases including cancer. The aim of my thesis was first to characterize new genes involved in the differentiation process of keratinocytes and the formation of the epidermis. We show that cornulin, encoded by the c1orf10 gene, is a new marker of epidermal differentiation, mainly expressed in the suprabasal layers of the epidermis. Structurally, cornulin belongs to the "fused genes" protein family and contains a functional calcium-binding domain as well as two repeated sequences of 60 amino acids, the function of which remain unknown. The second part of my work aimed to identify new proteins interacting with CYLD. When mutated, CYLD is responsible for cylindromatosis, a predisposition to benign tumors of skin appendages mainly located on the scalp. CYLD is implicated in the NF-κB signalling pathway. We have identified HBO1 and p30, two nuclear proteins, as potential CYLD partners. Since CYLD was described as a negative regulator of NF-icB-mediated transcription, we have tested the putative effect of HBO1 and p30 on the regulation of this signalling pathway. We have shown that only HBO1 is able to inhibit NF-κB-mediated transactivation. The mechanism of action of HBO1 is still under investigation but our results suggest that an unknown cofactor is involved in this process. Résumé La peau est cruciale à notre survie car elle est notre première ligne de défense contre notre environnement. L'épiderme qui forme cette barrière protectrice entre le corps et l'environnement extérieur est continuellement renouvelé suite aux agressions physiques, chimiques et biologiques répétées qu'il subit. Le but de ce renouvellement étant de garantir l'intégrité de cette barrière. Le keratinocyte est le principal type cellulaire trouvé dans l'épiderme. La formation d'une barrière active dépend essentiellement de la faculté des kératinocytes à proliférer et à se différencier. Il est aujourd'hui admis que tout déséquilibre entre l'activité de prolifération et de différenciation des kératinocytes est la cause du développement de plusieurs maladies, dont certains cancers. Le but de ce travail de thèse était, dans un premier temps d'identifier ou de caractériser de nouveaux gènes impliqués dans le processus de différenciation afin de mieux comprendre la formation de l'épiderme. Noús avons ainsi démontré que la cornulin, produit du gène c1orf10, est un nouveau marqueur de la différenciation épidermique, principalement exprimé dans les couches suprabasales de l'épiderme. D'un point de vue structural, nous avons montré que cette protéine appartient à la famille des « fused gene » et qu'elle possède un domaine de liaison au calcium qui est fonctionnel et deux séquences répétées de 60 acides aminés dont la fonction est encore inconnue. La seconde partie de cette thèse était dédiée à l'étude de la cylindromatose, une prédisposition génétique à la formation de tumeurs bénignes, principalement localisées sur la tête et due à des mutations du gène CYLD. Nous avons cherché de nouvelles protéines qui interagissent avec CYLD afin de mieux caractériser les voies de signalisation impliquées dans le développement de la maladie. Nous avons ainsi identifiés deux nouveaux partenaires potentiels de CYLD ; HBO1 et p30 CYLD ayant été décrit comme un régulateur négatif de la transcription médiée par NF-κB; nous avons testé l'implication de HBO1 et p30 au niveau de cette activité transcriptionnelle. Nous montrons que seul HBO1 est capable d'inhiber la transactivation d'un gène rapporteur régulé par NF-κB. Le mécanisme d'action de HBO1 n'est pas encore connu, néanmoins nos résultats suggèrent l'intervention d'un cofacteur qui reste à déterminer.

Contribution à la compréhension du rôle de la mémoire de travail visuospatiale et de ses altérations dans la schizophrénie à l'aide d'un nouveau paradigme qui présente des stimuli dynamiques et statiques

