Étude de la relation entre les conformations et la signalisation des 7TMRs

L’interaction d’un ligand avec un récepteur à sept domaines transmembranaires (7TMR) couplé aux protéines G, mène à l’adoption de différentes conformations par le récepteur. Ces diverses conformations pourraient expliquer l’activation différentielle des voies de signalisation. Or, le lien entre la conformation et l’activité du récepteur n’est pas tout à fait claire. Selon les modèles classiques pharmacologiques, comme le modèle du complexe ternaire, il n’existe qu’un nombre limité de conformations qu’un récepteur peut adopter. Afin d’établir un lien entre la structure et la fonction des récepteurs, nous avons choisi dans un premier temps, le récepteur de chimiokine CXCR4 comme récepteur modèle. Ce dernier, est une cible thérapeutique prometteuse, impliqué dans l’entrée du VIH-1 dans les cellules cibles et dans la dissémination de métastases cancéreuses. Grâce au transfert d’énergie par résonance de bioluminescence (BRET) nous pouvons détecter les changements conformationnels des homodimères constitutifs de CXCR4 dans les cellules vivantes. En conséquence, nous avons mesuré les conformations de mutants de CXCR4 dont les mutations affecteraient sa fonction. Nous montrons que la capacité des mutants à activer la protéine Galphai est altérée suite au traitement avec l’agoniste SDF-1. Notamment, ces mutations altèrent la conformation du récepteur à l’état basal ainsi que la réponse conformationnelle induite suite au traitement avec l’agoniste SDF-1, l’agoniste partiel AMD3100 ou l’agoniste inverse TC14012. Ainsi, différentes conformations de CXCR4 peuvent donner lieu à une activation similaire de la protéine G, ce qui implique une flexibilité des récepteurs actifs qui ne peut pas être expliquée par le modèle du complexe ternaire (Berchiche et al. 2007). Également, nous nous sommes intéressés au récepteur de chimiokine CCR2, exprimé à la surface des cellules immunitaires. Il joue un rôle important dans l’inflammation et dans des pathologies inflammatoires telles que l’asthme. CCR2 forme des homodimères constitutifs et possède différents ligands naturels dont la redondance fonctionnelle a été suggérée. Nous avons étudié le lien entre les conformations et les activations d’effecteurs (fonctions) de CCR2. Notre hypothèse est que les différents ligands naturels induisent différentes conformations du récepteur menant à différentes fonctions. Nous montrons que les réponses de CCR2 aux différents ligands ne sont pas redondantes au niveau pharmacologique et que les chimiokines CCL8, CCL7 et CCL13 (MCP-2 à MCP-4) sont des agonistes partiels de CCR2, du moins dans les systèmes que nous avons étudiés. Ainsi, l’absence de redondance fonctionnelle parmi les chimiokines liant le même récepteur, ne résulterait pas de mécanismes complexes de régulation in vivo, mais ferait partie de leurs propriétés pharmacologiques intrinsèques (Berchiche et al. 2011). Enfin, nous nous sommes intéressés au récepteur de chimiokine CXCR7. Récemment identifié, CXCR7 est le deuxième récepteur cible de la chimiokine SDF-1. Cette chimiokine a été considérée comme étant capable d’interagir uniquement avec le récepteur CXCR4. Notamment, CXCR4 et CXCR7 possèdent un patron d’expression semblable dans les tissus. Nous avons évalué l’effet de l’AMD3100, ligand synthétique de CXCR4, sur la conformation et la signalisation de CXCR7. Nos résultats montrent qu’AMD3100, tout comme SDF-1, lie CXCR7 et augmente la liaison de SDF-1 à CXCR7. Grâce au BRET, nous montrons aussi qu’AMD3100 seul est un agoniste de CXCR7 et qu’il est un modulateur allostérique positif de la liaison de SDF-1 à CXCR7. Aussi, nous montrons pour la première fois le recrutement de la beta-arrestine 2 à CXCR7 en réponse à un agoniste. L’AMD3100 est un ligand de CXCR4 et de CXCR7 avec des effets opposés, ce qui appelle à la prudence lors de l’utilisation de cette molécule pour l’étude des voies de signalisation impliquant SDF-1 (Kalatskaya et al. 2009). En conclusion, nos travaux amènent des évidences qu’il existe plusieurs conformations actives des récepteurs et appuient les modèles de structure-activité des récepteurs qui prennent en considération leur flexibilité conformationnelle.

Synthèse de nouveaux matériaux conducteurs comportant des unités aromatiques conjuguées et analyse de leurs propriétés physico-chimiques

