Optimisation et évaluation d’un nouveau test PAMPA amélioré pour la prédiction de l’absorption intestinale de médicaments.

Ce mémoire rapporte l’optimisation et l’évaluation d’une nouvelle version du test PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay) appelée Néo-PAMPA. Ce test qui permet la prédiction de l’absorption intestinale de médicaments consiste en l’utilisation d’une membrane modèle de la paroi intestinale composée d’une bicouche lipidique déposée sur un coussin de polydopamine recouvrant un filtre poreux. En effet, nous nous sommes intéressés lors de ce projet à la mise en place d’une membrane artificielle qui serait plus représentative de la paroi intestinale humaine. Nous avons pu déterminer, suite à une étude comparative des propriétés de huit médicaments ainsi que les coefficients de perméabilité obtenus, que les filtres en polycarbonate présentaient le meilleur choix de support solide pour la membrane. Nous avons également vérifié la déposition du coussin de polydopamine qui apporte le caractère fluide à la bicouche lipidique. Les résultats des tests de perméabilité ont démontré que le coussin de polymère n’obstrue pas les pores du filtre après un dépôt de 4h. Nous avons par la suite étudié la déposition de la bicouche lipidique sur le filtre recouvert de polydopamine. Pour ce faire, deux méthodes de préparation de liposomes ainsi que plusieurs tailles de liposomes ont été testées. Aussi, la composition en phospholipides a été sujette à plusieurs changements. Tous ces travaux d’optimisation ont permis d’aboutir à des liposomes préparés selon la méthode du « film lipidique » à partir d’un mélange de dioléoylphosphatidylcholine (DOPC) et de cholestérol. Une dernière étape d’optimisation de la déposition de la bicouche reste à améliorer. Enfin, le test standard Caco-2, qui consiste à évaluer la perméabilité des médicaments à travers une monocouche de cellules cancéreuses du colon humain, a été implémenté avec succès dans le but de comparer des données de perméabilité avec un test de référence.

Validation et conditionnement d'un test PAMPA amélioré pour l'évaluation de la perméabilité membranaire de médicaments.

Les tests PAMPA et les tests Caco-2 sont des essais in vitro de l’évaluation de la perméabilité intestinale des médicaments. Ils sont réalisés lors de la phase de découverte du médicament. Les tests PAMPA ne sont pas biologiquement représentatifs de la paroi intestinale, mais ils sont rapides et peu coûteux. Les tests Caco-2 nécessitent plus de 21 jours pour la culture cellulaire et des installations spécifiques sont requises. Ils sont constitués d’une monocouche d’entérocytes à confluence et donc plus biologiquement représentatifs. Il y a un besoin pour le développement d’un essai qui est biologiquement représentatif de la membrane intestinale humaine, rapide et peu coûteux. Le premier but de ce projet était de développer une méthode analytique qui permettrait l’évaluation simultanée de huit médicaments témoins utilisés pour la validation de l’essai de perméabilité. Le deuxième but de ce projet était donc d’améliorer la membrane des tests PAMPA pour proposer un nouveau test : le néoPAMPA. Contrairement au test PAMPA traditionnel, cette membrane est constituée de trois composantes : (1) un filtre poreux qui agit à titre de support, (2) un coussin polydopamine chargé négativement qui sert d’ancrage et qui assure la fluidité de la bicouche et (3) une bicouche lipidique formée par fusion de vésicules. Une méthode analytique HPLC-MS/MS a été validée selon les spécifications de la FDA et de la EMA. Cette méthode a permis de quantifier simultanément les huit médicaments standards utilisés pour le test néoPAMPA. Le test PAMPA traditionnel a été mis en place à titre d’essai control. Les coefficients de perméabilité mesurés pour les huit médicaments au travers de la membrane PAMPA comparaient favorablement aux résultats de la littérature. Les composantes de la membrane néoPAMPA ont été optimisées. Les conditions optimales retenues étaient les filtres de polycarbonate hydrophile ayant des pores de 15 nm, les plaques Costar 12 puits comme dispositif des tests de perméabilité, une bicouche lipidique composée de 70 % DOPC et de 30 % cholestérol cationique ainsi qu’une déposition des liposomes en présence de 150 mM NaCl suivi d’un équilibre d’1 h en présence d’une solution saturée en DOPC. Les stabilités de la cassette de médicaments et des liposomes sont insuffisantes pour le conditionnement commercial des membranes néoPAMPA. Les différentes optimisations réalisées ont permis d’améliorer la membrane néoPAMPA sans toutefois la rendre fonctionnelle. La membrane néoPAMPA n’est toujours pas en mesure de discriminer des molécules en fonction de leur perméabilité attendue.

