Charles d'Orléans. Le Livre d'Amis : poésies à la cour de Blois (1440-1465)

Né en 1394, Charles d'Orléans, prince à la fleur de lys, est fait prisonnier à la bataille d'Azincourt (1415). C'est avant tout l'image du poète vêtu de noir, exilé pendant vingt-cinq ans en Angleterre, qui s'est imposée auprès du public. Les ballades, rondeaux, chansons et complaintes écrites après son retour en France témoignent pourtant d'une conception du lyrisme bien moins marquée au sceau de la mélancolie que ne le voudrait notre vision romantique. S'il a été malheureux en politique, Charles d'Orléans a su faire de son château de Blois un centre culturel vivant où se rencontraient amis et écrivains de passage : leurs poésies côtoient celles du prince dans le célèbre manuscrit 25458, en partie autographe, du fonds français de la Bibliothèque Nationale de France. La présente édition/traduction réunit les textes de cette « coterie », avec l'espoir de permettre au lecteur de saisir le fonctionnement spécifique de l'album personnel de Charles d'Orléans, entre 1440 et 1465. Il s'agit d'un véritable Livre d'Amis non pas dominé par un seul je, mais fondé sur le désordre de l'écriture collaborative et de voix multiples qui se répondent à travers un réseau d'images et de thèmes qui donnent au recueil son unité. L'ordre des pièces, tel qu'il se présente dans le manuscrit, a été respecté afin de rendre au mieux l'aspect social et ludique d'une poésie qui naît de la dynamique culturelle et littéraire du cercle de Blois, réuni autour d'un prince et poète qui sait jouer de l'ironie et pratique volontiers le clin d'oeil allusif, réservé à ceux qui savent en goûter la finesse.

Les métamorphoses de Cendrillon : analyse comparée de deux traductions anglaises du conte de Perrault

L'étude comparative de deux traductions de « Cendrillon ou la petite pantoufle de verre » de Charles Perrault montre comment le conte est réorienté vers la jeunesse en Angleterre à partir de projets très différents. « Cinderilla: or, The Little Glass Slipper », publié par Robert Samber dans Histories, or Tales of Past Times. With Morals en 1729, est considéré comme la première traduction du conte en langue anglaise. Plus près de nous, sa retraduction par l'écrivain britannique Angela Carter, « Cinderella: or, The Little Glass Slipper », parue dans The Fairy Tales of Charles Perrault en 1977, donne une nouvelle actualité au conte de Perrault. La première traduction propose un quasi calque du conte qui illustre les conditions matérielles et l'interdiscours des traducteurs de Grub Street, au début du XVIIIe siècle, tandis que la deuxième adapte le conte pour les enfants dans une perspective féministe au XXe siècle. La traduction constitue en outre pour Carter la première étape d'une récriture intitulée « Ashputtle or The Mother's Ghost» (1987) qui témoigne de la continuité entre l'activité de traduction et la création littéraire. Mon analyse s'attache surtout à dégager les enjeux de la (re)traduction de Carter, qui se démarque délibérément de Samber pour renouveler le sens du conte de Perrault et de sa morale.

Le prime traduzioni in lingua italiana (1727) ed inglese (1729) di: "Histoires ou contes du temps passé. Avec des moralitez" di Charles Perrault : analisi comparata

Ce travail de recherche a visé deux aspects: celui d'identification et d'analyse des textes et celui de parution des deux premières traductions en langue anglaise et italienne des contes. La recherche s'est développée essentiellement tenant compte de trois notions importantes: dialogue, intertextualité et intercultureLa première étape a donc été de repérer la première traduction en langue italienne et anglaise des contes pour une évaluation du texte qui puisse ainsi permettre de commencer le parcours d'analyse comparée. En ce qui concerne celle anglaise il y avait déjà une date certaine, 1729, et le nom du traducteur: Robert Samber; La version anglaise, ayant paru en 1960 dans une édition partielle sous la direction de Jacques Barchilon et Henry Pettit, était plus facile à repérer; en outre la British Library avait dans son catalogue celle originelle et complète de 1729. Repérer la version italienne a pris plus de temps et a été complexe car on ne connaissait que certaines dates, 1754 et 1752, et aucune autre indication. La première des deux s'avérait inexacte, tandis que la deuxième était celle d'une réédition mais ce n'était pas la date de la première traduction italienne. Traduction que l'on estimait ne plus exister, ou bien perdue. Toutefois, au cours des recherches préliminaires j'ai finalement trouvé une édition en italien des contes de 1727: c'est la plus ancienne connue et, peut-être, c'est bien la première traduction italienne et, de toute façon, à considérer comme la première dans une langue européenne. Les chapitres initiaux se développent autour de l'aspect qui concerne le complexe dialogue interculturel qui a eu lieu et qui a mené, à travers une compliquée mosaïque d'intrigues, au changement de perspective d'un genre dans les différentes cultures: de cunto à conte de fées d'un côté et de conte de fée à fiaba et à fairy taie de l'autre. Les chapitres successifs sont consacrés à la présentation du texte des deux traductions et à l'analyse de celui-ci selon la méthode de la comparaison différentielle. La partie qui concerne plus précisément l'analyse du texte des deux traductions vise à mettre en exergue tous les points de divergence de celui français de l'édition Barbin de 1697, qui est repris ici pour les deux traductions comme le texte fondamental de départ, et a représenté d'un côté l'élément pour une évaluation de l'oeuvre du traducteur et de l'autre a fourni les éléments pour comprendre quel a été l'accueil du texte lui-même dans le nouveau contexte culturel cible. Les points de vue littéraire et linguistique ont été privilégiés dans la recherche, par rapport à celui folkloriste et anthropologique.Avec cette étude on a démontré que, dans les contextes linguistiques et culturels anglais et italien visés, il y a une présence des contes de Perrault. Que cette présence se réalise par l'intermédiaire du travail de traduction qui en a modifié et, parfois, changé la perspective et le plan énonciatif du message selon la nécessité dans laquelle se trouvait le traducteur. Et enfin que chacune des deux traductions peut être considérée comme une ré-énonciation sui generts.Etant donné que les textes des deux traductions ne sont pas faciles à repérer, celui italien de 1727 est à considérer comme une véritable découverte éditoriale, leur parution intégrale constitue non seulement un complément indispensable à la recherche mais aussi une contribution pour leur connaissance et leur étude et approfondissement supplémentaires.