Les matériaux conjugués ont fait l’objet de beaucoup de recherches durant les dernières années. Les nouveaux matériaux présentent des propriétés intéressantes que ce soit au niveau optique, électrique, mécanique ou même les trois en même temps. La synthèse reste la difficulté principale dans la fabrication de dispositifs électroniques. Les méthodes utilisées pour y parvenir sont l’électropolymérisation, le couplage de Suzuki ou de Wittig. Ces techniques comportent encore de nombreuses contraintes et s’avèrent difficilement réalisables à grande échelle. Les thiophènes, les pyrroles et les furanes ont démontré une bonne conductibilité et une bande de conduction basse due à une conjugaison accrue. L’objectif ici est de synthétiser des oligomères principalement composés de thiophènes dans le but d’en caractériser les propriétés spectroscopiques, électrochimiques et de conduction. La synthèse est souvent l’étape délicate de la fabrication de matériaux conjugués. Nous présentons ici une méthode de synthèse simple par modules avec des unités hétérocycliques. Les modules complémentaires sont attachés par condensation entre un aldéhyde et une amine menant à la formation d’un lien robuste, l’azomethine. Les résultats des propriétés photophysiques et électrochimiques de ces matériaux conjugués seront présentés. En ayant recours à différents groupes électrodonneurs et électroaccepteurs, en variant le degré de conjugaison ou en utilisant différents hétérocycles, les propriétés spectroscopiques, électrochimiques et de bande de conduction peuvent être adaptées à volonté, ce qui en fait des matériaux aux propriétés modelables. Ces nouvelles molécules seront analysées pour en déceler les propriétés recherchées dans la fabrication d’OLED. Nous explorerons les domaines de l’oxidation electrochimique réversible et de la polymérisation menant à la fabrication de quelques prototypes simples.

Évaluation de la performance des structures des soins de santé primaires du district sanitaire de Labé (Guinée)

Contexte : En République de Guinée, depuis 1984, l’ensemble des structures de soins ont intégré le programme de Soins de santé primaires et Médicaments Essentiels (PEV/SSP/ME). Pour la réalisation de ce programme, d’importants efforts et des sommes des millions de dollars ont été investis, mais les indicateurs de santé du pays sont toujours des plus alarmants du monde (EDS- 2005). Objectif : Evaluer la performance des structures de soins de santé primaires (SSP) d’un district sanitaire guinéen à partir des documents administratifs suivi d’une enquête sur la satisfaction des prestataires et des bénéficiaires et des parties prenantes du district. Méthodologie : Il s’agit d’une étude descriptive de cas touchant 10 des 18 structures de soins de santé primaires du district sanitaire de Labé. Elle porte sur une analyse quantitative de résultats de 10 contrôles semestriels (2004-2009) et sur une analyse qualitative composée d’entretiens menés auprès de 308 bénéficiaires et de quelques membres des Comités de gestion des structures pour apprécier le niveau de performance des structures ciblées. Résultats : Toutes les structures publiques du district sanitaire sous étude étaient intégrées1. Malgré cela, la tendance moyenne des consultations affiche une allure sinusoïdale (fluctuante). Bien que la disponibilité, l’accessibilité, l’utilisation et la couverture adéquate et effective des services de Consultation Primaire Curative (CPC) et de Planification Familiale (PF) n’ont pas connu d’amélioration durant la période de 2004 à 2009. La tendance moyenne de la Consultation prénatale (CPN) et celle de la Vaccination (VA) se sont améliorées au cours de la période d’étude. Les prestataires de services SSP déclarent être assez satisfaits de leur formation mais ne le sont pas pour leur condition de travail surtout ceux du milieu rural (faible rémunération, environnement difficile), qualité moindre de la supervision et ruptures fréquentes de stock en médicaments essentiels. Pour les bénéficiaires, leur satisfaction se limite au respect de leurs valeurs culturelles et de leur interaction avec les prestataires de soins. Cependant, ils déplorent le long temps d’attente, la mauvaise qualité de l’accueil, les coûts élevés des prestations et le manque d’équité qui sont des facteurs qualifiés comme des éléments de contreperformance des structures. Pour les autorités et des parties prenantes, la rupture des stocks en médicaments essentiels, le manque d’équipements et la faible motivation des prestataires sont les facteurs majeurs qui entravent la performance des structures sanitaires, surtout en milieu rural. Conclusion : Malgré l’intégration du programme des SSP dans les structures de SSP du district sanitaire de Labé, on note encore une insuffisance de leur utilisation, la faiblesse de la couverture, le manque de suivi et supervision des structures Une étude actualisée et plus étendue pourrait mieux cerner le sujet.

Plaidoyer pour une responsabilité intégrée de l'ONU : le cas des opérations de paix

C'est avec beaucoup de complexité et d'ambiguïté que les opérations de la paix des Nations Unies se sont déployées sur la scène internationale au cours des dernières décennies. Si le déploiement de ces opérations reflète avant tout la matérialisation de l’un des buts fondamentaux de l’ONU, à savoir : le maintien de la paix et de la sécurité internationale (Article 1(1) de la Charte des Nations Unies), il n'en reste pas moins manifeste que les actions qu’elles entreprennent sur le terrain sont susceptibles de produire des effets préjudiciables pour les tiers. La question que pose le présent mémoire est donc de savoir si, et dans quelle mesure, la responsabilité de l'ONU est régie par le droit international lorsque des tiers subissent des dommages matériels et corporels du fait des troupes des opérations de paix des Nations Unies. Que prévoit le droit international ? Existe-t-il pour les victimes des voies de réparations ? S’interroger sur la responsabilité de l’ONU suppose que l’on tienne compte avant tout de sa personnalité juridique internationale, car l’existence juridique de l’Organisation universelle constitue le postulat primaire sur lequel sera fondée sa responsabilité internationale. L’avis consultatif de la Cour Internationale de Justice du 11 avril 1949 sur la Réparation des dommages subis au service des Nations Unies représente le moment précis de cette personnification de l’ONU sur la scène internationale. D’un point de vue plus substantiel, les contours de la responsabilité onusienne dans le contexte du maintien de la paix se dessineront autour d’un élément central : « le fait internationalement illicite ». Celui-ci comprend deux éléments; d’une part, un élément objectif consistant en un comportement précis (action ou omission)violant une obligation internationale; et, d’autre part, un élément subjectif attribuant à l’Organisation ce manquement au droit international. Cette ossature de la responsabilité onusienne permettra d’appréhender de façon plus précise dans quelle mesure l’Organisation pourrait être tenue responsable de ses actes ou omissions dans le contexte du maintien de la paix. Plus encore, elle nous permet de plaider pour une responsabilité intégrée tenant compte des facteurs endogènes propres à toute situation, mais aussi faisant de l’individu dans le droit international des sujets dont les intérêts sont susceptibles de protection juridique.