Le défi de l’intégration de l’approche par compétences lors de la sélection : conception d’un test de jugement situationnel ciblant le rôle CanMEDS de collaborateur pour la sélection au niveau postdoctoral en médecine

Introduction : L’approche par compétences est maintenant bien ancrée dans l’enseignement au niveau de la formation médicale postdoctorale. Dans ce contexte, un système de sélection également axé sur les compétences pourrait être avantageux. L’objectif principal de ce projet était de concevoir un TJS ciblant le rôle CanMEDS de collaborateur pour la sélection au niveau postdoctoral en médecine interne (MI) et en médecine familiale (MF). Méthodologie : Des entrevues d’incidents critiques ont été réalisées auprès de résidents juniors en MI ou en MF afin de générer les items du TJS. Trois leaders de l’approche par compétences ont révisé le contenu du test. Les items ont été analysés pour identifier la compétence principale du rôle CanMEDS de collaborateur, le contexte ainsi que les membres de l’équipe interprofessionnelle représentés dans les vignettes. La clé de correction a été déterminée par un panel composé de 11 experts. Cinq méthodes de notation ont été comparées. Résultats : Sept entrevues ont été réalisées. Après révision, 33 items ont été conservés dans le TJS. Les compétences clés du rôle CanMEDS de collaborateur, les contextes et les divers membres de l’équipe interprofessionnelle étaient bien distribués au travers des items. La moyenne des scores des experts variait entre 43,4 et 75,6 % en fonction des différentes méthodes de notation. Le coefficient de corrélation de Pearson entre les cinq méthodes de notation variait entre 0,80 et 0,98. Conclusion : Ce projet démontre la possibilité de concevoir un TJS utilisant le cadre CanMEDS comme trame de fond pour l’élaboration de son contenu. Ce test, couplé à une approche globale de sélection basée sur les compétences, pourrait éventuellement améliorer le pouvoir prédictif du processus de sélection au niveau de la formation médicale postdoctorale.

Dielecting-resonator-loaded microstrip antenna for enhanced impedance bandwidth and efficiency

A new method for enhancing the 2.1 VSWR impedance bandwidth of microstrip antennas is presented. Bandwidth enhancement is achieved by loading the microstrip antenna by a ceramic microwave dielectric resonator (DR). The validity of this technique has been established using rectangular and circular radiating geometries. This method improves the bandwidth of a rectangular microstrip antenna to more than 10% (= 5 times that of a conventional rectangular microstrip antenna) with an enhanced gain of I dB

Enhanced Bandwidth Microstrip Patch Antennas Loaded with High Permittivity Dielectric Resonators

A novel technique fitr the bat dividth enhancement of conventional rectangular microstrip antenna is proposed in this paper. When a high permittivity dielectric resonator of suitable resonant frequency was loaded over the patch. the % bandwidth of the antenna was increased by more than five tunes without much affecting its gain and radiation performance. A much more improved bandwidth was obtained when the dielectric resonator was placed on the feedline. Experimental study shows a 2:1 VSWR bandwidth of more than 10% and excellent cross polarization performance with increased pass band and radiation coverage abnost the same as that of rectangular microstrip antenna

SRR loaded waveguide band rejection filter with adjustable bandwidth

The use of a split-ring resonator (SRR)-loaded waveguide for the design of a band-rejection filter with adjustable bandwidth is reported. The width of the stopband can be adjusted by suitably positioning the SRR array in the waveguide. The rejection band can be made very narrow by placing the array at the electric-field minimum. The stopband attenuation depends on the number of unit cells in the array.