Conclusion: Des Mosquées en Suisse

En Suisse, un peu moins de 5 % de la population se déclarent musulmans. Originaires pour la majeure partie des grandes vagues migratoires de la fin du XXe siècle, les musulmans helvétiques sont le plus souvent identifiés individuellement. Ce livre présente la réalité institutionnelle et peu connue de l'islam en Suisse à partir de plusieurs enquêtes menées sur la manière dont il s'organise. Sa présence est très diversifiée selon les contextes cantonaux différents et les origines culturelles bien contrastées d'un musulman des Balkans, du Maghreb ou de la Turquie. Ces recherches menées par des sociologues et des politologues dessinent une mosaïque qui montre à partir de l'islam pratiquant et confessant qu'il ne peut être réduit aux formes conservatrices et violentes que certains considèrent comme la traduction obligée de toute posture musulmane. Cet ouvrage propose un portrait contrasté de l'islam en Suisse avec, d'une part, des ensembles qui tentent d'organiser légitimement leur culte et de maintenir leur héritage religieux et, d'autre part, des défis déterminants à relever pour l'intégration des fidèles, comme les liens avec le pays d'origine, l'indépendance financière des mosquées ou les questions relatives aux revendications religieuses ou culturelles de l'identité musulmane. A partir de la réalité musulmane, ce livre expose toute l'ambiguïté de nos sociétés « tolérantes » et « ouvertes », mais démunies et contradictoires face à l'émergence récente de la pluralité religieuse.

Vincenzo Monti traduttore di Voltaire : lingua e stile della "Pulcella d'Orléans"

RESUME : Cette étude est une analyse métrique et stylistique de La Pulcella d'Orléans de Vincenzo Monti - traduction-réécriture de l'homonyme poème de Voltaire, La Pucelle d'Orléans - commencée à Milan en 1798 et terminée à Chambéry, en Savoie, en 1799. Le texte italien a été considéré comme une version autonome par rapport au texte français, étant donné le particulier choix de réduire la composante philosophique et idéologique d'origine, et de mettre en relation le modèle avec une littérature italienne spécifique, principalement par l'adoption d'une grille strophique fortement marquée. La Pulcella est traduite en octaves, un mètre chevaleresque qui possède au moins depuis trois siècles sa propre "grammaire" ainsi qu'une formidable tradition de référence. De plus, avec sa traduction, l'auteur a voulu mettre l'accent sur les aspects de l'histoire les plus amusantes et provocatrices de Jeanne d'Arc - déjà narrée par Voltaire avec un ton ironique et irrévérencieux - dans le but d'une grande expérimentation au niveau de la langue, de la métrique et de la syntaxe. La traduction de la Pucelle est en effet liée à une dimension hédonistique et livresque: elle n'est pas un prétexte pour connaitre une oeuvre étrangère, ni un texte conçu pour être publiée; il s'agit plutôt d'un exercice personnel, un divertissement privé, demeuré dans le tiroir de l'auteur. Alors que pour Voltaire le but principal du poème est la polémique idéologique du fond, exprimée par un registre fort satirique, pour Monti la réécriture est un jeu stylistique, une complaisance littéraire, qui repose autant sur les composantes désacralisantes et provocatrices que sur les éléments poétiques et idylliques. Le modèle français est donc retravaillé, en premier lieu, au niveau du ton: d'un côté la traduction réduit l'horizon idéologique et la perspective historique des événements; de l'autre elle accroît les aspects les plus hédonistiques et ludiques de Voltaire, par la mise en évidence de l'élément comique, plus coloré et ouvert. En raison de la dimension intime de cette traduction, de nos jours la tradition de la Pulcella italienne se fonde sur trois témoins manuscrits seulement, dont un retrouvé en 1984 et qui a rouvert le débat philologique. Pour ma thèse j'ai utilisé l'édition critique qu'on possède à présent, imprimée en 1982 sous la direction de M. Mari et G. Barbarisi, qui se fonde seulement sur deux témoins du texte; de toute façon mon travail a essayé de considérer aussi en compte le nouvel autographe découvert. Ce travail de thèse sur la Pulcella est organisé en plusieurs chapitres qui reflètent la structure de l'analyse, basée sur les différents niveaux d'élaboration du texte. Au début il y a une introduction générale, où j'ai encadré les deux versions, la française et l'italienne, dans l'histoire littéraire, tout en donnant des indications sur la question philologique relative au texte de Monti. Ensuite, les chapitres analysent quatre aspects différents de la traduction: d'abord, les hendécasyllabes du poème: c'est à dire le rythme des vers, la prosodie et la distribution des différents modules rythmiques par rapport aux positions de l'octave. La Pucelle de Voltaire est en effet écrite en décasyllabes, un vers traditionnellement assez rigide à cause de son rythme coupé par la césure; dans la traduction le vers français est rendu par la plus célèbre mesure de la tradition littéraire italienne, l'endécasyllabe, un vers qui correspond au décasyllabe seulement pour le nombre de syllabes, mais qui présente une majeure liberté rythmique pour la disposition des accents. Le deuxième chapitre considère le mètre de l'octave, en mettant l'accent sur l'organisation syntaxique interne des strophes et sur les liens entre elles ; il résulte que les strophes sont traitées de manière différente par rapport à Voltaire. En effet, au contraire des octaves de Monti, la narration française se développe dans chaque chant en une succession ininterrompue de vers, sans solutions de continuité, en délinéant donc des structures textuelles très unitaires et linéaires. Le troisième chapitre analyse les enjambements de la Pulcella dans le but de dévoiler les liaisons syntactiques entre les verses et les octaves, liaisons presque toujours absentes en Voltaire. Pour finir, j'ai étudié le vocabulaire du poème, en observant de près les mots les plus expressives quant à leur côté comique et parodique. En effet, Monti semble exaspérer le texte français en utilisant un vocabulaire très varié, qui embrasse tous les registres de la langue italienne: de la dimension la plus basse, triviale, populaire, jusqu'au niveau (moins exploité par Voltaire) lyrique et littéraire, en vue d'effets de pastiche comique et burlesque. D'après cette analyse stylistique de la traduction, surgit un aspect très intéressant et unique de la réécriture de Monti, qui concerne l'utilisation soit de l'endécasyllabe, soit de l'octave, soit du vocabulaire du texte. Il s'agit d'un jeu constant sur la voix - ou bien sur une variation continue des différents plans intonatives - et sur la parole, qui devient plus expressive, plus dense. En effet, la lecture du texte suppose une variation mélodique incessante entre la voix de l'auteur (sous forme de la narration et du commentaire) et la voix de personnages, qu'on entend dans les nombreux dialogues; mais aussi une variation de ton entre la dimension lexical littéraire et les registres les plus baissés de la langue populaire. Du point de vue de la syntaxe, par rapport au modèle français (qui est assez monotone et linéaire, basé sur un ordre syntactique normal, sur le rythme régulier du decasyllabe et sur un langage plutôt ordinaire), Monti varie et ennoblit le ton du discours à travers des mouvements syntaxiques raffinés, des constructions de la période plus ou moins réguliers et l'introduction de propositions à cheval des vers. Le discours italien est en effet compliquée par des interruptions continues (qui ne se réalisent pas dans des lieux canoniques, mais plutôt dans la première partie du vers ou en proximité de la pointe) qui marquent des changements de vitesse dans le texte (dialogues, narration, commentaires): ils se vérifient, en somme, des accélérations et des décélérations continues du récit ainsi qu'un jeu sur les ouvertures et fermetures de chaque verse. Tout se fait à travers une recherche d'expressivité qui, en travaillant sur la combinaison et le choc des différents niveaux, déstabilise la parole et rend l'écriture imprévisible.

