2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial

BACKGROUND Trastuzumab has established efficacy against breast cancer with overexpression or amplification of the HER2 oncogene. The standard of care is 1 year of adjuvant trastuzumab, but the optimum duration of treatment is unknown. We compared 2 years of treatment with trastuzumab with 1 year of treatment, and updated the comparison of 1 year of trastuzumab versus observation at a median follow-up of 8 years, for patients enrolled in the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. METHODS The HERA trial is an international, multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial comparing treatment with trastuzumab for 1 and 2 years with observation after standard neoadjuvant chemotherapy, adjuvant chemotherapy, or both in 5102 patients with HER2-positive early breast cancer. The primary endpoint was disease-free survival. The comparison of 2 years versus 1 year of trastuzumab treatment involved a landmark analysis of 3105 patients who were disease-free 12 months after randomisation to one of the trastuzumab groups, and was planned after observing at least 725 disease-free survival events. The updated intention-to-treat comparison of 1 year trastuzumab treatment versus observation alone in 3399 patients at a median follow-up of 8 years (range 0-10) is also reported. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00045032. FINDINGS We recorded 367 events of disease-free survival in 1552 patients in the 1 year group and 367 events in 1553 patients in the 2 year group (hazard ratio [HR] 0·99, 95% CI 0·85-1·14, p=0·86). Grade 3-4 adverse events and decreases in left ventricular ejection fraction during treatment were reported more frequently in the 2 year treatment group than in the 1 year group (342 [20·4%] vs 275 [16·3%] grade 3-4 adverse events, and 120 [7·2%] vs 69 [4·1%] decreases in left ventricular ejection fraction, respectively). HRs for a comparison of 1 year of trastuzumab treatment versus observation were 0·76 (95% CI 0·67-0·86, p<0·0001) for disease-free survival and 0·76 (0·65-0·88, p=0·0005) for overall survival, despite crossover of 884 (52%) patients from the observation group to trastuzumab therapy. INTERPRETATION 2 years of adjuvant trastuzumab is not more effective than is 1 year of treatment for patients with HER2-positive early breast cancer. 1 year of treatment provides a significant disease-free and overall survival benefit compared with observation and remains the standard of care. FUNDING F Hoffmann-La Roche (Roche).

Plasma Levels of MASP-1 and MASP-2 are Elevated in Type 1 Diabetes and Correlate with Glycaemic Control

There is increasing evidence that the complement system plays an important role in diabetes and the development of diabetic vascular complications. In particular, mannan-binding lectin (MBL) levels are elevated in diabetes patients, and diabetes patients with diabetic nephropathy have higher MBL levels than diabetes patients with normal renal function. The MBL-associated serine proteases (MASPs) MASP-1, MASP-2, and MASP-3, and MBL-associated protein MAp44 have not yet been studied in diabetes patients. We therefore measured plasma levels of MASP-1, MASP-2, MASP-3, and MAp44 in 30 children with type 1 diabetes mellitus (T1DM) and 17 matched control subjects, and in 45 adults with T1DM and 31 matched control subjects. MASP-1 and MASP-2 levels were significantly higher in children and adults with T1DM than in their respective control groups, whereas MASP-3 and MAp44 levels did not differ between patients and controls. MASP-1 and MASP-2 levels correlated with HbA1c, and MASP levels decreased when glycaemic control improved. Since MASP-1 and MASP-2 have been shown to directly interact with blood coagulation, elevated levels of these proteins may play a role in the enhanced thrombotic environment and consequent vascular complications in diabetes.

Syntheses, structures and magnetic properties of two copper(Ii) diphosphonates: [NH3(CH2)2NH3]2[Cu2(hedp)2]·H2O and [NH3CH(CH3)CH2NH3]2[Cu2(hedp)2] (hedp = 1-hydroxyethylidenediphosphonate)

This paper describes the syntheses and characterization of two new copper(II) diphosphonates: [NH3(CH2)2NH3]2[Cu2(hedp)2]·H2O (1) and [NH3CH(CH3)CH2NH3]2[Cu2(hedp)2] (2) (hedp = 1-hydroxyethylidenediphosphonate). Both compounds exhibit similar one-dimensional linear chain structures. The symmetrical {Cu2(hedp)2} dimers are connected by edge-shared {CuO5} square pyramids and form infinite chains. The Cu(II) ions are alternately bridged by O–P–O groups and O atoms. The Cu–O–Cu angles are 95.8(1) and 96.1(1)° for 1 and 2, respectively. Their magnetic properties show moderately strong antiferromagnetic interactions in both compounds.