La propension des gestionnaires envers les évaluations participatives

Davantage d’évaluations de projets internationaux dans les pays en développement se réalisent pour informer les décisions sur la base de données probantes. L’utilisation des résultats d’évaluation est remise en cause et pour y remédier des évaluations participatives qui incluent à certaines étapes du processus évaluatif des acteurs non évaluateurs sont proposées. Parmi celles-ci, les évaluations participatives pratiques visent principalement à améliorer l’utilisation du processus et des résultats des évaluations. Ces évaluations participatives pratiques seraient obstruées par des attitudes individuelles négatives, ou résistance individuelle au changement, et favorisées par des attitudes individuelles positives, ou propension. Cette thèse propose d’étudier la propension individuelle des gestionnaires envers les évaluations participatives pratiques d’intervention (EPP), les éléments influençant cette propension, et de caractériser des niveaux de propension des individus envers les EPP. Tout d’abord une revue de littérature a proposé une définition multidimensionnelle de la propension envers les EPP comme étant une attitude favorable envers la pratique des EPP qui se décline à chaque étape d’une évaluation sous les volets affectif et cognitif. Les dimensions identifiées théoriquement étaient : apprentissage, travail en groupe, emploi de méthodes systématiques, usage de l’esprit critique. Ces dimensions ont servi de cadre pour la partie empirique de la thèse. Une étude de cas multiples avec les gestionnaires d’une institution de santé en Haïti a été menée pour contextualiser la propension et identifier les éléments d’influence. Les données ont été recueillies à l’aide d’entrevues semi-structurées et de sources documentaires. L’analyse des données concernant l’apprentissage a révélé une prédominance des formes d’apprentissage par l’action et par l’observation. Le travail en groupe se retrouve ancré dans la pratique des gestionnaires administratifs et des gestionnaires cliniques. Les méthodes systématiques se reflètent principalement dans la consultation de plusieurs acteurs ayant de l’intérêt pour la problématique immédiate à solutionner plutôt que par l’outillage méthodologique. L’emploi de méthodes systématiques prend généralement la forme de consultation élargie d’avis pour régler une situation ou prend la forme de tentative de validation des informations reçues. L’esprit critique se déclenche sous stimulation lorsque l’image individuelle, professionnelle, corporative ou organisationnelle est touchée ou lors de suggestions jugées constructives. En plus de contextualiser quatre composantes de la propension individuelle envers les EPP, les gestionnaires se sont positionnés par rapport à la propension de leurs collègues sur la base de la réactivité, plus ou moins réactif vis-à-vis des composantes de la propension individuelle. Ainsi, la propension étudiée empiriquement a laissé émerger deux axes : un axe formalisation et un axe réactivité. L’axe formalisation reprend la contextualisation des quatre composantes de la propension individuelle envers les EPP, soit la forme d’expression des composantes. L’axe réactivité reprend le niveau d’activité déployé dans chaque composante de la propension individuelle, de réactif à plus proactif. De plus, des profils d’individus ayant différents niveaux de propension envers les EPP ont été développés. Des influences favorables et défavorables au niveau de propension envers les EPP ont été identifiées. L’originalité de cette thèse tient dans le fait de se positionner dans un courant récent de réflexion autour de la résistance aux changements et aux évaluations avec un regard positif et d’avoir défini théoriquement et appliqué empiriquement le concept pluridimensionnel de propension individuelle aux EPP. Des profils de niveau de propension individuelle aux EPP et les éléments d’influence favorables et défavorables associés peuvent servir d’outil de diagnostic aux types d’évaluation possibles, servir d’ajustement à la mise en place d’évaluations selon les interlocuteurs, permettre le suivi des changements de niveaux de propension pendant une EPP et servir de sources d’informations pour ajuster les plans d’évaluations participatives.

Pas à pas : la réadaptation des amputés du membre inférieur

Travail d'intégration réalisé dans le cadre du cours PHT-6113.