La manière de bien traduire d'une langue en autre : d'advantage de la punctuation de la langue françoyse... ([Reprod.]) / Estienne Dolet,...

Collection : Archives de la linguistique française ; 123

Les "Questions et réponses sur les évangiles" d'Eusèbe de Césarée: étude et édition du résumé grec

Cette thèse propose la première édition critique de l?une des traditions les plus importantes des Questions et réponses sur les évangiles d?Eusèbe de Césarée, dont l?original est perdu. Il s?agit de l?édition du manuscrit contenant l?anthologie grecque du manuscrit Vaticanus Pal. Gr. 220. Cette anthologie est composée presque intégralement d?une suite d?extraits du texte original, non résumés, dont l?auteur n?est pas Eusèbe et dont la date ne peut pas être reportée avant le V-VIème siècle. Cette édition est accompagnée par une traduction française, la première dans une langue moderne, ainsi que d?une introduction concernant le contexte historique et d?un commentaire visant à comparer l?anthologie avec les autres traditions fragmentaires ainsi qu?à étudier les sources et la fortune de ce texte eusébien.

Circadian clock orchestration of signaling pathways influences mouse metabolism

Circadian clocks, present in organisms leaving in a rhythmic environment, constitute the mechanisms allowing anticipation and adaptation of behavior and physiology in response to these environmental variations. As a consequence, most aspects of metabolism and behavior are under the control of this circadian clock. At a molecular level, in all the studied species, the rhythmic expression of the genes involved are generated by interconnected transcriptional and translational feedback loops. In mammals, the heterodimer composed of BMAL1 and its partners CLOCK or NPAS2 constitutes a transcriptional activator regulating transcription of Per and Cry genes. These genes encode for repressors of the activity of BMAL1:CLOCK or BMAL1: NPAS2 heterodimers, thus closing a negative feedback loop that generates rhythms of approximately 24 hours. The aim of my doctoral work consisted in the investigation of the role of circadian clock in the regulation of different aspects of mouse metabolism through the rhythmic activation of signaling pathways. First, we showed that one way how the circadian clock exerts its function as an oscillator is through the regulation of mRNA translation. Indeed, we present evidence showing that circadian clock influences the temporal translation of a subset of mRNAs involved in ribosome biogenesis by controlling the transcription of translation initiation factors as well as the clock-dependent rhythmic activation of signaling pathways involved in their regulation. Moreover, the circadian oscillator regulates the transcription of ribosomal protein mRNAs and ribosomal RNAs. Thus the circadian clock exerts a major role in coordinating transcription and translation steps underlying ribosome biogenesis. In the second part, we showed the involvement of the circadian clock in lipid metabolism. Indeed, the three PAR bZip transcription factors DBP, TEF and HLF, are regulated by the molecular clock and play key roles in the control of lipid metabolism. Here we present evidence concerning the circadian expression and activity of PPARα via the circadian transcription of genes involved in the release of fatty acids, natural ligands of PPARα. It leads to the rhythmic activation of PPARα itself which could then play its role in the transcription of genes encoding proteins involved in lipid, cholesterol and glucose metabolism. In addition, we considered the possible role of lipid transporters, here SCP2, in the modulation of circadian activation of signaling pathways such as TORC1, PPARα and SREBP, linked to metabolism, and its feedback on the circadian clock. In the last part of this work, we studied the effects of these circadian clock-orchestrated pathways in physiology, as clock disruptions have been shown to be linked to metabolic disorders. We performed in vivo experiments on genetically and high-fat induced obese mice devoid of functional circadian clock. The results obtained showed that clock disruption leads to impaired triglycerides and glucose homeostasis in addition to insulin secretion and sensitivity. -- Les rythmes circadiens, présents chez tout organisme vivant dans un environnement rythmique, constituent l'ensemble de mécanismes permettant des réponses comportementales et physiologiques anticipées et adaptées aux variations environnementales. De ce fait, la plupart des aspects liés au métabolisme et au comportement de ces organismes apparaissent être sous le contrôle de l'horloge circadienne contrôlant ces rythmes. Au niveau moléculaire, dans toutes les espèces étudiées, l'expression rythmique de gènes impliqués sont générés par l'interconnexion de boucles de contrôle transcriptionnelles et traductionnelles. Chez les mammifères, l'hétérodimère composé de BMAL1 et de ses partenaires CLOCK ou NPAS2 constitue un activateur transcriptionnel régulant la transcription des gènes Per et Cry. Ces gènes codent pour des répresseurs de l'activité des hétérodimères BMAL1:CLOCK ou BMAL1:NPAS2. Cela a pour effet de fermer la boucle négative, générant ainsi des rythmes d'environ 24 heures. Le but de mon travail de thèse a consisté en l'investigation du rôle de l'horloge circadienne dans la régulation de certains aspects du métabolisme chez la souris via la régulation de l'activation rythmique des voies de signalisation. Nous avons tout d'abord montré que l'horloge circadienne exerce sa fonction d'oscillateur notamment au niveau de la régulation de la traduction des ARNm. En effet, nous présentons des preuves montrant que l'horloge circadienne influence la traduction temporelle d'un groupe d'ARNm impliqués dans la biogénèse des ribosomes en contrôlant la transcription de facteurs d'initiation de la traduction ainsi que l'activation rythmique des voies de signalisation qui sont impliquées dans leur régulation. De plus, l'oscillateur circadien régule la transcription d'ARNm codant pour les protéines ribosomales et d'ARN ribosomaux. De cette façon, l'horloge circadienne exerce un rôle majeur dans la coordination des étapes de transcription et traduction permettant la biogénèse des ribosomes. Dans la deuxième partie, nous montrons les implications de l'horloge circadienne dans le métabolisme des lipides. En effet, DBP, TEF et HLF, trois facteurs de transcription de la famille des PAR bZip qui sont régulés par l'horloge circadienne, jouent un rôle clé dans le contrôle du métabolisme des lipides par l'horloge circadienne. Nous apportons ici des preuves concernant l'expression et l'activité rythmiques de PPARα via la transcription circadienne de gènes impliqués dans le relargage d'acides gras, ligands naturels de PPARα, conduisant à l'activation circadienne de PPARα lui-même, pouvant ainsi jouer son rôle de facteur de transcription de gènes codant pour des protéines impliquées dans le métabolisme des lipides, du cholestérol et du glucose. De plus, nous nous sommes penchés sur le rôle possible de transporteurs de lipides, ici SCP2, dans la modulation de l'activation circadienne de voies de signalisation, telles que TORC1, PPARα et SREBP, qui sont liées au métabolisme, ainsi que son impact sur l'horloge elle-même. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons étudié les effets de l'activation de ces voies de signalisation régulées par l'horloge circadienne dans le contexte physiologique puisqu'il a été montré que la perturbation de l'horloge pouvait être associée à des désordres métaboliques. Pour ce faire, nous avons fait des expériences in vivo sur des souris déficientes pour l'horloge moléculaire pour lesquelles l'obésité est induite génétiquement ou induite par la nourriture riche en lipides. Les résultats que nous obtenons montrent des dérèglements au niveau de l'homéostasie des triglycérides et du glucose ainsi que sur l'expression et la réponse à l'insuline.