Sphingosine 1-Phosphate Produced by Sphingosine Kinase 2 Intrinsically Controls Platelet Aggregation In Vitro and In Vivo

RATIONALE Platelets are known to play a crucial role in hemostasis. Sphingosine kinases (Sphk) 1 and 2 catalyze the conversion of sphingosine to the bioactive metabolite sphingosine 1-phosphate (S1P). Although platelets are able to secrete S1P on activation, little is known about a potential intrinsic effect of S1P on platelet function. OBJECTIVE To investigate the role of Sphk1- and Sphk2-derived S1P in the regulation of platelet function. METHODS AND RESULTS We found a 100-fold reduction in intracellular S1P levels in platelets derived from Sphk2(-/-) mutants compared with Sphk1(-/-) or wild-type mice, as analyzed by mass spectrometry. Sphk2(-/-) platelets also failed to secrete S1P on stimulation. Blood from Sphk2-deficient mice showed decreased aggregation after protease-activated receptor 4-peptide and adenosine diphosphate stimulation in vitro, as assessed by whole blood impedance aggregometry. We revealed that S1P controls platelet aggregation via the sphingosine 1-phosphate receptor 1 through modulation of protease-activated receptor 4-peptide and adenosine diphosphate-induced platelet activation. Finally, we show by intravital microscopy that defective platelet aggregation in Sphk2-deficient mice translates into reduced arterial thrombus stability in vivo. CONCLUSIONS We demonstrate that Sphk2 is the major Sphk isoform responsible for the generation of S1P in platelets and plays a pivotal intrinsic role in the control of platelet activation. Correspondingly, Sphk2-deficient mice are protected from arterial thrombosis after vascular injury, but have normal bleeding times. Targeting this pathway could therefore present a new therapeutic strategy to prevent thrombosis.

Ms. Ff. Mus. 1135 - Am 1. Advent : Hosianna dem Sohne David! ; gelobet sey p. ; C. C. A. T. B., 2 oboe et flauti, 2 violini, 1 viola, violoncello et organo

von Telemann. [Textdichter: Gottfried Simonis]

Ms. Ff. Mus. 245 - 2. Cantaten : 1. In festo ascensionis Christi ; cantata a XI ; 2 clarini, timp, 2 violin, 1 viola, canto, alto, tenore, basso, con continuo ; [festo ascens., May 1723]

di Graubner

Ms. Ff. Mus. 1311 - Am 1. post Epiphan. : Sage mir an, du, den meine Seele liebet, pp. ; C. A. T. B., flauti et oboe, 2 violini, 1 viola, violoncello et organo

von Telemann. [Textverf.: Gottfried Simonis]

Na 1 Nachlass Max Horkheimer, 652 - Vorlesungen: "National Socialism", "Autoritarian doctrines and modern European institutions", "Eclipse of Reason" (p. IX 35a.1-2-IX 36.1-5b)

"National Socialism": 1. Ankündigung einer Vorlesungsreihe November/Dezember 1941 von: Herbert Marcuse, A.R.L. Gurland, Franz Neumann, Otto Kirchheimer, Frederick Pollock. a) als Typoskript verfielfältigt, 1 Blatt, b) Typoskript, 1 Blatt; 2. Antwortbrief auf Einladungen zur Vorlesungsreihe, von Neilson, William A.; Packelis, Alexander H.; Michael, Jerome; McClung Lee, Alfred; Youtz, R.P.; Ginsburg, Isidor; Ganey, G.; Nunhauer, Arthur. 8 Blätter; "Autoritarian doctrines and modern European institutions" (1924): 1. Vorlesungs-Ankündigung Typoskript, 2 Blatt; 2. Ankündigungen der Vorlesungen von Neumann, Franz L.: "Stratification and Dominance in Germany"; "Bureaucracy as a Social and Political Institution", Typoskript, 2 Blatt; 3. Evans, Austin P.: 1 Brief (Abschrift) an Frederick Pollock, New York, 26.2.1924; "Eclipse of Reason", Fünf Vorlesungen 1943/44:; 1. I. Lecture. a) Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 38 Blatt b) Typoskript, 29 Blatt c) Typoskript mit eigenhändigen und handschriftlichen Korrekturen, 31 Blatt d) Teilstück, Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 2 Blatt e) Entwürfe, Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 6 Blatt; 2. II. Lecture. a) Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 27 Blatt, b) Typoskript mit handschriftlichen Korrekturen, 37 Blatt; 3. III. Lecture. Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 27 Blatt; 4. IV. Lecture. Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 23 Blatt; 5. V. Lecture. a) Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 25 Blatt, b) Teilstücke, Typoskript mit eigenhändigen und handschriftlichen Korrekturen, 3 Blatt;