Le fichage de la délinquance sexuelle : une érosion des principes de justice criminelle et punitive

Dans ce mémoire, nous examinons le fichage de la délinquance sexuelle dont les divers régimes juridiques reposent sur l’idée que ces contrevenants présentent un risque réel de récidive criminelle. Les données scientifiques sur la délinquance sexuelle relativisent ce risque et attestent qu’il est quasi absent dans un très grand nombre de cas. Il existe donc une dichotomie entre les prémisses du droit et les connaissances issues des sciences sociales et humaines sur cette question. Le fichage de cette délinquance au Canada donne lieu à des mécanismes administratifs provinciaux en plus d’un régime fédéral contenu au Code criminel. Nous émettons l’hypothèse que le fichage provincial emporte de véritables conséquences pénales sur les délinquants sexuels, affectent leurs droits en vertu de l’article 7 de la Charte et contrecarre des principes de justice fondamentale. Ensuite, nous examinons le régime fédéral intégré au Code criminel et nous argumentons que ce mécanisme juridique crée une mesure punitive de la nature d’une peine. Par conséquent, le fichage fédéral devrait être aménagé de façon à satisfaire aux garanties constitutionnelles propres à la peine et aux principes généraux de la détermination de la peine en vertu de la Partie XXIII du Code criminel. Nous concluons que les législateurs successifs ont créé des régimes juridiques régissant le fichage de la délinquance sexuelle en écartant les principes fondamentaux administratifs, criminels et constitutionnels qui devraient présider à l’élaboration des règles concernant ce stigmate de la criminalité. Les tribunaux, par leur interprétation, ont également déqualifié cette stigmatisation de la criminalité sexuelle à titre de peine. Le droit relatif au fichage de la délinquance sexuelle donne donc lieu à une érosion des principes fondamentaux de la justice criminelle et punitive.

Essais sur des questions internationales en économie des ressources naturelles

Cette thèse s'articule autour de trois essais portant sur des questions internationales en économie des ressources naturelles. Le premier essai examine la production et l'échange des ressources non-renouvelables dans un modèle spatial et souligne le rôle de la superficie des pays et du coût des transports dans la détermination du sens de l'échange. Le deuxième essai considère le tarif d'extraction de la rente de rareté liée aux ressources naturelles non-renouvelables avec le modèle spatial développé dans premier essai. Le cadre spatial (plus général) permet de représenter des pays qui sont à la fois importateurs et producteurs de la ressource, ce qui n'est pas possible dans les modèles traditionnels de commerce international où les pays sont traités comme des points (sans dimension). Le troisième essai aborde la question des droits de propriétés sur les zones maritimes et examine l'allocation d'une population de pêcheurs entre les activités productives et non-productives dans une communauté côtière. Le premier chapitre propose un modèle spatial de commerce international des ressources non-renouvelables. Le cadre spatial considère explicitement la différence de taille géographique (superficie) entre les pays et permet ainsi de tenir compte du fait que les gisements naturels et leurs utilisateurs soient dispersés dans l'espace, même à l'intérieur d'un pays. En utilisant un modèle spatial à la Hotelling, nous examinons l'évolution dans le temps du sens de l'échange entre deux pays (ou régions) qui diffèrent du point de vue de leur technologie de production, de leur superficie et de leur dotation en gisement d'une ressource naturelle non-renouvelable. Le chapitre met en évidence le rôle de la taille géographique dans la détermination du sens de l'échange, à côté des explications traditionnelles que sont l'avantage comparatif et les dotations des facteurs. Notre analyse est fondamentalement différente des autres contributions dans la littérature sur le commerce international des ressources naturelles parce qu'elle souligne l'importance de la taille géographique et du coût de transport par rapport à d'autres facteurs dans la détermination des flux de ressource à l'équilibre. Le coût unitaire de transport joue un rôle capital pour déterminer si la différence de superficie entre les pays influence le sens de l'échange à l'équilibre plus que les autres facteurs. Le chapitre discute aussi du caractère régional des échanges qui a été observé pour certaines ressources telles que le minerai de fer et la bauxite. Le chapitre deux aborde la question de la répartition de la rente de rareté liée aux ressources naturelles non-renouvelables entre les pays producteurs et les pays consommateurs. Cette question a été abordée dans la littérature sous une hypothèse quelque peu restrictive. En effet, dans la plupart des travaux portant sur ce sujet le pays importateur est automatiquement considéré comme dépourvu de gisement et donc non producteur de la ressource. Pourtant la réalité est qu'il existe des ressources pour lesquelles un pays est à la fois producteur et importateur. Le cadre d'analyse de ce second essai est le modèle spatial développé dans le premier essai, qui permet justement qu'un pays puisse être à la fois importateur et producteur de la ressource. Le pays importateur détermine alors simultanément le tarif optimal et le taux d'extraction de son propre stock. Nous montrons que le tarif optimal croît au taux d'intérêt et de ce fait, ne crée aucune distorsion sur le sentier d'extraction de la ressource. Le tarif optimal permet de récupérer toute la rente lorsque le pays exportateur ne consomme pas la ressource. Néanmoins, la possibilité pour le pays exportateur de consommer une partie de son stock limite la capacité du pays importateur à récupérer la rente chez le pays exportateur. La présence de gisements de la ressource dans le pays importateur réduit la rente du pays exportateur et de ce fait renforce la capacité du pays importateur à récupérer la rente chez le pays exportateur. Le tarif initial est une fonction décroissante du stock de ressource dans le pays importateur. Cet essai aborde également la question de la cohérence dynamique du tarif obtenu avec la stratégie en boucle ouverte. Le troisième chapitre examine un problème d'allocation de l'effort entre les activités productives (par exemple la pêche) et les activités non productives (par exemple la piraterie maritime) dans une population de pêcheurs. La répartition de la population entre les activités de pêche et la piraterie est déterminée de façon endogène comme une conséquence du choix d'occupation. Nous établissons l'existence d'une multiplicité d'équilibres et mettons en évidence la possibilité d'une trappe de piraterie, c'est-à-dire un équilibre stable où une partie de la population est engagée dans les actes de piraterie. Le modèle permet d'expliquer l'augmentation significative des attaques de piraterie dans le Golfe d'Aden au cours des dernières années. Le chapitre discute aussi des différents mécanismes pour combattre la piraterie et souligne le rôle crucial des droits de propriété.