Regulation of bistable ICEclc transfer in pseudomonas knackmussii B13

L'élément génétique intégratif et conjugatif auto-transférable de 103 kb qui se trouve dans le génome de Pseudomonas knackmussii B13 (ICEc/c) confère la capacité de dégrader le 3-chlorobenzoate et le 2-aminophénol. L'élément ICE c/c peut être transféré par conjugaison de la souche B13 à diverses bêta- et gamma- protéobactéries. Seule une sous-population de 3 à 5% des cellules transfère l'élément, les cellules dites "compétentes pour le transfert". L'acquisition de la compétence pour le transfert est vraisemblablement la conséquence d'une régulation bistable, conduisant une partie des cellules au transfert de l'élément ICE c/c tandis que, dans les autres, l'élément reste quiescent et ne se transfère pas. À ce jour, les mécanismes et les acteurs moléculaires qui régulent l'activation bistable de l'élément sont restés inconnus. Mon travail de doctorat visait à identifier les éléments bistables du régulon de la compétence pour le transfert et d'analyser les fondements moléculaires de la bistabilité de l'élément ICE c/c chez P. knackmussii. Le premier chapitre introduit le thème du transfert génétique horizontal avec un accent particulier sur les éléments intégratifs et conjugatifs (ICE) et ICEcIc. L'état actuel des connaissances sur l'organisation génétique, la régulation, l'intégration et le transfert de différents modèles de ICEs est exposé en détail. En outre, je m'étends sur les phénomènes d'hétérogénéité et de bistabilité phénotyplques, qu'on peut distinguer dans une population isogénique dans des conditions de culture homogènes, et qui sont susceptibles de jouer un rôle dans le transfert de l'élément ICE c/c, dans la mesure où il ne s'active et n'est transférable que dans une très petite sous-population de cellules. Dans le chapitre 2, je présente une analyse globale des régions promotrices minimales des gènes appartenant au régulon de la compétence pour le transfert de l'élément ICE c/c. Nous avons étudié les caractéristiques d'expression des promoteurs et, s'ils s'avéraient bistables, leur activation dans le temps par comparaison avec le mutant lntB13. Pour ce faire, nous avons utilisé des fusions de promoteurs avec des gènes rapporteurs et testé l'expression bistable chez P. knackmussii par microscopie à épifluorescence. Pour six promoteurs présentant une expression bistable, nous avons employé de la microscopie temporelle pour déterminer la chronologie de leur expression par rapport à Pint et PinR. Parmi eux, nous avons identifié deux gènes exprimés précocement et trois gènes exprimés tardivement dans le processus d'acquisition de la compétence de transfert. Dans le chapitre 3, j'expose une analyse d'expression génétique pour l'un des groupes de gènes dont la transcription est la plus élevée dans la région conservée de ICE c/c, les gènes orf81655-orf68241 contenus dans une région de 14 kb. Nous montrons d'abord que cet opéron fait partie du même régulon bistable que intB13 et inrR et analysons les caractéristiques génétiques qui conduisent à une transcription élevée. Nous étudions les fonctions biologiques de ce groupe de gènes par des délétlons ciblées et montrons que certaines d'entre elles empêchent le transfert de l'élément. Nous approfondissons la caractérlsatlon de I'orf8l655 en construisant une fusion transcrlptionnelle avec le gène codant pour la protéine fluorescente verte (egfp) (en utilisant le système minl-Tn5). L'expression de Vorf81655 dans des cellules individuelles est comparée au signal mesuré par hybridation in situ en fluorescence (FISH) sur le ARN messager du gène. En utilisant FISH, des délétlons du promoteur et de l'analyse directe de transcription, nous avons localisé la région promotrice du groupe de gènes. En outre, nous avons utilisé des mutations dirigées pour comprendre la bistabilité de cette région promotrice, caractérisée par une transcription très élevée et une traduction lente de l'ARN messager.  Dans le chapitre 4, nous nous efforçons de comprendre comment la bistabilité est générée au sein du régulon te de l'élément ICE c/c. Pour ce faire, nous avons tenté de reconstituer une expression bistable, dans un hôte qui ne présente pas de bistabilité naturellement, à partir d'éléments génétiques individuels. L'hôte choisi est Pseudomonas putida dans lequel nous avons introduit une copie unique de Pint, PinR ou PaipA fusionnés à la egfp, construits qui permettent d'observer l'apparition de bistabilité. Nous avons ensuite construit différents assemblages de composants génétiques de l'élément ICE c/c, en nous concentrant sur la région parA-inrR. En effet, nous avons pu démontrer qu'une expression bistable apparaît dans P. putida grâce à ces éléments en l'absence de l'élément ICE c/c complet. À noter que la plupart des construits génétiques activent PaipA ou P|,,R, mais qu'un seul recrée la bistabilité de Pint, ce qui suggère que la région parA-inrR permet à la fois d'engendrer la bistabilité et d'opérer la transition entre les promoteurs précoces et les promoteurs tardifs du régulon de la bistabilité. Dans le chapitre 5, nous concluons sur une discussion de la pertinence de nos résultats et sur de futures perspectives de recherche. -- The 103-kb self-transmissible integrative and conjugative element (ICE) of Pseudomonas knackmussii B13 (ICEc/c) confers the capacity to degrade 3- chlorobenzoate and 2-aminophenol. ICEc/c can be conjugated from strain B13 to a variety of Beta- and Gammaproteobacteria. Interestingly, ICE c/c transfer is observed in a subpopulatlon of cells (3-5%) only, the so-called 'transfer competent' cells. The formation of transfer competence (tc) is thought to be the consequence of a 'bistable' decision, which forces those cells to follow the developmental path which leads to ICEc/c transfer, whereas in others ICE c/c remains silent and does not transfer. So far, the mechanisms and molecular partners generating this bistable transfer activation in cells of P. knackmussii B13 remain mostly unidentified. This thesis aimed at understanding the extent of the tc bistability regulon and to dissect the molecular basis of bistabillty formation of ICEc/c in P. knackmussii. The first chapter is a general Introduction on horizontal gene transfer (HGT) with particular emphasis on ICEs and ICE c/c. The emphasis is made on the current knowledge about the HGT gene organization, regulation and specific integration and transfer aspects of the different ICEs models. Furthermore, I focus on the phenomena of phenotypic heterogeneity and bistability (the property of two distinguishable phenotypes existing within an isogenic population under homogeneous conditions), which may play a particular role in ICEc/c behaviour, since ICE activation and transfer only occurs in a very small subpopulation of cells. In Chapter Two, I focus on a global analysis of the different core promoters that might belong to the ICEc/c tc pathway regulon. We studied both expression patterns of ICEc/c promoters and, once being identified as "bistable", their temporal activation compared to that of intB13. In order to do this, we used promoter reporter fusions and tested blstability expression in P. knackmussii using epifluorescence microscopy. For the 6 promoters that showed bistable expression, we used time-lapse microscopy to study the timing of promoter expression in comparison to that of P,,,t or PlnR. We could establish two "early" and 3 "late" phase promoters in the process of transfer competence. In Chapter Three, I focused my attention on analysis of gene expression of one of the most highly transcribed gene clusters in the conserved core region of ICEc/c, a 14-kb gene cluster formed by the genes orf81655-orf68241. First we showed that this operon is part of the same bistability 'regulon' as intB13 and inrR, and analysed the genetic features that lead to high transcription. We studied the potential biological function of this cluster for ICE c/c by making specific gene deletions, showing that some interrupt ICEc/c transfer. We further analysed the orfdl655 promoter by constructing transcriptional egfp fusion reporter strains using the miniTn5 delivery system. Expression of the orf81655 promoter in single cells was compared to signals measured by Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) on orfSl655 mRNA. We localized the promoter region of the gene cluster using FISH, promoter deletions, and by direct transcript analysis. We further used site-directed mutagenesis to understand the bistability character of the promoter region and the extremely high transcription but low translation from this mRNA. In Chapter Four, we set out to understand how bistability is generated in the tc pathway of ICEc/c. For this we tried rebuilding bistable expression from ICEc/c individual gene components in a host, which normally does not display bistability. As host we used P. putida without ICEc/c but with a single copy Pint-, PlnR- or PalpA- egfp fusion that enabled us to verify bistability formation. Subsequently, we built different assemblages of ICEc/c gene components, focusing on the parA-inrR region. Indeed, we found that bistable expression can be build from those components in P. putida without ICEc/c. Interestingly, most genetic constructs activated PaipA or PlnR, but only one resulted in bistable activation of PinT. This suggests that the parA-inrR region acts as a bistability "generator", but also as a bistability "relay" from early to late promoters in the tc pathway hierarchy. In the final fifth chapter, we conclude with a discussion of the relevance of the present thesis and the resulting perspectives for future studies.

