Cost-effectiveness of Tenofovir / Emtricitabine / Efavirenz versus Zidovudine / Lamivudine / Efavirenz as fist-line regimens for the treatment of HIV-infected patients in low-income settings

The Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) is the combination of at least three antiretroviral compounds. The combination purpose is to reduce the likelihood of drug resistance. However in the long-term the resistance to the first-line combination occurs and leads to treatment failure. Thus, a second-line and even a third-line regimen are recommended in the long run. [...] [P. 5] The two treatment alternatives under comparison: Tenofovir (300 mg) CO-formulated with Emtricitabine (200 mg) and Efavirenz (600 mg) currently known under the brand name Atripla (R) was introduced in July 2006 in the United States market. The excellent safety profile and ease of use make this combination a perfect first-line regimen in low-income settings. Therefore, this treatment option was recommended in WHO 2006 reviewed guidelines. Unfortunately, Tenofovir and Emtricitabine compounds are still costly and not yet widely available. For a matter of simplification this regimen is referred in this report as "the recent" therapy. Initially, we had in mind to consider the most frequently used first-line regimen in low-income countries (Stavudine / Larnivudme / Nevirapine) as a comparator for this economic evaluation. Unfortunately, according to the literature review results (see Annex 3); there was no data available comparing head to head the effectiveness of this regimen with the recent one. Instead, we selected a less frequently but commonly used first-line regimen in low-income countries as a comparator: Zidovudine, Lamivudine, Efavirenz. This combination has extensive experience in durability, safety and toxicity and seems to be an optimal choice for a first-line regimen according to the clinical trial group 384 team. Furthermore, Zidovudine, one of the compounds of this combination is now recommended as one of the preferred NNRTI [Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors] options to be considered by countries instead of Stavudine (the most used NNRTI in limited-income countries). As this combination has been included in the WHO guidelines as a first-line therapy since 2003 when WHO launched the "3 by 5" scaling-up initiative, this combination of drugs is referred in this report as the "old" therapy. Objectives: The primary objective of this economic evaluation is to compare the two first-line HAARTs introduced above, in a low-income setting context. Both of these combinations are recommended by the 2006 WHO guidelines as potential first-line regimens. The secondary objective is to provide a simplified and comprehensible cost-effectiveness modeling tool in order to help policy makers, in resource-limited settings, make decisions about which first-line HAART to fund using the scarce resources available. [P. 6-7]

Purinergic receptors in ocular inflammation

Inflammation is a complex process that implies the interaction between cells and molecular mediators, which, when not properly 'tuned,' can lead to disease. When inflammation affects the eye, it can produce severe disorders affecting the superficial and internal parts of the visual organ. The nucleoside adenosine and nucleotides including adenine mononucleotides like ADP and ATP and dinucleotides such as P(1),P(4)-diadenosine tetraphosphate (Ap4A), and P(1),P(5)-diadenosine pentaphosphate (Ap5A) are present in different ocular locations and therefore they may contribute/modulate inflammatory processes. Adenosine receptors, in particular A2A adenosine receptors, present anti-inflammatory action in acute and chronic retinal inflammation. Regarding the A3 receptor, selective agonists like N(6)-(3-iodobenzyl)-5'-N-methylcarboxamidoadenosine (CF101) have been used for the treatment of inflammatory ophthalmic diseases such as dry eye and uveoretinitis. Sideways, diverse stimuli (sensory stimulation, large intraocular pressure increases) can produce a release of ATP from ocular sensory innervation or after injury to ocular tissues. Then, ATP will activate purinergic P2 receptors present in sensory nerve endings, the iris, the ciliary body, or other tissues surrounding the anterior chamber of the eye to produce uveitis/endophthalmitis. In summary, adenosine and nucleotides can activate receptors in ocular structures susceptible to suffer from inflammatory processes. This involvement suggests the possible use of purinergic agonists and antagonists as therapeutic targets for ocular inflammation.

Profound hyperglycemia in knockout mutant mice identifies novel function for POU4F2/Brn-3b in regulating metabolic processes.

