A Randomized Phase II Crossover Study of Imatinib or Rituximab for Cutaneous Sclerosis after Hematopoietic Cell Transplantation.

PURPOSE: Cutaneous sclerosis occurs in 20% of patients with chronic graft-versus-host disease (GVHD) and can compromise mobility and quality of life. EXPERIMENTAL DESIGN: We conducted a prospective, multicenter, randomized, two-arm phase II crossover trial of imatinib (200 mg daily) or rituximab (375 mg/m(2) i.v. weekly × 4 doses, repeatable after 3 months) for treatment of cutaneous sclerosis diagnosed within 18 months (NCT01309997). The primary endpoint was significant clinical response (SCR) at 6 months, defined as quantitative improvement in skin sclerosis or joint range of motion. Treatment success was defined as SCR at 6 months without crossover, recurrent malignancy or death. Secondary endpoints included changes of B-cell profiles in blood (BAFF levels and cellular subsets), patient-reported outcomes, and histopathology between responders and nonresponders with each therapy. RESULTS: SCR was observed in 9 of 35 [26%; 95% confidence interval (CI); 13%-43%] participants randomized to imatinib and 10 of 37 (27%; 95% CI, 14%-44%) randomized to rituximab. Six (17%; 95% CI, 7%-34%) patients in the imatinib arm and 5 (14%; 95% CI, 5%-29%) in the rituximab arm had treatment success. Higher percentages of activated B cells (CD27(+)) were seen at enrollment in rituximab-treated patients who had treatment success (P = 0.01), but not in imatinib-treated patients. CONCLUSIONS: These results support the need for more effective therapies for cutaneous sclerosis and suggest that activated B cells define a subgroup of patients with cutaneous sclerosis who are more likely to respond to rituximab.

Les pratiques culturelles des excisions et des infibulations à Bamako au Mali : la contribution de la dignité humaine au respect de l’intégrité physique des femmes

Une des questions les plus débattues dans le domaine de l’éthique en ce XXIème siècle entre l’Afrique et le monde occidental concerne le respect de l’intégrité physique des femmes. Parmi les actions humaines qui touchent le plus l’intégrité corporelle, les excisions et les infibulations sont les plus dénoncées en Afrique. Longtemps considérées comme des rites d’initiation pubertaire des filles, ces pratiques sont maintenant considérées comme néfastes à la santé, et communément désignées par la communauté internationale de « mutilations sexuelles féminines ». Au cours des dernières décennies, ces pratiques ont été progressivement interdites légalement tant dans la plupart des pays d’Afrique que dans les pays occidentaux. Le Comité Inter-Africain (CIAF) contre les mutilations sexuelles demande la « tolérance zéro » par rapport à ces pratiques. La communauté internationale les combat avec des armes juridiques, en se référant aux conséquences médicales et aux droits de l’homme. Notre thèse est née d’une interrogation sur les raisons pour lesquelles ces rites se poursuivent encore en Afrique et plus spécialement au Mali, alors que dans les pays occidentaux, on élève fortement la voix pour les dénoncer comme sévices infligés aux femmes. Sur le plan international, on hésite à imposer des valeurs universelles à un phénomène perçu dans une large mesure comme une tradition conforme aux normes sociales des communautés qui les maintiennent. Afin de mieux cerner le sujet, notre questionnement a été le suivant : « Comment les pratiques culturelles des excisions et des infibulations, dans la ville de Bamako au Mali, interpellent-elles l’éthique : en quoi l’analyse de ces rites constitue-t-elle un domaine légitime d’application des principes de la bioéthique ? » Notre réflexion part du postulat que la dignité humaine est une norme à l’aune de laquelle se mesurent les défis éthiques liés à ces rites. Un proverbe Bambara dit ceci : « Une seule main ne lave pas proprement un éléphant ». La logique de cette sagesse met en évidence qu’une seule approche disciplinaire ne saurait faire ressortir les enjeux éthiques de ces pratiques. Notre analyse bioéthique se veut une démarche interdisciplinaire, qui permet d’articuler les approches philosophiques, anthropologiques, sociologiques et biomédicales de ces pratiques. Le premier chapitre, à travers la revue des écrits, présente la problématique de ces rites. Le deuxième chapitre présente le cadre théorique basé sur la notion de dignité humaine et délimite « ses contours, ses sources, ses formes et ses conséquences » afin de la rendre plus efficace et opérationnelle comme moyen de protection de l’être humain. Le troisième chapitre présente la méthodologie de la recherche basée sur la méthode qualitative et l’induction analytique et décrit le contexte de l’étude. Le quatrième chapitre présente les résultats de la recherche qui font ressortir que ces pratiques se résument essentiellement au contrôle du désir sexuel féminin. Ces pratiques sont par ailleurs déritualisées, touchent de plus en plus des enfants, comportent des risques et des conséquences sur la santé avec des coûts humains et financiers pour la société. Le cinquième chapitre analyse ces pratiques avec les principes éthiques qui démontrent qu’elles constituent un problème de santé publique malgré leur caractère culturel. Enfin, le sixième chapitre présente la portée et la limite de la thèse. Celle-ci montre qu’il est possible de mener un débat sur les excisions et les infibulations à travers une éthique de discussion. Elle offre un moyen pour y parvenir avec une vision de la notion de dignité humaine comme une « valeur éthique universelle » susceptible d’être utilisée dans toutes les actions impliquant l’être humain et dans tous les contextes socio-culturels. Notre démarche élargit ainsi le champ d’application des principes bioéthiques à des pratiques non-médicales. Par cette thèse, nous souhaitons contribuer à enrichir la réflexion éthique sur les excisions et les infibulations et inspirer les politiques de santé publique dans le respect des diversités culturelles. Nous espérons pouvoir inspirer aussi d’autres recherches en vue de rapprocher la bioéthique des pratiques culturelles traditionnelles afin de trouver des compromis raisonnables qui pourraient renforcer le rôle de protection de la dignité humaine.