Reinforcement Learning Approaches to Power System Scheduling

One major component of power system operation is generation scheduling. The objective of the work is to develop efficient control strategies to the power scheduling problems through Reinforcement Learning approaches. The three important active power scheduling problems are Unit Commitment, Economic Dispatch and Automatic Generation Control. Numerical solution methods proposed for solution of power scheduling are insufficient in handling large and complex systems. Soft Computing methods like Simulated Annealing, Evolutionary Programming etc., are efficient in handling complex cost functions, but find limitation in handling stochastic data existing in a practical system. Also the learning steps are to be repeated for each load demand which increases the computation time.Reinforcement Learning (RL) is a method of learning through interactions with environment. The main advantage of this approach is it does not require a precise mathematical formulation. It can learn either by interacting with the environment or interacting with a simulation model. Several optimization and control problems have been solved through Reinforcement Learning approach. The application of Reinforcement Learning in the field of Power system has been a few. The objective is to introduce and extend Reinforcement Learning approaches for the active power scheduling problems in an implementable manner. The main objectives can be enumerated as:(i) Evolve Reinforcement Learning based solutions to the Unit Commitment Problem.(ii) Find suitable solution strategies through Reinforcement Learning approach for Economic Dispatch. (iii) Extend the Reinforcement Learning solution to Automatic Generation Control with a different perspective. (iv) Check the suitability of the scheduling solutions to one of the existing power systems.First part of the thesis is concerned with the Reinforcement Learning approach to Unit Commitment problem. Unit Commitment Problem is formulated as a multi stage decision process. Q learning solution is developed to obtain the optimwn commitment schedule. Method of state aggregation is used to formulate an efficient solution considering the minimwn up time I down time constraints. The performance of the algorithms are evaluated for different systems and compared with other stochastic methods like Genetic Algorithm.Second stage of the work is concerned with solving Economic Dispatch problem. A simple and straight forward decision making strategy is first proposed in the Learning Automata algorithm. Then to solve the scheduling task of systems with large number of generating units, the problem is formulated as a multi stage decision making task. The solution obtained is extended in order to incorporate the transmission losses in the system. To make the Reinforcement Learning solution more efficient and to handle continuous state space, a fimction approximation strategy is proposed. The performance of the developed algorithms are tested for several standard test cases. Proposed method is compared with other recent methods like Partition Approach Algorithm, Simulated Annealing etc.As the final step of implementing the active power control loops in power system, Automatic Generation Control is also taken into consideration.Reinforcement Learning has already been applied to solve Automatic Generation Control loop. The RL solution is extended to take up the approach of common frequency for all the interconnected areas, more similar to practical systems. Performance of the RL controller is also compared with that of the conventional integral controller.In order to prove the suitability of the proposed methods to practical systems, second plant ofNeyveli Thennal Power Station (NTPS IT) is taken for case study. The perfonnance of the Reinforcement Learning solution is found to be better than the other existing methods, which provide the promising step towards RL based control schemes for practical power industry.Reinforcement Learning is applied to solve the scheduling problems in the power industry and found to give satisfactory perfonnance. Proposed solution provides a scope for getting more profit as the economic schedule is obtained instantaneously. Since Reinforcement Learning method can take the stochastic cost data obtained time to time from a plant, it gives an implementable method. As a further step, with suitable methods to interface with on line data, economic scheduling can be achieved instantaneously in a generation control center. Also power scheduling of systems with different sources such as hydro, thermal etc. can be looked into and Reinforcement Learning solutions can be achieved.

Code clones in program test sequence identification

Code clones are portions of source code which are similar to the original program code. The presence of code clones is considered as a bad feature of software as the maintenance of software becomes difficult due to the presence of code clones. Methods for code clone detection have gained immense significance in the last few years as they play a significant role in engineering applications such as analysis of program code, program understanding, plagiarism detection, error detection, code compaction and many more similar tasks. Despite of all these facts, several features of code clones if properly utilized can make software development process easier. In this work, we have pointed out such a feature of code clones which highlight the relevance of code clones in test sequence identification. Here program slicing is used in code clone detection. In addition, a classification of code clones is presented and the benefit of using program slicing in code clone detection is also mentioned in this work.

Performance improvement of multiple Connections in AODV with the concern of Node bandwidth

Mobile Ad-hoc Networks (MANETS) consists of a collection of mobile nodes without having a central coordination. In MANET, node mobility and dynamic topology play an important role in the performance. MANET provide a solution for network connection at anywhere and at any time. The major features of MANET are quick set up, self organization and self maintenance. Routing is a major challenge in MANET due to it’s dynamic topology and high mobility. Several routing algorithms have been developed for routing. This paper studies the AODV protocol and how AODV is performed under multiple connections in the network. Several issues have been identified. The bandwidth is recognized as the prominent factor reducing the performance of the network. This paper gives an improvement of normal AODV for simultaneous multiple connections under the consideration of bandwidth of node.

Design and Development of a Remotely Operated Underwater Multi-Robot Manipulator Controller

For the scientific and commercial utilization of Ocean resources, the role of intelligent underwater robotic systems are of great importance. Scientific activities like Marine Bio-technology, Hydrographic mapping, and commercial applications like Marine mining, Ocean energy, fishing, aquaculture, cable laying and pipe lining are a few utilization of ocean resources. As most of the deep undersea exploration are beyond the reachability of divers and also as the use of operator controlled and teleoperated Remotely Operated Vehicles (ROVs) and Diver Transport Vehicles (DTVs) turn out to be highly inefficient, it is essential to have a fully automated system capable providing stable control and communication links for the unstructured undersea environment.