La face et la figuration: une analyse interactionnelle tirée de l’instruction de base des Forces canadiennes

Le sujet de ce mémoire émane d’une volonté d’intégrer la recherche à ma réalité organisationnelle, celle des Forces canadiennes (FC). De cette aspiration est née l’idée d’étudier comment se dévoilent la face et la figuration lors de l’instruction de base. Partant d’une approche interactionniste, l’attention a été portée sur la face et la figuration d’un stagiaire au cours de trois interactions avec ses supérieurs. C’est plus précisément, la filature et l’analyse de conversation qui ont été mobilisées pour examiner cette problématique. La pertinence de la démarche est qu'elle met de l'avant une perspective de recherche peu présente dans la littérature, mais surtout, qu’elle s’insère dans un contexte organisationnel méconnu. L'entreprise vise d’une part, à nourrir la théorie en raffinant des concepts existants : la face et la figuration. D’autre part, elle cherche à éclairer la pratique en mettant en évidence des actes communicationnels difficilement observables dans le cadre habituel des activités militaires.

Développement de modulateurs allostériques peptidiques inhibiteurs de l’activité des récepteurs de l’interleukine 1 et de la vasopressine

L’approche Module X a été créée dans le but de concevoir de petits peptides modulateurs ayant des propriétés allostériques. Module X reproduit de petites parties des portions extracellulaires flexibles des récepteurs. Ces petits peptides vont interagir en s’interposant entre deux sous unités ou entre deux régions de la même sous-unité qui interagissent par des liens hydrogènes, des ponts salins ou des liens disulfure. Ces régions sont spécialement choisies à l’extérieur du domaine de liaison du ligand orthostérique et sont situées dans les régions inter domaines, la portion juxta membranaire ou dans les boucles. Étant donné que les boucles sont exposées durant les changements de conformation, une séquence peptidique reproduisant certaines régions de ces boucles pourrait s’insérer à un endroit approprié dans la structure où se lier à son partenaire de signalisation dans le complexe protéique, ce qui aurait comme effet de déplacer l’équilibre de l’ensemble vers un état particulier et modulerait ainsi la signalisation. De cette façon, certaines voies de signalisation pourraient être partiellement inhibées tandis que d’autres voies ne seraient pas touchées puisque le ligand orthostérique pourrait toujours se lier au récepteur. Dans une première étude, nous avons conçu des peptides inhibiteurs du récepteur de l’interleukine 1 (IL-1R/IL-1RAcP) plus précisément en reproduisant des régions flexibles de la protéine accessoire, sous-unité signalisatrice du récepteur. IL-1 est un médiateur majeur de l’inflammation, mais le seul antagoniste disponible est l’analogue naturel de IL-1, IL-1Ra qui compétitionne avec IL-1 pour le site de liaison sur le récepteur. Nous avons conçu plusieurs peptides à partir des boucles de la protéine accessoire. Un de ces peptides, rytvela (101.10) a démontré des propriétés de non-compétitivité et de sélectivité fonctionnelle caractéristiques des modulateurs allostériques. 101.10 bloque la prolifération des thymocytes et la synthèse de PGE2 avec un IC50 de 1 nM mais une efficacité de 100 % et 45 % respectivement et ne déplace pas IL-1 radioactif dans des essais de radioliaisons. De plus, 101.10 n’a qu’un effet minime sur l’affinité de IL-1 pour son récepteur. 101.10 démontre, de plus, une activité inhibitrice in vivo dans des modèles d’inflammation de l’intestin chez le rat (efficacité supérieure aux corticostéroïdes et à IL-1Ra) et de dermatite chez la souris de même que dans un modèle d’hyperthermie induite par IL-1. La deuxième étude démontre que Module X peut être utilisé pour concevoir des inhibiteurs pour une autre grande famille de récepteurs : les récepteurs couplés aux protéines G. La vasopressine joue un rôle important dans l’équilibre hydro-osmotique et un moindre rôle dans la vasomotricité. Six peptides ont été conçus à partir de régions juxta membranaires du récepteur de la vasopressine V2R. Le peptide le plus actif, VRQ397 (IC50 = 0,69 nM dans un modèle de vasorelaxation du crémastère), a démontré de la sélectivité fonctionnelle en inhibant la synthèse de prostacycline mais sans inhiber l’activation de la protéine Gs et la génération d’ AMP cyclique. Le peptide VRQ397 ne pouvait déplacer le ligand naturel AVP marqué radioactivement; de même VRQ397 radioactif ne se liait que sur V2R et non pas sur d’autres récepteurs de la même famille tel que V1R (récepteur de la vasopressine de type I). Ces études décrivent la caractérisation de petits peptides modulateurs de la signalisation de IL-1R et V2R et présentant des propriétés de modulateurs allostériques.