Na 1 Nachlass Max Horkheimer, 655 - Vorträge über Antisemitismus (p. IX 40.1-2-IX 48.1-2)

"Summer institute on Modern European Culture" (1947?); 1. Ankündigung für eine Vorlesungsreihe von Max Horkheimer, Theodor W. Adorno, Leo Löwenthal, Herbert Marcuse, Friedrich Pollock. a) Typoskript mit eigenhändigen Ergänzungen, 20 Blatt b) Typoskript mit handschriftlichen Ergänzungen, 19 Blatt; 2. Herbert Marcuse: "Philosophie allemande et francaise 1871-1933". Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 18 Blatt; "Tentative Program for the Course of Antisemitism". Vorlesungsankündigung 1948 von Max Horkheimer, Theodor W. Adorno, Friedrich Pollock. Typoskript 2 Blatt; Max Horkheimer: Bericht über die Antisemitismus-Forschungen des Instituts für Sozialforschung (GS 12, S. 165-171). Vortrag gehalten am 16.4.1943, englischer Text. a) Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 5 Blatt b) Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 8 Blatt c) Typoskript mit handschriftlichen Korrekturen, 8 Blatt; Max Horkheimer: Bericht über die Antisemitismus-Forschungen des Instituts für Sozialforschung (GS 12, S. 172-183). Vortrag gehalten am 30.4.1943, Temple Israel. a) Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen und Ergänzungen, 12 Blatt b) Typoskript mit handschriftlichen Korrekturen, 11 Blatt c) Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 14 Blatt; Max Horkheimer: Über die Psychologie des Judentums und des Antisemitismus; 1. Vortrag, gehalten am 7.10.1943 im Department of Psychology, UCLA, eigenhändige Notizen, 1 Blatt; 2. Auszüge aus Schriften und Arbeitspapieren von: G.M. Davidson, Salomon Andhil Fineberg, A.R.L. Gurland, Oscar I. Janomsky, Paul W. Massing, Typoskript mit eigenhändigen Ergänzungen, 8 Blatt; Max Horkheimer: Anti-Semitism as a Social Phenomenon (GS 5, S.364-372); 1. Vortrag, gehalten am 17.6.1944 in San Francisco, Psychoanalytic Society, veröffentlicht unter dem Titel 'Sociological Background of the Psychoanalytic Approach". In: Ernst Simmel (ed.), "Anti-Semitism. A Social Disease", New York, 1946, S.1-10. a) Typoskript, 13 Blatt, b) Teilstück, Typoskript, 1 Blatt, c) Teilstück, Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 2 Blatt d) Typoskript mit handschriftlichen Korrekturen, 9 Blatt; 2. "Notes to the Speech in San Francisco", Notizen, 4 Blatt; 3. eigenhändige Notizen zum Vortrag, 5 Blatt; 4. Rede für Maurice Karpf, Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 2 Blatt; 5. Theodor W. Adorno: "Mammoth Motives", Notizen zum Verhältnis von Soziologie und Psychologie des Antisemitismus, 3 Blatt; 6. Theodor W. Adorno: "Patterns of Anti-Democratic Propaganda", veröffentlicht in: Ernst Simmel, "Anti-Semitism. A Social Disease", New York, 1946, S.125-137. a) Typoskript, 15 Blatt, b) Typoskript, 14 Blatt;; 7. Einladung, Drucksache, 2 Blatt; 8. Max Horkheimer: 2 Brief an Donald MacFerlane, Pacific Palisades, 22.5.1944, 1 Blatt; Max Horkheimer: Vorträge 1944-45; 1. "Report for the N.C.R.A.C.". Über Forschungsprojekte des American Jewish Committee and des American Jewish Congress, vorgetragen am 14.1.1944, Typoskript, 4 Blatt; 2. Notizen zu 1: Über Kurt Lewin, Typoskript, 3 Blatt; 3. eigenhändige Notizen zu 1., 3 Blatt; 4. Über die europäische Tradition der Arbeiten des Instituts für Sozialforschung. Vortrag, gehalten am 8.12.1944. Eigenhändige Notizen, 1 Blatt; 5. Über psychologische Aspekte der Antisemitismusforschung des Instituts für Sozialforschung. Vortrag, gehalten am 19.4.1945. Eigenhändige Notizen, 2 Blatt; 6. Über sozioökonomische Aspekte des Antisemitismus in Europa und in der Arbeiterschaft der USA. Vortrag, gehalten am 8.6.1945. Psychosomatic Society a) Notizen zum Vortrag, 4 Blatt, b) eigenhändige Notizen, 3 Blatt; 7. Notizen zu 6., Typoskript, 17 Blatt,; 8. Notizen zu 6. "Quotations from Labor Study", Typoskript, 12 Blatt; 9. Über neue Forschungsprojekte des Instituts für Sozialforschung zum Antisemitismus. Vortrag, gehalten am 24.10.1945. Eigenhändige Notizen, 2 Blatt; 10. Über Antisemitismus. Vortrag, gehalten am 3.12.1945. Eigenhändige Notizen, 2 Blatt; 11.-15. Vorträge über Antisemitismus. Datierung unklar (etwa 1945) (u.a. "Mountvernon Speech" und "Breakfast Speech"), 17 Blatt; 16. Über Judentum und Katholizismus in der neueren Geschichte. Eigenhändige Notizen zu einem Vortrag, Datierung unklar, 3 Blatt; 17. Über Vorurteil, Vortrag oder Diskussion in einer Synagoge, Datierung unklar, eigenhändige Notizen, 1 Blatt; Max Horkheimer: Über die Antisemitismus-Forschungen des Instituts für Sozialforschung. Vortrag, gehalten beim U.C.R.A.C.-Meeting, 15.-17.6.1946, Chicago:; 1. eigenhändige Notizen, 13 Blatt; 2. Fragebogen, als Typoskript vervielfältigt, mit eigenhändigen Ergänzungen, 6 Blatt;