Micrornas involvement in cortical plasticity in adult mouse barrel cortex

In rodents, sensory experience alters the whisker representation in layer IV of the barrel cortex (Woolsey and Van der Loos, 1970). Excitatory and inhibitory interneurons, together with the astrocytic network, modify the functional representation in an integrated manner. Our group showed that continuous whisker stimulation induces structural and functional changes in the corresponding barrel. These modifications include the depression of neuronal responses and an insertion of new inhibitory synapses on dendritic spines (Knott et al., 2002; Genoud et al., 2006; Quairiaux et al., 2007). This form of cortical plasticity is controlled by several gene regulatory mechanisms including the activation of genetic programs controlling the expression of microRNAs (miRNAs). The transitory and localized expression of miRNAs in dendrites and their capacity to respond in an activity-dependent manner make them ideal candidates for the fine tuning of gene expression associated with neural plasticity. In a previous study of our group (Johnston- Wenger, 2010) using microarray analysis on laser-dissected barrels in order to compare the gene expression levels in stimulated and non-stimulated barrels after whisker stimulation, 261 genes were found significantly regulated, among these genes there were two miRNAs (miR- 132 and miR-137). In this study I tested the initial observation on the up-regulation of miR-132 and miR-137 after whisker stimulation and the possible involvement of two other miRNAs (miR-138 and miR-125b) that are known play a role in other form of synaptic plasticity. I used in situ hybridization (ISH) after unilateral stimulation of three whiskers (Cl-3) in the adult mouse. We found that sensory stimulation increases the expression, of miR-132 after 3hours of stimulation (p<0.01) and miR-137 (pO.Ol; 24 hrs of stim.), whereas it reduces the level of miR-125b (pO.Ol; 9 hrs of stim.). No significant difference was detected for miR-138. We further determined a correlation between the level of expression of the four selected miRNAs in the cortical barrels (measured by ISH) and in blood plasma (measured by qPCR). In addition to this quantitative comparison, we combined miRNAs ISH and immunolabeling for various neuronal markers that were chosen for the localization in both excitatory and inhibitory circuits as well as in astrocytes. Analysis of three-dimensional confocal acquisitions showed that stimulation alters significantly the degree of co-localization in the stimulated barrel of miR-132 with GAD65/67 and VGLUT2; miR-125b with GAD65/67 and parvalbumin; miR-138 with parvalbumin, VGLUT1 and PSD95; and miR-137 with VGLUT1 and astrocytic markers (GS; GFAP and SlOOß). To conclude, using increased neuronal activity in the whisker-to-barrel pathway; our results suggest that miRNAs can be regulated in an activity-dependent manner and they may regulate local mRNA translation to shape neuronal responses. These findings motivate further investigation of the different modes in which miRNAs may regulate cortical plasticity. -- Chez les rongeurs, l'expérience sensorielle modifie la représentation des vibrisses au niveau du cortex somatosensoriel primaire (Woolsey and Van der Loos, 1970). Les interneurones excitateurs et inhibiteurs, en collaboration avec le réseau astrocytaire, modifient la représentation fonctionnelle d'une manière intégrée. Notre groupe a montré que la stimulation continue des vibrisses induit des changements structuraux et fonctionnels dans le tonneau correspondant. Ces modifications incluent la dépression des réponses neuronales et une insertion de nouvelles synapses inhibitrices sur les épines dendritiques (Knott et al., 2002 ; Genoud et al., 2006 ; Quairiaux et al., 2007). Cette forme de plasticité corticale est contrôlée par plusieurs mécanismes de régulation génique dont l'activation des programmes géniques contrôlant l'expression des microARNs (miARNs). Par leur expression transitoire et localisée dans les dendrites et leur capacité à réagir d'une manière dépendante de l'activité, les miARNs sont des candidats idéaux pour le réglage fin de l'expression des gènes associée à la plasticité neuronale. Afin de comparer le niveau d'expression des gènes dans les tonneaux stimulés et non-stimulés après stimulation des vibrisses, une étude antérieure dans notre groupe (Johnston-Wenger, 2010), utilisant l'analyse par microarray sur des tonneaux disséqués par laser, a montré l'altération significative de 261 gènes. Parmi ces gènes, il y avait deux miARNs (miR-132 et miR-137). Dans la présente étude, j'ai testé l'observation initiale sur la régulation de miR-132 et miR-137 après stimulation des vibrisses et la possible implication de deux autres miARNs (miR-138 et miR-125b) connus avoir jouer un rôle important dans d'autres formes de plasticité synaptique. J'ai utilisé l'hybridation in situ (ISH) après stimulation unilatérale de trois vibrisses (Cl-3) chez la souris adulte. J'ai trouvé que la stimulation sensorielle augmente l'expression, de miR-132 après 3 heures de stimulation (p < 0.01) et miR-137 (p < 0.01 ; 24 hrs de stim.), alors qu'elle réduit le niveau de miR-125b (p < 0.01; 9 hrs de stim.). Aucune différence significative n'a été détectée pour miR-138. J'ai aussi déterminé une corrélation entre le niveau d'expression des quatre miARNs sélectionnés dans les tonneaux (mesurés par ISH) et dans le plasma sanguin (mesuré par qPCR). En plus de cette comparaison quantitative, j'ai combiné le miR-ISH et l'immunomarquage pour divers marqueurs neuronaux qui ont été choisis pour étudier la localisation dans les circuits excitateurs et inhibiteurs, ainsi que dans les astrocytes. Les acquisitions tridimensionnelles montrent que la stimulation modifie considérablement le degré de co-localisation dans le tonneau stimulé de miR-132 avec GAD65/67 et VGLUT2; miR-125b avec GAD65/67 et parvalbumine; miR-138 avec parvalbumine, VGLUT1 et PSD95; et miR-137 avec VGLUT1 et les marqueurs astrocytaires (GS ; GFAP et SlOOß). En conclusion, à l'aide de l'activité neuronale accrue dans la voie de vibrisses-au-baril; les résultats suggèrent que les miARNs peuvent être régulé d'une manière dépendante de l'activité et peuvent résulter la stabilité des ARNm et la traduction pour façonner les réponses neuronales ultérieures. Ces résultats incitent d'investiguer davantage les voies importantes par lesquels les miARNs peuvent réguler la plasticité corticale.