Prévention de la maladie du greffon contre l'hôte par thérapie photodynamique

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Impact de la thérapie photodynamique sur les populations lymphocytaires pouvant être impliquées dans la maladie du greffon contre l'hôte

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Reproductive state of hunted female mammals during 2000-2015 in Nueva Esperanza, Peruvian Andes

The annual birthrate of female offspring and the intrinsic rate of natural increase (rmax) of populations are key reproductive parameters in models for assessing hunting sustainability or population viability of species. We calculated wild birthrate (pregnancy rate) for ten mammal species, using 180 months (from 2000 to 2015) of reproductive data from 950 hunted female animals collected with the participation of local hunters in the Peruvian Amazon. The methodology assured that no animals were killed outside the hunter's normal activities. The data included shows the reproductive state (pregnant or non-pregnant) of all collected individuals (n=1090), related to the date of collection. Hunters registered required data from genital organs from 950 (87.2%) hunted females, and 140 (12.8%) collected tracts lacked the collection date due to lost or non-legible individual sample codification.

Straight but not Narrow; Within-Gender Variation in the Gender-Specificity of Women's Sexual Response

Gender differences in the specificity of sexual response have been a primary focus in sexual psychophysiology research, however, within-gender variability suggests sexual orientation moderates category-specific responding among women; only heterosexual women show gender-nonspecific genital responses to sexual stimuli depicting men and women. But heterosexually-identified or “straight” women are heterogeneous in their sexual attractions and include women who are exclusively androphilic (sexually attracted to men) and women who are predominantly androphilic with concurrent gynephilia (sexually attracted to women). It is therefore unclear if gender-nonspecific responding is found in both exclusively and predominantly androphilic women. The current studies investigated within-gender variability in the gender-specificity of women’s sexual response. Two samples of women reporting concurrent andro/gynephilia viewed (Study 1, n = 29) or listened (Study 2, n = 30) to erotic stimuli varying by gender of sexual partner depicted while their genital and subjective sexual responses were assessed. Data were combined with larger datasets of predominantly gyne- and androphilic women (total N = 78 for both studies). In both studies, women reporting any degree of gynephilia, including those who self-identified as heterosexual, showed significantly greater genital response to female stimuli, similar to predominantly gynephilic women; gender-nonspecific genital response was observed for exclusively androphilic women only. Subjective sexual arousal patterns were more variable with respect to sexual attractions, likely reflecting stimulus intensity effects. Heterosexually-identified women are therefore not a homogenous group with respect to sexual responses to gender cues. Implications for within-gender variation in women’s sexual orientation and sexual responses are discussed.