L’écosystème des crimes de bars de danse érotique québécois

Il existe des associations entre les bars de danse érotique et les activités illicites, dans les écrits journalistiques et scientifiques. Nous avons vérifié ces associations en menant une description des crimes et déviances associés aux bars de danse érotique. Puis, nous avons tenté d’expliquer l’organisation et la structure de ces crimes, en nous appuyant sur l’approche du crime organisant et la théorie de l’écosystème du crime, de Felson (2006). Des entretiens semi-dirigés ont été conduits avec dix femmes danseuses, une femme shooter girl, un propriétaire, un portier et deux clients. Une analyse thématique à deux niveaux a montré que les délits se rapportent aux stupéfiants, à la prostitution, au proxénétisme, aux déviances, et à divers actes de violence. Des distinctions importantes, quant au contrôle selon les établissements sont notées. La structure et l’organisation des crimes peuvent s’expliquer par une logique propre aux relations symbiotiques et interdépendantes, tel que le suggère la théorie de l’écosystème du crime de Felson. Ainsi, la structure des délits peut prendre une forme mutualiste ou parasitaire. L’interrelation propre au neutralisme explique l’organisation générale de ces délits. Le milieu criminogène de la danse érotique offre de multiples opportunités, qui seront saisies par les acteurs motivés, en vue de réaliser un bénéfice personnel. Deux constats étonnants : les données suggèrent que l’implication des organisations criminelles est relativement limitée; et les conséquences occasionnées par les activités du milieu présentent un caractère inquiétant, particulièrement pour les femmes. Des efforts en matière de prévention situationnelle seraient appropriés pour réduire les opportunités.

Les occupations de fermes commerciales au Zimbabwe : récits, expériences et devenirs des fermiers blancs

Cette thèse propose une ethnographie des devenirs des fermiers blancs saisis sur le long terme de leur présence au Zimbabwe. L’analyse est centrée autour d’un moment de crise, les occupations de fermes en cours, qualifié dans ce travail d’éthique et de critique. Ces occupations s’attaquent symboliquement et réellement aux restes de la colonisation au Zimbabwe. Leur étude nous a conduits à nous interroger sur les manières suivant lesquelles la décolonisation est mise en oeuvre dans le Zimbabwe du Président Mugabe et sur les enjeux qui concernent la forme, notamment sur le plan légale, de la postcolonie. Ces occupations ont provoqué l’expulsion de plus de 90 % des fermiers blancs hors de leur lieu utopique, à savoir la ferme, et les ont poussés dans des espaces d’ambiguïté à l’intérieur desquels les occupants cherchent la confrontation. La question de la corruption (économique et morale) est au coeur de l’expérience des fermiers blancs qui ont été forcés de renoncer à leur intégrité. Certains d’entre eux ont tenté par divers moyens de la maintenir en se préservant de la corruption et en réclamant le respect de leurs « droits »; d’autres ont accepté de vivre dans la zone grise que constitue l’occupation de leur ferme. Cette thèse qui s’ancre dans l’anthropologie postcoloniale est organisée en trois parties. La question centrale de la première partie qui est d’orientation historique interroge la forme que les settlers ont donnée à ce pays et la manière mise de l’avant par les fermiers blancs pour faire de ces terres africaines « leur » lieu. Dans la deuxième partie, l’instauration après 2000 du Fast-track land reform programme et l'expérience quotidienne des occupations du point de vue des fermiers blancs sont analysées dans le détail. Dans la troisième partie, la vie des fermiers dépossédés de leur ferme est abordée à partir d’Harare, la capitale du Zimbabwe et de la Grande-Bretagne où ils ont trouvé refuge. Ceux qui vivent actuellement à Harare se sont réorganisés socialement et économiquement en redéfinissant les limites, notamment morales, de la communauté. Ceux qui, fuyant le Zimbabwe, sont « retournés » en Angleterre sont redevenus des Anglais.

Régulation dynamique de l’activité du récepteur des estrogènes beta (ERβ) par la phosphorylation,l’ubiquitination et la sumoylation