The POU4F2/Brn-3b transcription factor has been identified as a potentially novel regulator of key metabolic processes. Loss of this protein in Brn-3b knockout (KO) mice causes profound hyperglycemia and insulin resistance (IR), normally associated with type 2 diabetes (T2D), whereas Brn-3b is reduced in tissues taken from obese mice fed on high-fat diets (HFD), which also develop hyperglycemia and IR. Furthermore, studies in C2C12 myocytes show that Brn-3b mRNA and proteins are induced by glucose but inhibited by insulin, suggesting that this protein is itself highly regulated in responsive cells. Analysis of differential gene expression in skeletal muscle from Brn-3b KO mice showed changes in genes that are implicated in T2D such as increased glycogen synthase kinase-3β and reduced GLUT4 glucose transporter. The GLUT4 gene promoter contains multiple Brn-3b binding sites and is directly transactivated by this transcription factor in cotransfection assays, whereas chromatin immunoprecipitation assays confirm that Brn-3b binds to this promoter in vivo. In addition, correlation between GLUT4 and Brn-3b in KO tissues or in C2C12 cells strongly supports a close association between Brn-3b levels and GLUT4 expression. Since Brn-3b is regulated by metabolites and insulin, this may provide a mechanism for controlling key genes that are required for normal metabolic processes in insulin-responsive tissues and its loss may contribute to abnormal glucose uptake.

Rederibarometern. December 2008

I förra barometern konstaterades att högkonjunkturen vikit och prognosen var att utvecklingen vänds och blir svagt negativ. Det förekom dock vitt skiljda uppfattningar om den närmaste framtiden. Under den genomförda halvårsperioden har konjunkturvändningen varit kraftigare än prognostiserat. På basis av saldotalsgranskningen försämras det ekonomiska läget inom sjöfarten kraftigt även under nästa period. Den mer ingående procentgranskningen visar att svararna är mycket eniga om att läget försämras, men i fråga om flera variabler förutspås att läget försämras bara lite. Konjunkturerna för sjötransportmarknaden vände under förra halvårsperioden och blev kraftigt negativa. Saldotalet för följande period visar att läget försämras kraftigt. Utgående från procentgranskningen bedömer majoriteten av svararna (62 %) att konjunkturläget försämras bara lite. Efterfrågan på transporter har försämrats kraftigt. Enligt prognosen försämras efterfrågan på transporter ytterligare under nästa period. Två tredjedelar av svararna bedömer att efterfrågan försämras bara lite och en fjärdedel att den försämras avsevärt. Antalet exporttransporter från Finland förutspås så gott som enhälligt minska under nästa år. Importminskningen förutspås vara en aning mer återhållsam än exportminskningen. Den allmänna ekonomiska osäkerheten har blivit det största tillväxthindret för enskilda rederier (17 gånger nämnt). Trots lågkonjunkturen ansågs svårigheterna att få kompetenta arbetstagare inom sjösektorn vara det näststörsta tillväxthindret (15 gånger nämnt). Som ett tillväxthinder nämndes även de ökade kapitalkostnaderna som å sin sida bidrar till att investeringarna förutspås vända neråt. Konkurrensen på sjötransportmarknaden har förblivit hård och hårdnar avsevärt under nästa period. Konkurrensen torde delvis ske med priser. Hälften av svararna meddelade att fraktpriserna vände neråt under förra perioden. 80 % av svararna förutspår att fraktpriserna fortsätter sjunka också inkommande period. För över hälften av rederierna ökade omsättningen ännu förra perioden. Fastän det allmänna ekonomiska läget är spänt, bedömer 43 procent av rederierna att deras omsättning förblir oförändrad under nästa period. Saldotalet för den prognos som beskriver omsättningsutvecklingen är dock svagt negativt. I kapacitetsutnyttjandet förekom stora skillnader mellan rederierna under den genomförda perioden. Inkommande period vänds kapacitetsutnyttjandet neråt med saldotalet mätt. Kostnader som följs upp i barometern är utvecklingen av bränslepriset och besättningskostnaderna. Saldotalet för brännoljans prisutveckling var för första gången positivt under barometerns historia. Enligt prognosen sjunker bunkerpriset fortfarande klart utifrån saldotalet. Besättningskostnaderna fortsätter att stiga för såväl utflaggade som finskflaggade fartyg. För den gångna halvårsperioden är saldotalet (-87) för besättningskostnaderna på utflaggade fartyg nästan det samma som saldotalet (-88) för finskflaggade fartyg. Enligt prognosen är också den relativa ökningen av besättningskostnaderna inom branschen mycket lika i båda fallen. Personalantalet i svararnas rederier förutspås till största delen förbli oförändrat trots den ekonomiska recessionen. Över en tredjedel av svararna ansåg att sjöfartspolitiken förbättrats under det senaste året. Saldotalet var positivt (+30). Bakom den positiva bedömningen ligger antagandet att tonnageskattereformen kan genomföras någorlunda i den planerade formen. De finländska rederiernas marknadsandelsutveckling i fråga om transporter till och från Finland är fortfarande sjunkande. Trots nedgångsperioden är förlusten av marknadsandelar inte lika kraftig som i förra prognosen. Hälften av svararna förutspår att de finländska rederiernas marknadsandel förblir oförändrad. Temafrågan gällde det finländska utbildningssystemet inom sjöfarten. Bakom frågan ligger det faktum att Utbildningsministeriet som bäst finansierar en utredning om situationen inom sjöfartsutbildningen och behovet av att utveckla denna. Med hjälp av frågan kartlades svararnas syn på om det nuvarande utbildningssystemet inom sjöfarten motsvarar sjöfartsnäringens behov. 67 % av svararna bedömde att utbildningssystemet inte motsvarar näringens behov. Endast en tredjedel av svararna ansåg att utbildningssystemet motsvarar behoven. I svaren framhävdes särskilt att det nuvarande utbildningssystemet är för teoretiskt och utbildningstiden för lång. Man önskade ett mer praktiskt tillvägagångssätt. Till exempel önskade man mer båtpraktik.