Abstract Working memory has been defined as the ability to maintain and manipulate on-line a limited amount of information. A large number of studies have investigated visuospatial working memory in schizophrenia. However, today, the available data concerning the functioning of these processes in schizophrenia are largely controversial. These inconclusive results are due to incomplete knowledge on processes involved in visuospatial working memory tasks. Recent studies suggest that visuospatial working memory processes may be divided into an active monitoring and a storing components. Furthermore, it has been shown that visuospatial working memory processes are strongly interconnected with early encoding processes (perceptual organization). In our view, the two working memory components, and the relationship that they entertain with early encoding processes, may be investigated using dynamic and static visuospatial stimuli in a working memory paradigm. In this thesis we aim at comparing dynamic and static visuospatial working memory processes in patients with schizophrenia and first-episode of psychosis patients. This analysis may clarify the functioning of visuospatial working memory and the dysfunction of these processes in schizophrenia. Our results are in accord with the hypothesis of two visuospatial working memory subcomponents. Dynamic, rather than static, stimuli are strongly involved in the visuospatial working memory encoding process. Indeed, the results are congruent with the idea that static stimuli may be strongly encoded by parallel perceptual organization processes. Patients with schizophrenia show important deficits in both working memory and perceptual organization encoding processes. In contrast, perceptual organization processes seem spared in firstepisodepsychosis patients. Considering our findings, we propose a model to explain the degradation of visuospatial processes involved in a working memory task during schizophrenia. Résumé: La mémoire de travail est définie comme la capacité à maintenir et manipuler « on-line » un nombre limité d'informations pour une courte période de temps (de l'ordre de quelques dizaines de secondes). Un grand nombre d'études a montré que les processus de mémoire de travail visuo spatiale peuvent être affectés dans la schizophrénie. Malgré cela, les données concernant les déficits de ces processus chez des patients qui souffrent de schizophrénie sont contradictoires. La difficulté de comprendre la nature des déficits de mémoire de travail visuospatiale dans la schizophrénie est en grande partie imputable aux connaissances encore lacunaires sur le fonctionnement de ces processus dans un état non pathologique. Dans cette thèse, on cherche à élucider le fonctionnement des processus de mémoire de travail visuospatiale. Pour cela, on a créé un nouveau paradigme qui sollicite ce type de mémoire. Dans ce paradigme, on présente des stimuli dynamiques et statiques. Après un court délai, le sujet doit reconnaître le stimulus qu'il a visualisé parmi six possibilités. Sur la base de récentes études neurophysiologiques, neuroanatomiques et psychologiques, nous avançons l'hypothèse que l'encodage de stimuli dynamiques et statiques repose sur deux processus distincts de mémoire de travail : un processus d'organisation qui manipule les informations sensorielles et un processus dé stockage qui est responsable du maintien de l'information au cours de la manipulation. Ces processus sont en relation directe avec les processus responsables d'une organisation de l'information à un niveau précoce du traitement visuel. Les études présentées dans cette thèse ont pour but de vérifier la pertinence de la distinction entre les processus de mémoire de travail visuospatiale, selon la modalité «dynamique » ou «statique ». L'investigation des processus dynamiques et statiques de mémoire de travail dans la schizophrénie présente deux avantages principaux. Premièrement, 1a pathologie pourrait permettre de mettre en évidence, par les dysfonctionnements qu'elle présente, la pertinence des hypothèses sur le fonctionnement des processus de mémoire de travail visuospatiale et de leur interaction avec les processus sensoriels. Deuxièmement, ces investigations rendent possible une analyse des dysfonctions des différents processus dans la schizophrénie. Dans cette thèse, on analyse aussi les processus de mémoire de travail «dynamiques » et «statiques » chez des sujets dans une phase initiale de la psychose. Les résultats de cette étude permettent de faire une comparaison avec ceux obtenus avec des patients qui souffrent de schizophrénie. Cette comparaison peut apporter des informations intéressantes sur l'évolution des dysfonctions dans les processus impliqués dans les fonctions de mémoire de travail visuospatiale au cours de la schizophrénie. Les résultats obtenus dans les différentes études sont cohérents avec l'hypothèse d'une implication différente des processus d'organisation de la mémoire de travail sur des stimuli dynamiques et statiques. -Nos résultats montrent que les processus de mémoire de travail responsables de l'organisation (manipulation active) des informations est déficitaire dans la schizophrénie. Ce déficit semble jouer un rôle de premier plan dans la dégradation des processus visuospatiaux au cours de la schizophrénie.

Une Intervention Psycho-oncologique d'Inspiration Psychodynamique

Introduction. La détresse psychique touche entre 30 et 50% des patients atteints de cancer (1-5). Les troubles psychiatriques les plus fréquemment observés sont les états dépressifs et les troubles anxieux et d'adaptation (1). En ce qui concerne les approches psychodynamiques auprès de patients atteints de cancer, il manque des études évaluant l'effet de ces thérapies. L'objectif de ce travail de master est d'investiguer une intervention psychothérapeutique d'inspiration psychodynamique effectuée auprès de patients nouvellement diagnostiqués de cancer. Méthode. Basée sur la lecture de 20 rapports, une grille de lecture des thématiques abordées dans les interventions a été élaborée puis discutée en deux focus groups entre trois chercheurs. Pour l'analyse semi-quantitative, deux de ces chercheurs ont appliqué la grille d'analyse à tous les rapports (N=135) et ont ensuite confronté et discuté leurs classifications jusqu'à l'obtention d'un consensus. Résultats. Une liste de vingt thématiques classées dans deux catégories a été élaborée: 1) témoignage/demande de soutien et 2) introspection avec les sous-catégories 2.1) changement de fonctionnement psychologique et 2.2) modification du positionnement relationnel. La moitié (50,4%) des patients ont consulté pour témoigner ou demander un soutien, 27,4% pour un changement de fonctionnement psychologique et 9,6% pour une modification du positionnement relationnel; 12,6% des patients n'ont pas pu être classifiés. En général, les patients consultant pour témoigner ou demander un soutien sont légèrement plus âgés et présentent un stade de maladie plus avancé, et consultent en moyenne durant 4 à 5 séances. Les patients qui visent un changement de fonctionnement psychologique suivent une tendance inverse et consultent en moyenne durant 11 à 12 séances; ceux qui désirent une modification de leur positionnement relationel sont également légèrement plus jeunes, avec un stade de maladie moins avancé, mais leur nombre de séances effectuées est très variable. Lorsque les patients effectuent un travail sur soi ou sur leurs relations, les sujets abordés ne sont que rarement centrés sur le cancer. Par contre, chez des patients qui consultent pour témoigner ou être soutenus, les angoisses liées au cancer sont plus souvent au coeur de l'intervention thérapeutique. Discussion. Les rapports de psychothérapie de patients atteints de cancer rédigés dans le cadre d'une étude sont sujets à la subjectivité des thérapeutes et à leurs interprétations quant au processus thérapeutique. Et il en va de même pour l'analyse que les chercheurs en font. Néanmoins, les résultats montrent qu'une grande variété de thématiques sont abordées durant les thérapies et que "l'évènement cancer" n'est pas toujours au centre des entretiens; avec certains patients les thérapeutes entament un travail plus conséquent en ce qui concerne sa durée et son contenu; travail qui va au-delà de "l'évènementiel". Les patients des différentes catégories identifiées se distinguent clairement quant à leur désir d'approfondir un travail thérapeutique, quant aux objectifs qu'ils souhaitent atteindre et quant au type d'intervention psychothérapeutique dont ils ont besoin. Conclusion. Les approches psychothérapeutiques pour les patients atteints de cancer demandent du thérapeute une grande souplesse, afin de s'adapter à la demande et aux capacités d'élaboration des patients. Une clarification rapide de ces deux paramètres dans les premières séances devrait faire partie intégrante de la prise en charge.