Les Contes du Monte-Cristo. Alexandre Dumas and His "Tales for Old and Young Children"

Between 1857 and 1859 Alexandre Dumas published eleven tales from the Brothers Grimm and Hans Christian Andersen's collections in his magazine Le Monte-Cristo. The texts have a particular status, between translation and rewriting. Dumas includes them in a causerie (chat) with the readers of his magazine, and they are framed in a story where an adult tells tales to children. This results in several modifications of the originals-such as the addition of explicative comments-which I study through a comparison of "Petit-Jean et Gros-Jean" and Andersen's "Little Claus and Big Claus." Underrated and forgotten, Dumas's tales are nonetheless representative of his particular style and bear witness to his storytelling skills. They also show similarities between Dumas and Andersen, who actually became acquainted in Paris in 1843.

Characterization of the HIV protease inhibitor Nelfinavir cellular targets

The HIV protease inhibitors (HIV-PIs) are among the most potent antiviral drugs for the HIV infection. Treatment of patients with HIV-PIs has been linked with development of side effects including dyslipidemia, lipodystrophy syndrome and cardiovascular complications. Moreover, these drugs have shown anti-tumoral activity in non-infected patients but little is known about the involved molecular mechanism for these off-target effects. Here we propose that the HIV-PI Nelfinavir could block a cellular protease thus causing the observed phenotypes. We firstly focus our attention on a cellular protein, DDI2, showing sequence and structural conservation with the HIV protease. We applied cellular and in vitro approaches to produce a correctly folded recombinant protein in order to investigate the presence of a proteolytic activity. Despite the fact that we could identify two techniques that can be applied to produce a folded recombinant DDI2, no proteolytic activity has been identified in the present study. However, we could observe that decreasing the DDI2 levels recapitulated some phenotype observed in presence of HIV-PIs, including the phosphorylation of the protein translation regulators eIF2a and eEF2. As an alternative approach to identify cellular targets for HIV-PIs, we applied a proteomic screening called Slice-SILAC. We focused our attention on the defective maturation of Lamin A, a member of the nuclear lamina, induced by the block of the cellular protease Zmpste24. We demonstrated that Nelfinavir induced accumulation of Prelamin A and nuclear shape defects and in addition caused presence of cytosolic DNA, probably due to TREX1 downregulation. We showed that these phenotypes correlated with activation of the AIM2 inflammasome and IL-lß release. These findings suggest that DDI2 and Zmpste24 are direct or indirect cellular targets for the HIV-PIs and indicate a possible role for these proteins in promoting off-target effects and anti¬tumoral activity observed in HIV-PI treated patients. -- Les inhibiteurs de la protéase du VIH (IP-VIH) sont parmi les médicaments antiviraux les plus efficaces pour l'infection par le VIH. Le traitement des patients avec les IP-VIH cause des effets secondaires comprenant la dyslipidémie, le syndrome de lipodystrophie et les complications cardio-vasculaires. De plus, ces médicaments ont montré une activité anti-tumorale chez les patients non infectés, toutefois le mécanisme moléculaire impliqué dans ces effets hors-cible reste inconnu. Nous proposons que l'IP-VIH Nelfinavir puisse bloquer une protéase cellulaire provoquant les phénotypes observés. De ce fait, nous avons concentré notre attention sur une protéine cellulaire, DDI2, qui possède une séquence et une structure proche de celle de la protéase du VIH. Nous avons appliqué des approches cellulaire et in vitro pour produire une protéine recombinante correctement repliée afin d'étudier son activité protéolytique. Malgré le fait que nous avons pu identifier deux techniques qui peuvent être appliquées pour produire une protéine DDI2 recombinante correctement repliée, aucune activité protéolytique n'a été identifiée dans la présente étude. De plus, nous avons pu observer que la réduction de DDI2 récapitule les phénotypes observé avec le IP-VIH, y compris les phosphorylations de eIF2a et eEF2, impliquées dans la régulation de la traduction protéique. Une approche alternative, appelée Slice-SILAC, a été utilisée afin d'identifier de nouvelles cibles cellulaires du Nelfinavir. Nous avons concentré notre attention sur la maturation défectueuse de la Lamine A, un membre de la lamine nucléaire, induite par l'inhibition de la protéase cellulaire Zmpste24. Nous avons démontré que le Nelfinavir induit une accumulation de Prélamine A déformant la membrane nucléaire et la présence d'ADN cytosolique, probablement en raison de la régulation négative de TREX1. Nous avons montré que ces phénotypes causent l'activation de l'inflammasome AIM2 et la sécrétion d'IL-lß. Ces résultats suggèrent que DDI2 et Zmpste24 sont des cibles cellulaires pour les IP-VIH et indiquent un possible rôle pour ces protéines dans l'apparition d'effets secondaires ainsi que dans l'activité anti-tumorale observée chez les patients traités avec les IP-VIH.