Auf Basis umfangreicher Messdatensätze experimentell und numerisch validierte Regeln zur optimierten Auslegung von Luft-Erdwärmetauschern

Ein Luft-Erdwärmetauscher (L-EWT) kommt wegen seines niedrigen Energiebedarfs und möglicher guter Aufwandszahlen als umweltfreundliche Versorgungskomponente für Gebäude in Betracht. Dabei ist besonders vorteilhaft, dass ein L-EWT die Umgebungsluft je nach Jahreszeit vorwärmen oder auch kühlen kann. Dem zufolge sind L-EWT zur Energieeinsparung nicht nur für den Wohnhausbau interessant, sondern auch dort, wo immer noch große Mengen an fossiler Energie für die Raumkühlung benötigt werden, im Büro- und Produktionsgebäudesektor. Der Einsatzbereich eines L-EWT liegt zwischen Volumenströmen von 100 m3/h und mehreren 100.000 m3/h. Aus dieser Bandbreite und den instationären Randbedingungen entstehen erhebliche Schwierigkeiten, allgemeingültige Aussagen über das zu erwartende thermische Systemverhalten aus der Vielzahl möglicher Konstruktionsvarianten zu treffen. Hauptziel dieser Arbeit ist es, auf Basis umfangreicher, mehrjähriger Messungen an einer eigens konzipierten Testanlage und eines speziell angepassten numerischen Rechenmodells, Kennzahlen zu entwickeln, die es ermöglichen, die Betriebseigenschaften eines L-EWT im Planungsalltag zu bestimmen und ein technisch, ökologisch wie ökonomisch effizientes System zu identifizieren. Es werden die Kennzahlen elewt (Aufwandszahl), QV (Netto-Volumenleistung), ME (Meterertrag), sowie die Kombination aus v (Strömungsgeschwindigkeit) und VL (Metervolumenstrom) definiert, die zu wichtigen Informationen führen, mit denen die Qualität von Systemvarianten in der Planungsphase bewertet werden können. Weiterführende Erkenntnisse über die genauere Abschätzung von Bodenkennwerten werden dargestellt. Die hygienische Situation der durch den L-EWT transportierten Luft wird für die warme Jahreszeit, aufgrund auftretender Tauwasserbildung, beschrieben. Aus diesem Grund werden alle relevanten lufthygienischen Parameter in mehreren aufwendigen Messkampagnen erfasst und auf pathogene Wirkungen überprüft. Es wird über Sensitivitätsanalysen gezeigt, welche Fehler bei Annahme falscher Randbedingungen eintreten. Weiterhin werden in dieser Arbeit wesentliche, grundsätzliche Erkenntnisse aufbereitet, die sich aus der Betriebsbeobachtung und der Auswertung der umfangreich vorliegenden Messdaten mehrerer Anlagen ergeben haben und für die praktische Umsetzung und die Betriebsführung bedeutend sind. Hinweise zu Materialeigenschaften und zur Systemwirtschaftlichkeit sind detailliert aufgeführt.

Neuartige Verfahren für die Überwachung und Diagnose von aktiv magnetgelagerten rotierenden Maschinen