Na 1 Nachlass Max Horkheimer, 700 - "Labor Under National Socialism" "Notes on a Study in News Commentators" Forschungsprojekte und Memoranden zur Umgestaltung Nachkriegs-Deutschlands, besonders zur Umerziehung (p. IX 170a - IX 172.2-8)

Neumann, Franz L.: "Labor Under National Socialism", 19.03.1942. Typoskript, 66 Blatt; Löwenthal, Leo: "Notes on a Study in News Commentators" 23.01.1943; "Notes on a Study on News Commentators". Typoskript, 34 Blatt; "Treatment of Selected New Topics in News and News Commentator Programs". Typoskript, 53 Blatt; Forschungsprojekte und Memoranden zur Umgestaltung Nachkriegs-Deutschlands, besonders zur Umerziehung, 1942-1949; 1. "Project To Survey Present German Educational Practices in the Field of Social Sciences as a Means for Democratization. Supplementary Statements" 28.02.1949; a) Teilstück, Typoskript, 1 Blatt; b)-f) Typoskripte, zum Teil mit eigenhändigen Korrekturen von Max Horkheimer, 21 Blatt; g) Eigenhändige Notizen von Max Horkheimer, 1 Blatt; h) Eigenhändige Notizen von Theodor W. Adorno, 1 Blatt; 2. Marcuse, Herbert: 2 Briefe mit Unterschrift an Max Horkheimer und Beil, ohne Ort, 1949; 1 Brief mit Unterschrift von Max Horkheimer, Pacific Palisades, 25.02.1949; 3. "German Project" a) Typoskript mit handschriftlichen Korrekturen, 12 Blatt; b) Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen von Max Horkheimer, 12 Blatt; c) Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen von Max Horkheimer, 5 Blatt; d) Eigenhändige Notizen von Max Horkheimer, 1 Blatt; 4. Emhardt, K.H.: 1 Briefabschrift an Max Horkheimer, München, 20.06.1948, 1 Blatt; 5. "Untersuchunge über die Durchführung und das Ergebnis der politischen Säuberung an den Hochschulen der Westzone" a) Typoskript, 4 Blatt; b) Typoskript mit handschriftlichen Korrekturen, 2 Blatt; 6. Über Antisemitismus und politische Fragen im Nachkriegsdeutschland. Auszug aus einem Brief von "F.L.", 1949, Typoskirpt, 9 Blatt; 7. "Liste of Signers of the 1933 manifesto". 1 Blatt; 8. Marcuse, Herbert: Über Probleme der Demokratisierung und des Chauvinismus im Nachkriegsdeutschland. Teilstück eines Typoskripts, 4 Blatt, mit einem eigenhändigen Brief mit Unterschrift an Leo Löwenthal, ohne Ort, 25.11.1948, 1 Blatt;