Post-transcriptional regulation of circadian gene expression by miRNAs

La grande majorité des organismes vivants ont développé un système d'horloges biologiques internes, appelées aussi horloges circadiennes, contrôlant l'expression de gênes impliqués dans de nombreux processus moléculaires et comportementaux. Au cours de la dernière décennie, des analyses « microarray » et séquençages à haut débit sur divers tissus de mammifères, indiquent que jusqu'à 20% du transcriptome serait sous contrôle circadien. Il était jusqu'à présent admis que la majorité des ARNm ayant une accumulation rythmique était générée par une transcription qui était elle-même rythmique. Toutefois, de récentes études ont suggéré qu'une proportion considérable des ARNm cycliques serait en fait générée par des mécanismes post-transcriptionnelles, incluant une régulation par micro-ARN (miARN). Lorsque j'ai débuté mon travail de thèse, l'influence des miARN sur l'expression des gènes circadiens, au niveau pangénomique, était encore méconnue. Par l'utilisation d'un modèle murin, dont la biogenèse des miARN a été spécifiquement désactivée au niveau des cellules hépatiques (knockout conditionnel pour Dicer), je me suis donc intéressée au rôle que jouaient ces molécules régulatrices sur la rythmicité de l'expression génique dans le foie. Des séquençages sur l'ensemble du transcriptome révèlent que l'horloge interne du foie est étonnement résistante à la perte totale des miARN. Nous avons cependant trouvé que les miARN agissent de façon importante sur la régulation de l'expression des gènes contrôlés par l'horloge moléculaire. La corégulation par les miARN, affectant jusqu'à 30% des gènes transcrits de façon rythmiques, conduit ainsi à une modulation de phase et d'amplitude du rythme de l'abondance des ARNm. En revanche, seuls peu de transcrits dépendent uniquement des miARN pour la rythmicité de leur accumulation. Enfin, mon travail met en évidence plusieurs miARN spécifiques, qui semblent préférentiellement moduler l'expression des gènes cycliques et permet l'identification de voies hépatiques particulièrement sujettes à une double régulation par les miARN et l'horloge biologique interne. La première masse d'analyses a essentiellement porté sur le rôle que jouent les miARN au niveau de l'expression des gènes contrôlés par l'horloge interne. Dans deux études de suivi, je me suis penchée sur deux aspects supplémentaires et complémentaires de la manière dont les miARN et l'oscillation de l'expression des gènes interagissent. Dans les hépatocytes murins, spécifiquement privés de Dicer, je me suis demandée si un phénotype horloge avait pu être masqué, dû à un entraînement stable de l'horloge du foie par l'horloge maîtresse du cerveau. J'ai donc commencé une série d'expériences ambitieuses (impliquant la mesure de la rythmicité du foie in vivo, chez l'animal vivant) afin de déséquilibrer l'entrainement de l'horloge hépatique via l'utilisation d'un protocole nutritionnel spécifique. Les premiers résultats suggèrent que dans des conditions où l'animal subit une restriction alimentaire pendant la journée, les miARN sont importants dans la cinétique d'adaptation des organes périphériques à un nouvel horaire de sustentation. Dans une deuxième ligne de recherche, j'ai plus profondément étudié quels seraient les miARN responsables des rythmes post-transcriptionnels des ARNm, en utilisant le séquençage de « small » ARN sur 24h. L'analyse est en cours et se poursuivra après l'obtention de mon diplôme. De façon générale, mon travail révèle d'importants et nouveaux rôles des miARN dans la modulation de l'expression circadienne des gènes hépatiques. De plus, le set de données générées dans l'étude déjà publiée, peut dorénavant servir de ressource valable pour de prochaines investigations sur le rôle physiologique que les miARN jouent au niveau du foie. -- Most living organisms have developed internal timing systems, called circadian clocks, to drive the rhythmic expression of genes involved in many molecular and behavioral processes. Over the last decade, microarray analyses and high- throughput sequencing from various mammalian tissues have indicated that up to 20% of the transcriptome are under circadian control. It was generally assumed that the majority of rhythmic mRNA accumulation is generated by rhythmic transcription. However, recent studies have suggested that a considerable proportion of mRNA cycling may actually be generated by post-transcriptional mechanisms, including by microRNAs. When I started my thesis work, it was still unknown how miRNAs influence circadian gene expression in a genome-wide fashion. Using a mouse model in which miRNA biogenesis can be inactivated in hepatocytes (conditional Dicer knockout mouse), I have thus addressed the role that these regulatory molecules play in rhythmic gene expression in the liver. Whole transcriptome sequencing revealed that the hepatic core clock was surprisingly resilient to total miRNA loss. However, we found that miRNAs acted as important regulators of clock-controlled gene expression. Co- regulation by miRNAs, which affected up to 30% of rhythmically transcribed genes, thus led to the modulation of phases and amplitudes of mRNA abundance rhythms. By contrast, only very few transcripts were strictly dependent on miRNAs for their rhythmic accumulation. Finally, my work highlights several specific miRNAs that appear to preferentially modulate cyclic gene expression, and identifies pathways in the liver that are particularly prone to dual regulation through miRNAs and the clock. The first bulk of analyses mainly dealt with the role that miRNAs play at the level of rhythmic clock output gene expression. In two follow-up studies I further delved into two additional, complementary aspects of how miRNAs and gene expression oscillations interact. First, I addressed whether a core clock phenotype in the hepatocyte-specific Dicer knockout could have been masked due to the stable entrainment of the liver clock by the animals' master clock in the brain. I thus started a series of ambitious experiments (involving the in vivo recording of liver rhythms in live animals) to bring the stable entrainment of the liver clock out of equilibrium using specific feeding protocols. My first results suggest that under conditions when animals are challenged by food restriction to daytime, miRNAs are important for the kinetics of adapting to unusual mealtime in peripheral tissue. In a second line of research, I have more carefully investigated which miRNAs are responsible for post- transcriptional mRNA rhythms using small RNA sequencing around-the-clock. The analyses are ongoing and will be continued after my graduation. Overall, my work uncovered important and novel roles of miRNA activity in shaping hepatic circadian gene expression; moreover, the datasets collect in the published studies can serve as a valuable resource for further investigations into the physiological roles that miRNAs play in liver. -- L'alternance du jour et de la nuit dirige depuis longtemps la vie quotidienne des êtres humains et de la plupart des organismes sur terre. Ce cycle de 24 heures façonne beaucoup de changements comportementaux et physiologiques tels que la vigilance, la température corporelle et le sommeil. Les rythmes journaliers, appelés rythmes circadiens, sont dirigés par des horloges biologiques tournant dans presque chaque cellule du corps. Une structure dans le cerveau agit en tant qu'horloge maitresse pour synchroniser les horloges internes entre elles et en fonction des signaux de jour/nuit extérieurs. Dans les cellules "les gènes de l'horloge" sont activés et désactivés une fois par jour ce qui déclenche des cycles dans lesquels des protéines sont produites de manière circadienne. Ces rythmes protéiques sont spécialisés pour chaque tissu ou organe et peuvent les aider à réaliser leurs tâches quotidiennes. Les rythmes circadiens peuvent être générés d'autres manières n'impliquant pas directement les composants des gènes de l'horloge. Les ARN messagers (ARNm) sont des molécules intermédiaires dans la production de protéines à partir d'ADN. Dans le foie des souris jusqu'à 20% des molécules d'ARNm sont produites suivant des rythmes circadiens. Le foie réalise des tâches essentielles dans le contrôle du métabolisme incluant celui des hydrates de carbone, des graisses et du cholestérol. Un timing précis est important afin de traiter les substances nutritives correctement lors des repas il en résulte une variation des quantités de certains ARNm et protéines coïncidant avec les repas. Les microARNs constituent une autre classe de molécules ARN de très petite taille qui régulent l'efficacité de traduction des ARNm en protéines et la stabilité des ARNm. Lors de mon travail de thèse, j'ai exploré de manière approfondie l'influence de ces petits régulateurs sur les rythmes circadiens du foie de souris. Ces expériences qui impliquaient le "Knock-out" d'un gène essentiel à la production de microARNs montrent qu'au lieu de générer les rythmes des ARNm, les microARNs les ajustent pour répondre aux besoins spécifiques du foie comme assurer leur pic au bon moment de la journée. Le ciblage de microARNs spécifiques peut révéler de nouvelles stratégies pour rectifier ces rythmes lorsque par exemple les fonctions métaboliques ne fonctionnent plus normalement. -- The rising and setting of the sun have long driven the daily schedules of humans and most organisms on the earth. This 24-hr cycle shapes many behavioural and physiological changes, such as alertness, body temperature, and sleep. These daily rhythms, which are called circadian rhythms, are dictated by biological clocks that are ticking in almost every single cell of the body. A region in the brain acts as a master clock to synchronize the internal clocks with each other and with the outside light/dark cycles. In cells, "core clock genes" are turned on and off once per day, which triggers cycles that cause some proteins to be produced in a circadian manner. The protein rhythms are specialized to a particular tissue or organ, and may help them to carry out their designated daily tasks. However, circadian rhythms might also be produced by other ways that do not involve these core clock components. Messenger RNAs (mRNAs) are intermediate molecules in the production of proteins from DNA. In the mouse liver, up to 20% of mRNA molecules are produced in circadian cycles. The liver performs essential tasks that control metabolism-including that of carbohydrates, fats, and cholesterol. Precisely timing when certain mRNAs and proteins reach peaks and troughs in their activities to coincide with mealtimes is important for nutrients to be properly processed. Other RNA molecules called microRNAs, i.e. RNAs of very small size, regulate at which rate mRNA molecules are translated into proteins. In my thesis work, I have explored at the influence of these small regulators on circadian rhythms in the mouse liver in greater detail. These experiments, which involved "knocking out" a gene that is essential for the production of microRNAs, show that rather than generating the mRNA rhythms, the microRNAs appear to adjust them to meet the specific needs of the liver, such as ensuring that they peak at the right time-of-day. Targeting specific microRNA molecules may reveal new strategies to tweak these rhythms, which could help to improve conditions when metabolic functions go wrong.