A comparison of the estrous behavior of Holstein-Friesian cows when cubicle-housed and at pasture

This study compared estrous behavior of dairy cows kept in cubicle housing and fed a total mixed ration diet (HOUSED treatment) with that of cows kept at pasture with concentrate supplementation (PASTURE treatment). Behavior was compared both in the 48 h around standing estrus and during the standing estrus period. The 23 spring-calving Holstein-Friesians in each treatment were observed directly three times per day for nine weeks. The occurrence of nine selected behaviors associated with estrus was recorded during 20 min observation sessions. Twelve standing estrus events from each treatment were selected for analysis of the frequency of these nine behaviours over the 48 h around standing estrus. Milk progesterone profiles were used to confirm the dates of standing estrus events. Attempting to mount other cows, sniffing the anogenital region of other cows, resting the chin on other cows, receiving chin rests and head-to-head butts all showed significant changes in frequency in the 48 h around standing estrus in both treatments, reaching a peak during standing estrus (P ≤ 0.05). Mounting other cows increased significantly in the PASTURE treatment around standing estrus (P <0.001), but not in the HOUSED treatment. The frequency of ano-genital sniffs received by the animals in the PASTURE treatment also increased significantly around standing estrus (P <0.01) but not in the HOUSED treatment. When the animals were in standing estrus there was a significantly higher frequency of standing to be mounted in PASTURE than in HOUSED cows (median (q1, q3) PASTURE = 2.5 (1.0, 3.0), HOUSED = 0.0 (0.0, 1.0)) (P <0.01), but no difference in the frequency of the other eight sexual behaviors recorded. HOUSED cows did not exhibit the same increase in mounting during the standing estrus period as PASTURE cows and received fewer mounts in observation sessions during standing estrus. These results have implications for the use of estrus detection systems that rely solely on mounting behavior in cubicle-housed dairy cows. © 2012 Elsevier Inc.

Human Papillomavirus (HPV): Making the case for “Immunisation for All”

Human Papillomavirus (HPV) contributes to the most common sexually transmitted infections, with repeated and persistent infection with particular types causing disease in both men and women. Infection with low-risk HPV types can lead to genital warts and benign lesions of the oral cavity, while high-risk types can cause various HPV-related malignancies. The incidence of head and neck cancer has been rising in the past number of decades mostly due to oropharyngeal cancer linked to HPV infection. HPV vaccination has been shown to be effective for cervical and other anogenital HPV-related cancers, and there is significant potential for HPV vaccination to prevent oropharyngeal cancers, given that the HPV types implicated in this disease can be protected against by the HPV vaccine. Few countries have implemented a universal HPV vaccination programme for males and females, with many countries arguing that female only vaccination programmes protect males via herd immunity, and that men-who-have-sex-with-men will be protected via targeted vaccination programmes. We argue these may be limited in their effectiveness. We propose that the most effective, practical, ethical and potentially cost effective solution is universal HPV vaccination that might lead to control of HPV-related diseases in men and women alike.

Traitement de la maladie du greffon contre l’hôte chronique par la photophérèse extra corporelle au TH9402 : m écanisme de régulation de la maladie du greffon contre l’hôte chronique par les cellules T régulatrices

La maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) est la principale cause de mortalité et de morbidité suite aux greffes de cellules souches hématopoïétiques. Plusieurs patients demeurent réfractaires aux traitements actuels ce qui rend nécessaire le développement de nouvelles stratégies afin de combattre cette maladie. Dans l’étude qui suit, nous avons utilisé un nouvel agent thérapeutique, le TH9402, une molécule photosensible et démontré qu’elle permet, lorsqu’exposée à la lumière visible (514 nm), d’éliminer sélectivement les cellules T activées in vivo tout en préservant les cellules T au repos et les cellules T régulatrices (Tregs). Les Tregs ainsi préservés peuvent abroger la réponse alloréactive par la sécrétion d’IL-10 ou par contact cellule-cellule via un mécanisme impliquant le CTLA-4. Nous avons découvert que la signalisation du CTLA-4 était associée à une hausse de la population Treg in vitro. Cette hausse est due à la conversion de cellules T CD4+CD25- en Tregs et non à une prolifération sélective des Tregs. Dans la deuxième partie de cette étude, nous avons démontré que la signalisation de CTLA-4 était associée à une augmentation de l’expression de la protéine Indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO). Ces effets nécessitent la déplétion du tryptophane ainsi que de la protéine de phase aigue GCN2. Finalement, nous avons observé que l’infusion de cellules traitées au TH9402 chez des patients souffrant de GVHD chronique est associée à une augmentation de la population Treg chez ces patients sans causer de lymphopénie ni de diminution de la réponse immunitaire dirigée contre les antigènes viraux. Ces résultats suggèrent que le traitement au TH9402 pourrait représenter une approche particulièrement intéressante pour le traitement de la GVHD chronique réfractaire aux traitements actuels. De plus, l’augmentation de l’expression d’IDO pourrait être utilisée comme valeur prédictive de la réponse du patient au traitement. Ceci pourrait permettre d’améliorer la qualité de soins ainsi que de la qualité de vie des patients souffrant de GVHD chronique.