Mit aktiven Magnetlagern ist es möglich, rotierende Körper durch magnetische Felder berührungsfrei zu lagern. Systembedingt sind bei aktiv magnetgelagerten Maschinen wesentliche Signale ohne zusätzlichen Aufwand an Messtechnik für Diagnoseaufgaben verfügbar. In der Arbeit wird ein Konzept entwickelt, das durch Verwendung der systeminhärenten Signale eine Diagnose magnetgelagerter rotierender Maschinen ermöglicht und somit neben einer kontinuierlichen Anlagenüberwachung eine schnelle Bewertung des Anlagenzustandes gestattet. Fehler können rechtzeitig und ursächlich in Art und Größe erkannt und entsprechende Gegenmaßnahmen eingeleitet werden. Anhand der erfassten Signale geschieht die Gewinnung von Merkmalen mit signal- und modellgestützten Verfahren. Für den Magnetlagerregelkreis erfolgen Untersuchungen zum Einsatz modellgestützter Parameteridentifikationsverfahren, deren Verwendbarkeit wird bei der Diagnose am Regler und Leistungsverstärker nachgewiesen. Unter Nutzung von Simulationsmodellen sowie durch Experimente an Versuchsständen werden die Merkmalsverläufe im normalen Referenzzustand und bei auftretenden Fehlern aufgenommen und die Ergebnisse in einer Wissensbasis abgelegt. Diese dient als Grundlage zur Festlegung von Grenzwerten und Regeln für die Überwachung des Systems und zur Erstellung wissensbasierter Diagnosemodelle. Bei der Überwachung werden die Merkmalsausprägungen auf das Überschreiten von Grenzwerten überprüft, Informationen über erkannte Fehler und Betriebszustände gebildet sowie gegebenenfalls Alarmmeldungen ausgegeben. Sich langsam anbahnende Fehler können durch die Berechnung der Merkmalstrends mit Hilfe der Regressionsanalyse erkannt werden. Über die bisher bei aktiven Magnetlagern übliche Überwachung von Grenzwerten hinaus erfolgt bei der Fehlerdiagnose eine Verknüpfung der extrahierten Merkmale zur Identifizierung und Lokalisierung auftretender Fehler. Die Diagnose geschieht mittels regelbasierter Fuzzy-Logik, dies gestattet die Einbeziehung von linguistischen Aussagen in Form von Expertenwissen sowie die Berücksichtigung von Unbestimmtheiten und ermöglicht damit eine Diagnose komplexer Systeme. Für Aktor-, Sensor- und Reglerfehler im Magnetlagerregelkreis sowie Fehler durch externe Kräfte und Unwuchten werden Diagnosemodelle erstellt und verifiziert. Es erfolgt der Nachweis, dass das entwickelte Diagnosekonzept mit beherrschbarem Rechenaufwand korrekte Diagnoseaussagen liefert. Durch Kaskadierung von Fuzzy-Logik-Modulen wird die Transparenz des Regelwerks gewahrt und die Abarbeitung der Regeln optimiert. Endresultat ist ein neuartiges hybrides Diagnosekonzept, welches signal- und modellgestützte Verfahren der Merkmalsgewinnung mit wissensbasierten Methoden der Fehlerdiagnose kombiniert. Das entwickelte Diagnosekonzept ist für die Anpassung an unterschiedliche Anforderungen und Anwendungen bei rotierenden Maschinen konzipiert.

Test for basis-set errors in relativistic Dirac-Fock-Slater calculations with a numerical AO-DFS-basis

A fully relativistic four-component Dirac-Fock-Slater program for diatomics, with numerically given AO's as basis functions is presented. We discuss the problem of the errors due to the finite basis-set, and due to the influence of the negative energy solutions of the Dirac Hamiltonian. The negative continuum contributions are found to be very small.

Large-Size AlGaN/GaN HEMT Large-Signal Electrothermal Characterization and Modeling for Wireless Digital Communications

The rapid growth in high data rate communication systems has introduced new high spectral efficient modulation techniques and standards such as LTE-A (long term evolution-advanced) for 4G (4th generation) systems. These techniques have provided a broader bandwidth but introduced high peak-to-average power ratio (PAR) problem at the high power amplifier (HPA) level of the communication system base transceiver station (BTS). To avoid spectral spreading due to high PAR, stringent requirement on linearity is needed which brings the HPA to operate at large back-off power at the expense of power efficiency. Consequently, high power devices are fundamental in HPAs for high linearity and efficiency. Recent development in wide bandgap power devices, in particular AlGaN/GaN HEMT, has offered higher power level with superior linearity-efficiency trade-off in microwaves communication. For cost-effective HPA design to production cycle, rigorous computer aided design (CAD) AlGaN/GaN HEMT models are essential to reflect real response with increasing power level and channel temperature. Therefore, large-size AlGaN/GaN HEMT large-signal electrothermal modeling procedure is proposed. The HEMT structure analysis, characterization, data processing, model extraction and model implementation phases have been covered in this thesis including trapping and self-heating dispersion accounting for nonlinear drain current collapse. The small-signal model is extracted using the 22-element modeling procedure developed in our department. The intrinsic large-signal model is deeply investigated in conjunction with linearity prediction. The accuracy of the nonlinear drain current has been enhanced through several issues such as trapping and self-heating characterization. Also, the HEMT structure thermal profile has been investigated and corresponding thermal resistance has been extracted through thermal simulation and chuck-controlled temperature pulsed I(V) and static DC measurements. Higher-order equivalent thermal model is extracted and implemented in the HEMT large-signal model to accurately estimate instantaneous channel temperature. Moreover, trapping and self-heating transients has been characterized through transient measurements. The obtained time constants are represented by equivalent sub-circuits and integrated in the nonlinear drain current implementation to account for complex communication signals dynamic prediction. The obtained verification of this table-based large-size large-signal electrothermal model implementation has illustrated high accuracy in terms of output power, gain, efficiency and nonlinearity prediction with respect to standard large-signal test signals.