L'énigme de la Vauderie de Lyon : enquête sur l'essor de la chasse aux sorcières entre France et Empire (1430-1480)

Le traité de sorcellerie connu sous le nom de Vauderye de Lyonois en brief n'a cessé d'intriguer les historiens. Sa description des agissements d'une secte de sorciers et de sorcières au service du diable le rattache indubitablement au puissant stéréotype du sabbat qui se construit dans la première moitié du XVe siècle. L'anonymat de son auteur, ainsi que la difficulté à établir les circonstances de sa rédaction, ont cependant contribué à reléguer ce texte énigmatique dans un angle mort de l'historiographie. À la lumière de nouvelles sources, le présent ouvrage entend restituer à la Vauderye de Lyonois toute son importance historique. Au-delà de l'édition critique, de la traduction et de l'analyse interne du texte, l'enquête offre un éclairage inédit sur les modalités d'émergence, de succès ou, a contrario, d'échec de la chasse aux sorcières dans la ville de Lyon, au temps de Charles VII. L'histoire retrouvée de la Vauderie de Lyon implique également une étude comparée des espaces frontaliers du royaume de France et de l'Empire (Dauphiné, Bourgogne, Savoie, Artois, Rhénanie) en fonction de leur sensibilité au péril sorcier. Se dessine ainsi un paysage politique où le nouveau mythe du sabbat, tout en se jouant apparemment des frontières, contribue aussi à mieux les définir.

Les critères STOPP/START.v2 : adaptation en langue française. [STOPP/START.v2 criteria: Adaptation into French language]

Objectif STOPP/START est un outil de détection de la prescription médicamenteuse potentiellement inappropriée chez la personne de 65 ans ou plus. La version initiale de 2008 vient d'être mise à jour et améliorée par ses auteurs. Nous en présentons l'adaptation et la validation en langue française. Méthodes L'adaptation en français de l'outil STOPP/START.v2 a été réalisée par deux experts, confirmée par la méthode de traduction-inverse, et finalisée d'après les commentaires de neufs évaluateurs francophones, gériatres, pharmaciens cliniciens, et médecin généraliste de quatre pays (France, Belgique, Suisse, Canada). La validation a été complétée par une analyse de concordance inter-juge (CCI) des critères STOPP/START.v2 appliqués à dix vignettes cliniques standardisées. Résultats Les 115 critères de STOPP/START.v2 en français sont, par rapport à la version originale anglaise, identiques par leur classification mais adaptés en termes de présentation (critères START.v2 commençant par la condition clinique, et accompagnés par une justification du caractère inapproprié de l'omission) voire de formulation de certains critères. Cette adaptation en français est validée par (i) la traduction-inverse montrant le respect du sens clinique de la version originale, (ii) l'identification semblable des critères lorsque appliqués à dix vignettes cliniques par les neuf évaluateurs, et (iii) le haut niveau de concordance de ces neuf évaluations tant pour STOPP.v2 (CCI 0,849) que pour START.v2 (CCI 0,921). Conclusion L'adaptation en langue française des critères STOPP/START.v2 fournit aux cliniciens un outil de détection de la prescription médicamenteuse potentiellement inappropriée chez les personnes de 65 ans et plus qui est logique, fiable et facile à utiliser. Objective STOPP/START is a screening tool to detect potentially inappropriate prescribing in persons aged 65 or older. Its Irish authors recently updated and improved the initially published version of 2008. We present the adaptation and validation into French language of this updated tool. Methods STOPP/START.v2 was adapted into French by two experts, then confirmed by a translation-back translation method and finalised according to the comments of nine French-speaking assessors - geriatricians, pharmacologists and a general physician - from four countries (France, Belgium, Switzerland, and Canada). The validation was completed by an inter-rater reliability (IRR) analysis of the STOPP/START.v2 criteria applied to 10 standardized clinical vignettes. Results In comparison to the original English version, the 115 STOPP/START.v2 criteria in French language classify in identical manner, but the presentation has been adjusted (START.v2 first specifies the clinical condition followed by an explanation of the inappropriateness of the prescription or omission). This adaptation into French language was validated by means of (i) the translation/back-translation, which showed that the French version complied with the clinical meaning of the original criteria; (ii) the similar screening results when applied by the nine specialists to the 10 cases; and (iii) the high level of inter-rater reliability of these 9 evaluations, for both STOPP (IRR 0.849) and START.v2 (IRR 0.921). Conclusion The adaptation into French of the STOPP/START.v2 criteria provides clinicians with a screening tool to detect potentially inappropriate prescribing in patients aged 65 and older that is more logical, more reliable and easier to use.