Nonlethal, Attenuated, Transfusion-Associated Graft-Versus-Host Disease in an Immunocompromised Child: Case Report and Review of the Literature

Transfusion-associated graft-versus-host disease (TA-GVHD) is a rare complication of transfusion of nonirradiated blood components. It usually affects children in high-risk groups, including those who have primary immunodeficiencies (PIDs). It usually presents with skin, hepatic, digestive, and hematologic involvement and is normally fatal.

EULAR Recommendations for Women's Health and the Management of Family Planning, Assisted Reproduction, Pregnancy and Menopause in Patients with Systemic Lupus Erythematosus and/or Antiphospholipid Syndrome

OBJECTIVES: Develop recommendations for women's health issues and family planning in systemic lupus erythematosus (SLE) and/or antiphospholipid syndrome (APS). METHODS: Systematic review of evidence followed by modified Delphi method to compile questions, elicit expert opinions and reach consensus. RESULTS: Family planning should be discussed as early as possible after diagnosis. Most women can have successful pregnancies and measures can be taken to reduce the risks of adverse maternal or fetal outcomes. Risk stratification includes disease activity, autoantibody profile, previous vascular and pregnancy morbidity, hypertension and the use of drugs (emphasis on benefits from hydroxychloroquine and antiplatelets/anticoagulants). Hormonal contraception and menopause replacement therapy can be used in patients with stable/inactive disease and low risk of thrombosis. Fertility preservation with gonadotropin-releasing hormone analogues should be considered prior to the use of alkylating agents. Assisted reproduction techniques can be safely used in patients with stable/inactive disease; patients with positive antiphospholipid antibodies/APS should receive anticoagulation and/or low-dose aspirin. Assessment of disease activity, renal function and serological markers is important for diagnosing disease flares and monitoring for obstetrical adverse outcomes. Fetal monitoring includes Doppler ultrasonography and fetal biometry, particularly in the third trimester, to screen for placental insufficiency and small for gestational age fetuses. Screening for gynaecological malignancies is similar to the general population, with increased vigilance for cervical premalignant lesions if exposed to immunosuppressive drugs. Human papillomavirus immunisation can be used in women with stable/inactive disease. CONCLUSIONS: Recommendations for women's health issues in SLE and/or APS were developed using an evidence-based approach followed by expert consensus.

Fonction et structure des muscles du plancher pelvien de femmes traitées par chirurgie et radiothérapie à la suite d'un cancer de l'endomètre

Ce mémoire porte sur les propriétés fonctionnelles du plancher pelvien à la suite de traitements pour un cancer de l’endomètre. Chez les femmes, le cancer de l’endomètre est le cancer gynécologique ayant la plus forte prévalence. Les traitements oncologiques de ce cancer ont des conséquences néfastes sur la continence urinaire et il est possible que des altérations aux muscles du plancher pelvien à la suite de ces traitements puissent expliquer en partie cette problématique. Ce mémoire est composé de deux études principales. La première étude porte sur la recension des écrits liés aux impacts de la radiothérapie sur la structure anatomique et la fonction musculaire du plancher pelvien chez des adultes atteints d’un cancer pelvien. La deuxième étude compare les propriétés fonctionnelles du plancher pelvien de femmes avec incontinence urinaire à la suite d’un cancer de l’endomètre traité par chirurgie et une radiothérapie adjuvante (groupe à l’étude), à celles de femmes avec hystérectomie sans incontinence (groupe témoin). Cette étude a permis de mettre en évidence une diminution de l’ouverture maximale à l’entrée vaginale, de la longueur vaginale, de la force maximale volontaire du plancher pelvien, du taux de développement de la force dans un test de force maximale et de la coordination lors d’un test de contractions rapides. Ainsi, les deux études de ce mémoire apportent de nouvelles évidences sur les altérations des propriétés fonctionnelles du plancher pelvien à la suite de traitements pour un cancer génital.