Les estrogènes jouent un rôle primordial dans le développement et le fonctionnement des tissus reproducteurs par leurs interactions avec les récepteurs des estrogènes ERα et ERβ. Ces récepteurs nucléaires agissent comme facteurs de transcription et contrôlent l’expression des gènes de façon hormono-dépendante et indépendante grâce à leurs deux domaines d’activation (AF-1 et AF-2). Une dérégulation de leur activité transcriptionnelle est souvent à l’origine de pathologies telles que le cancer du sein, de l’endomètre et des ovaires. Alors que ERα est utilisé comme facteur pronostic pour l’utilisation d’agents thérapeutiques, l’importance de la valeur clinique de ERβ est encore controversée. Toutefois, des évidences récentes lui associent un pouvoir anti-tumorigénique en démontrant que sa présence favorise l’inhibition de la progression de ces cancers ainsi que l’efficacité des traitements. En combinaisons avec d’autres études, ces observations démontrent que bien que les deux isoformes partagent une certaine similitude d’action, les ERs sont en mesure d’exercer des fonctions distinctes. Ces différences sont fortement attribuables au faible degré d’homologie observé entre certains domaines structuraux des ERs, comme le domaine AF-1, ce qui fait en sorte que les différents sites de modifications post-traductionnelles (MPTs) présents sur les ERs sont très peu conservés entre les isoformes. Or, l’activité transcriptionnelle ligand-dépendante et indépendante des ERs est hautement régulée par les MPTs. Elles sont impliquées à tous les niveaux de l’activation des ERs incluant la liaison et la sensibilité au ligand, la localisation cellulaire, la dimérisation, l’interaction avec l’ADN, le recrutement de corégulateurs transcriptionnels, la stabilité et l’arrêt de la transcription. Ainsi, de par leur dissimilitude, les ERs seront différemment régulés par la signalisation cellulaire. Comme un débalancement de plusieurs voies de signalisation ont été associées à la progression de tumeurs ER-positives ainsi qu’au développement d’une résistance, une meilleure compréhension de l’impact des MPTs sur la régulation spécifique des ERs s’avère essentielle en vue de proposer et/ou développer des traitements adéquats pour les cancers gynécologiques. Les résultats présentés dans cette thèse ont pour objectif de mieux comprendre les rôles des MPTs sur l’activité transcriptionnelle de ERβ qui sont, contrairement à ERα, très peu connus. Nous démontrons une régulation dynamique de ERβ par la phosphorylation, l’ubiquitination et la sumoylation. De plus, toutes les MPTs nouvellement découvertes par mes recherches se situent dans l’AF-1 de ERβ et permettent de mieux comprendre le rôle capital joué par ce domaine dans la régulation de l’activité ligand-dépendante et indépendante du récepteur. Dans la première étude, nous observons qu’en réponse aux MAPK, l’AF-1 de ERβ est phosphorylé au niveau de sérines spécifiques et qu’elles jouent un rôle important dans la régulation de l’activité ligand-indépendante de ERβ par la voie ubiquitine-protéasome. En effet, la phosphorylation de ces sérines régule le cycle d’activation-dégradation de ERβ en modulant son ubiquitination, sa mobilité nucléaire et sa stabilité en favorisant le recrutement de l’ubiquitine ligase E6-AP. De plus, ce mécanisme d’action semble être derrière la régulation différentielle de l’activité de ERα et ERβ observée lors de l’inhibition du protéasome. Dans le second papier, nous démontrons que l’activité et la stabilité de ERβ en présence d’estrogène sont étroitement régulées par la sumoylation phosphorylation-dépendante de l’AF-1, processus hautement favorisé par l’action de la kinase GSK-3. La sumoylation de ERβ par SUMO-1 prévient la dégradation du récepteur en entrant en compétition avec l’ubiquitination au niveau du même site accepteur. De plus, contrairement à ERα, SUMO-1 réprime l’activité de ERβ en altérant son interaction avec l’ADN et l’expression de ses gènes cibles dans les cellules de cancers du sein. Également, ces recherches ont permis d’identifier un motif de sumoylation dépendant de la phosphorylation (pSuM) jusqu’à lors inconnu de la communauté scientifique, offrant ainsi un outil supplémentaire à la prédiction de nouveau substrat de la sumoylation. En plus de permettre une meilleure compréhension du rôle des signaux intracellulaires dans la régulation de l’activité transcriptionnelle de ERβ, nos résultats soulignent l’importance des MPTs dans l’induction des différences fonctionnelles observées entre ERα et ERβ et apportent des pistes supplémentaires à la compréhension de leurs rôles physiopathologiques respectifs.

Une perspective wébérienne sur l'influence du droit dans le contexte du divorce selon les pratiques des avocats et des médiateurs

Dans cette thèse de sociologie du droit, nous étudions l'influence du droit de l'État sur les sujets de droit. Notre hypothèse générale est que les intermédiaires du droit de l'État contribuent de façon importante à façonner le« rapport au droit» des sujets de droit. C'est-à-dire qu'ils auraient une incidence sur la construction de la relation d'influence du droit sur ces acteurs sociaux et, par là, un effet marqué sur la « légitimité empirique » du droit. Par leurs pratiques professionnelles les intermédiaires du droit auraient une incidence notable, quoique non exclusive, sur les formes concrètes de «rapports au droit» des sujets de droit. Dans l'étude de ce phénomène, nous comparons empiriquement les liens existant entre différents « rapports au droit » des sujets de droit et un droit caractérisé par une rationalité juridique fort différente selon qu'il aurait été porté par un avocat ou un médiateur. Ces deux groupes de professionnels sont les intermédiaires du droit qui font 1’objet de notre observation, laquelle n'est ni générale, ni globale, mais spécifique au divorce, géographiquement localisée à Montréal et historiquement située au début des années 1990. L'intérêt de cette période pour une étude de l'influence du droit sur les sujets de droit est qu'elle constitue un moment unique de l'histoire à Montréal. À cette époque, les différences entre les pratiques professionnelles des avocats et des médiateurs auraient été les plus extrêmes, ce qui favorise un travail de comparaison d'autant plus éclairant. En effet, au début des années 1990, après une dizaine d'années d'expérience, le Service de médiation à la famille de Montréal avait réussi à assurer une solide pratique professionnelle. Par ailleurs, la pratique professionnelle des avocats dans le domaine du divorce était déjà fort « modernisée », mais elle demeurait encore très peu influencée par la médiation familiale. Puisque le « rapport au droit » des personnes qui ont consulté ces intermédiaires du droit en vue de leur divorce est au cœur de 1 'étude, c'est auprès d'eux que nous avons réalisé des entretiens, et c'est l'analyse de ces entretiens qui permet de comprendre leur « rapport au droit». La sociologie de Max Weber est la perspective scientifique dans laquelle nous avons inscrit notre recherche. Une telle ambition exigeait que nous ne restions pas confinée aux seuls concepts les plus populaires. Par conséquent, une partie importante de cette thèse est consacrée à une présentation substantielle de la sociologie wébérienne. Sur cette base, nous avons construit notre stratégie d'enquête et nos instruments d'analyse idéal typiques. Non seulement il n'y a pas, chez Weber, de théorie systémique générale composée de lois explicatives des relations sociales, mais il n'y a pas non plus de modèle de cadre d'analyse particulier préfabriqué qui serait constitué comme un «prêt-à-porter» applicable en vue de réaliser des recherches empiriques, que ce soit dans le domaine du droit ou dans n'importe quel autre domaine d'activité humaine. En revanche, la sociologie wébérienne fournit plusieurs séries de repères conceptuels. Ils permettent d'organiser la recherche empirique sans jamais limiter les objets d'enquêtes possibles, ni l'imagination du chercheur, en autant que celui-ci a pour but de comprendre l'action sociale en l'interprétant et, par-là, de l'expliquer causalement dans son déroulement et ses effets. C'est là le projet de connaissance que Weber désigne par « sociologie ». Il vise ce projet de connaissance, non pas de manière générale et globale, mais toujours de manière particulière selon les domaines d'activité, les lieux, les époques, les sphères de valeurs, etc. Dans cette thèse, nous proposons un cadre d'analyse qui peut servir à poser et à approfondir toutes sortes de questions sur le droit et son influence, sans jamais qu'il soit considéré comme un système de lois à la manière du droit positif. Ce cadre d'analyse vise à appréhender le droit comme une sorte de relation sociale que l'on peut comprendre sociologiquement en considérant, notamment, les représentations juridiques des différentes catégories d'acteurs sociaux. C'est là la première, non pas la seule, condition à rencontrer en vue de respecter les exigences de la connaissance empirique du droit parce que le « droit empirique » ne se trouve pas dans la règle de droit positif. Il se trouve là où il est « porté » par des êtres humains et, en particulier, par des groupes d'humains qui détiennent une importante dose d'influence sociale. Nous souhaitons que cette étude, grâce à 1 'immense apport de la sociologie de Max Weber, contribue à la compréhension sociologique d'un aspect du « droit empirique» de l’État contemporain.