Role of Membrane Transporters, P-Glycoprotein and Mrp1, in The Placental Transfer of Drugs With Special Reference to Saquinavir and Quetiapine

Drug transporting membrane proteins are expressed in various human tissues and blood-tissue barriers, regulating the transfer of drugs, toxins and endogenous compounds into or out of the cells. Various in vitro and animal experiments suggest that P-glycoprotein (P-gp) forms a functional barrier between maternal and fetal blood circulation in the placenta thereby protecting the fetus from exposure to xenobiotics during pregnancy. The multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) is a relatively less studied transporter protein in the human placenta. The aim of this study series was to study the role of placental transporters, apical P-gp and basal MRP1, using saquinavir as a probe drug, and to study transfer of quetiapine and the role of P-gp in its transfer in the dually perfused human placenta/cotyledon. Furthermore, two ABCB1 (encoding P-gp) polymorphisms (c.3435C>T, p.Ile1145Ile and c.2677G>T/A, p.Ala893Ser/Thr) were studied to determine their impact on P-gp protein expression level and on the transfer of the study drugs. Also, the influence of the P-gp protein expression level on the transfer of the study drugs was addressed. Because P-gp and MRP1 are ATP-dependent drug-efflux pumps, it was studied whether exogenous ATP is needed for the function of ATP-dependent transporter in the present experimental model. The present results indicated that the addition of exogenous ATP was not necessary for transporter function in the perfused human placental cotyledon. Saquinavir and quetiapine were both found to cross the human placenta; transplacental transfer (TPTAUC %) for saquinavir was <0.5% and for quetiapine 3.7%. Pharmacologic blocking of P-gp led to disruption of the blood-placental barrier (BPB) and increased the placental transfer of P-gp substrate, saquinavir, into the fetal circulation by 6- to 8-fold. In reversed perfusions P-gp, MRP1 and possibly OATP2B1 had a negligible role in the fetal-to-maternal transfer of saquinavir. The TPTAUC % of saquinavir was about 100-fold greater from the fetal side to the maternal side compared with the maternal-to-fetal transfer. P-gp activity is not likely to modify the placental transfer of quetiapine. Higher P-gp protein expression levels were associated with the variant allele 3435T, but no correlation was found between the TPTAUC % of saquinavir and placental P-gp protein expression. The present results indicate that P-gp activity drastically affects the fetal exposure to saquinavir, and suggest that pharmacological blockade of the P-gp activity during pregnancy may pose an increased risk for adverse fetal outcome. The blockade of P-gp activity could be used in purpose to obtain higher drug concentration to the fetal side, for example, in prevention (to decrease virus transfer to fetal side) or in treating sick fetus.