Découverte de nouveaux marqueurs pharmacogénomiques de la maladie du greffon contre l'hôte en transplantation de cellules souches hématopoïétiques

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) constitue une avenue thérapeutique potentiellement curative pour plusieurs cancers hématologiques comme la leucémie. L’utilisation d’une thérapie immunosuppressive pour prévenir la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est un déterminant majeur du succès de la greffe. Malgré tout, cette complication survient chez 25 à 50% des transplantés et est une cause majeure de mortalité. L’optimisation du régime d’immunosuppression est un facteur facilement modifiable qui pourrait améliorer le pronostic des patients. Particulièrement, les polymorphismes du génome du donneur ou du receveur dans les voies pharmacogénomiques des immunosuppresseurs pourraient influencer l’exposition et l’action de ces médicaments, de même que le pronostic du patient. Le profilage de 20 pharmacogènes prioritaires chez des paires de donneurs-receveurs en greffe de CSH a permis d’identifier des variations génétiques liées au risque de la GvHD aiguë. Principalement, le statut génétique du receveur pour les protéines ABCC1 et ABCC2, impliquées dans le transport du méthotrexate (MTX), ainsi que des cibles moléculaires de ce médicament (ATIC et MTHFR) ont été associées au risque de GvHD aiguë. Similairement, le NFATc1, codant pour une cible moléculaire de la cyclosporine, augmentait lui aussi le risque de la maladie. Les porteurs de deux génotypes à risque et plus étaient particulièrement prédisposés à développer cette complication. Par surcroît, le statut génétique du donneur influençait également le pronostic du receveur après la greffe. Entre autres, des allèles protecteurs ont été identifiés dans les voies liées au transport (SLC19A1) et à l’action du MTX (DHFR). Inversement, NFATc2 a été associé à une augmentation du risque de GvHD aiguë. Afin de mieux comprendre les associations observées entre ces marqueurs génétiques et le risque de GvHD aiguë, une étude prospective innovante est en cours chez des greffés de CSH. Cette étude permettra d’étudier comment la génétique du patient ou du donneur peut influencer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie des immunosuppresseurs, de même que leurs liens avec la GvHD aiguë. Ces paramètres sont quantifiés grâce à des approches analytiques que nous avons mises au point afin de répondre aux besoins spécifiques et uniques de cette étude. Les approches proposées dans cette thèse sont complémentaires aux méthodes classiques de suivi des immunosuppresseurs et pourraient aider à optimiser la pharmacothérapie du patient. Une meilleure identification des patients à haut risque de GvHD aiguë avant la greffe, basée sur des marqueurs pharmacogénomiques identitaires, pourrait guider le choix de la prophylaxie immunosuppressive, et ainsi améliorer l’issue clinique de la greffe.

Serous cystadenofibroma of the Fallopian tube. Case report and literature review

Introduction. Cystadenofibromas of the Fallopian tube are very rare benign tumors of the female genital tract. These tumours are usually asymptomatic and are found incidentally. Case report. We describe a Fallopian serous cystadenofibroma in a 50 year-old woman operated for uterine leiomyoma. The histopathologic finding revealed a cystic lesion connected to the salpinx. The cyst was composed of connective stroma lined by epithelial cuboidal cells, without pleomorfism or detectable mitoses. Pseudopapillary structures were observed in the lumen of the cyst. The patient is well on follow-up. Conclusion. The origin of serous cystadenofibroma of the Fallopian tube is not clear. The tumor is considered an embryologic remnant rather than a proliferating neoplastic process. These tumours seem to have a benign course and a malignant potential has not been described.

Potencial de malignização do líquen plano oral

Ao Médico Dentista cabe o diagnóstico e o tratamento de todas as perturbações que afetem a cavidade oral e estruturas anexas e, embora a cavidade oral seja uma zona de fácil visualização e acesso, as alterações que vão acontecendo passam muitas vezes despercebidas, ou não lhes é dado o devido valor fazendo com que, as patologias malignas sejam na maior parte das vezes, reconhecidas tardiamente não permitindo outro tipo de atuação senão paliativa. Uma das desordens que acontecem com recorrência é o Líquen Plano (LP). Tratando-se de uma patologia crónica, mucocutânea e autoimune, relativamente comum, que afeta maioritariamente as mulheres numa proporção de 3:2 para os homens, em idades compreendidas entre os 50 e 70 anos de vida. É uma dermatose caracterizada por ter potencial de recorrência, não sendo, contudo, contagiosa. O Líquen Plano poderá atingir a pele, couro cabeludo, unhas, mucosa genital e a cavidade oral. Na cavidade oral, designa-se como Líquen Plano Oral (LPO) e afeta a mucosa oral em 70% dos casos, sendo descrita pela Organização Mundial da Saúde (OMS), como sendo uma lesão prémaligna. Tendo em conta estes fatores, o objetivo deste trabalho é a análise da potencialidade de malignidade do LPO, uma vez que, existem distintas vertentes de entendimento e caracterização do mesmo. Para tal foi utilizada uma metodologia qualitativa de natureza bibliográfica com a aplicação de um conjunto de dados de pesquisa em websites, artigos de revistas e obras de índole cientifica, permitindo assim a realização de uma revisão bibliográfica.