Identification du gène Anoctamine 5 responsable d'une nouvelle forme récessive de dystrophie musculaire des ceintures

Les dystrophies musculaires des ceintures (ou limb-girdle muscular dystrophy, LGMD) sont un groupe hétérogène de dystrophies musculaires chez l’adulte et sont définies par une atrophie et une faiblesse progressive qui surviennent dans les muscles proximaux. Chez une cohorte canadienne-française, nous avons précédemment décrit une nouvelle forme récessive, désignée LGMD2L et marquée par une atrophie asymétrique du quadriceps, que nous avions cartographiée au chromosome 11p12-p13 grâce à des analyses de liaison. L’objectif de ce projet de thèse était de raffiner l’intervalle candidat, puis d’identifier et de caractériser le gène muté responsable de la LGMD2L. Grâce à une cartographie par homozygotie de polymorphismes de nucléotide simple (SNPs) réalisée sur une grande famille consanguine, nous avons redéfini l’intervalle candidat à une région du chromosome 11p14.3-p15.1. Par séquençage de l’ADN génomique et complémentaire au gène Anoctamine 5 (ANO5) inclus dans cet intervalle, nous avons identifié trois mutations, chez autant de familles: une substitution créant un site d’épissage aberrant, une insertion d’un nucléotide et une mutation faux-sens. Les deux premières mutations étaient associées à une hausse de la dégradation de l’ARN messager médiée par une troncation prématurée. Nous avons également identifié des mutations ANO5 chez une seconde dystrophie musculaire de type distal cartographiant au même locus que la LGMD2L, nommée MMD3, et dont la manifestation initiale était une faiblesse des mollets, mais qui pouvait progresser vers une atrophie des quadriceps. Une réparation membranaire défective avait été observée chez les fibroblastes de deux patients MMD3, suggérant un rôle pour ANO5 dans ce mécanisme. La localisation et la fonction d’ANO5 dans le muscle sont inconnues, mais cette protéine fait partie d’une famille conservée de protéines à huit domaines transmembranaires, les Anoctamines, dont certains membres sont des transporteurs chloriques activés par le calcium. Les résultats de nos études d’immunofluorescence suggèrent qu’ANO5 se localise peu au sarcolemme, mais plutôt à une structure intracellulaire qui suit la ligne Z des myofibrilles. De façon étonnante, cette localisation était préservée chez un patient LGMD2L porteur homozygote de la mutation d’épissage, en dépit du fait que cette dernière était considérée comme une mutation nulle. Néanmoins, nous avons identifié un épissage alternatif de l’exon 15 qui se produisait sur une proportion des transcrits porteurs de la mutation d’épissage, ce qui rétablirait le cadre de lecture, soulignant la complexité de la régulation de l’épissage d’ANO5 et laissant croire que la LGMD2L pourrait être causée par une perte de fonction partielle, et non complète, d’ANO5. Des études subséquentes par des groupes européens ont montré que les anoctaminopathies 5 sont une cause fréquente de dystrophies musculaires des ceintures chez l’adulte. Notre découverte de mutations au gène Anoctamine 5 a mis en évidence une nouvelle classe de protéines importantes pour la biologie du muscle et a ouvert la voie à de nouvelles pistes pour étudier les mécanismes par lesquels un défaut de réparation membranaire progresse en une dystrophie musculaire.