Étude des mécanismes moléculaires de formation des pores des toxines formeuses de pores par la spectroscopie de fluorescence

Les toxines formeuses de pore (PFTs) sont des protéines exogènes responsables d’un grand nombre de maladies infectieuses qui perméabilisent les membranes cellulaires de leur hôte. La formation des pores ou l’introduction d’une enzyme dans le cytoplasme peut entrainer l’apparition de symptômes de maladies connues (l’anthrax, le botulisme) et, dans le pire des cas, la mort. Les mécanismes d’infection et de destruction des cellules infectées sont bien caractérisés. Toutefois, l’aspect dynamique des changements de conformation durant le processus de perméabilisation reste à découvrir pour la majorité des toxines formeuses de pore. Le but de cette thèse est d’étudier les mécanismes d’oligomérisation des PFTs, ainsi que la formation des pores à la membrane lipidique grâce à la spectroscopie de fluorescence. Nous avons choisi la toxine Cry1Aa, un bio pesticide produit par le bacille de Thuringe et qui a été rigoureusement caractérisé, en tant que modèle d’étude. La topologie de la Cry1Aa à l’état actif et inactif a pu être résolue grâce à l’utilisation d’une technique de spectroscopie de fluorescence, le FRET ou transfert d’énergie par résonance entre un fluorophore greffé au domaine formeur de pore (D1) et un accepteur non fluorescent (le DPA ou dipicrylamine) localisé dans la membrane et qui bouge selon le potentiel membranaire. Le courant électrique, ainsi que la fluorescence provenant de la bicouche lipidique membranaire horizontale ont été enregistrés simultanément. De cette manière, nous avons pu localiser toutes les boucles reliant les hélices de D1 avant et après la formation des pores. Dans la forme inactive de la toxine, toutes ces boucles se trouvent du côté interne de la bicouche lipidique, mais dans sa forme active l’épingle α3-α4 traverse du côté externe, alors que toutes les autres hélices demeurent du côté interne. Ces résultats suggèrent que α3-α4 forment le pore. Nous avons découvert que la toxine change significativement de conformation une fois qu’elle se trouve dans la bicouche lipidique, et que la Cry1Aa attaque la membrane lipidique de l’extérieur, mais en formant le pore de l’intérieur. Dans le but de caractériser la distribution de toxines à chaque extrémité de la bicouche, nous avons utilisé une technique de double FRET avec deux accepteurs ayant des vitesses de translocation différentes (le DPA et l’oxonol) dans la membrane lipidique. De cette manière, nous avons déterminé que la toxine était présente des deux côtés de la bicouche lipidique durant le processus de perméabilisation. La dynamique d’oligomérisation de la toxine dans une bicouche lipidique sans récepteurs a été étudiée avec une technique permettant le compte des sauts de fluorescence après le photoblanchiment des fluorophore liés aux sous unités composant un oligomère présent dans la bicouche lipidique supportée. Nous avons confirmé de cette manière que la protéine formait ultimement des tétramères, et que cet état résultait de la diffusion des monomères de toxine dans la bicouche et de leur assemblage subséquent. Enfin nous avons voulu étudier le « gating » de la colicine Ia, provenant de la bactérie E.Coli, dans le but d’observer les mouvements que font deux positions supposées traverser la bicouche lipidique selon le voltage imposé aux bornes de la bicouche. Nos résultats préliminaires nous permettent d’observer un mouvement partiel (et non total) de ces positions, tel que le suggèrent les études de conductances du canal.

Face aux portraits photographiques de Sally Mann. La série "What Remains" (2000-2004).

Le portrait captive lorsqu’il est envisagé comme présence humaine et qu’il tend à se soustraire à l’interprétation analytique. Prenant appui sur ce constat, le mémoire se penche sur la réponse spectatorielle induite par des portraits photographiques dont l’opacité pose un défi à l’attribution de significations précises. Ces portraits, qui abordent le thème de la mort, appartiennent au corpus "What Remains" (2000-2004) de l’artiste américaine Sally Mann. Ils réactualisent le procédé obsolète du collodion, revisitent le vocabulaire formel du pictorialisme et évoquent l’imagerie mortuaire du 19e siècle. Par ces citations historiques, les œuvres gênent la lecture du référent et introduisent des renversements de sens: elles troublent toute certitude dans la perception et toute littéralité dans l’interprétation. Le mémoire étudie les diverses stratégies citationnelles à la source de cette opacification et examine comment celles-ci tendent à établir les conditions de l’expérience esthétique. Après avoir réévalué certains présupposés théoriques sur la photographie, les paramètres techniques, formels et iconographiques des œuvres sont passés en revue afin d’évaluer leur impact respectif. En s’appuyant sur un cadre issu de la théorie des médias et de la psychanalyse, le travail du médium émerge comme le principal déterminant de l’expérience de ces portraits contemporains.

Aspects de la vie spirituelle d’aînés hémodialysés en situation de perte

Notre projet de mémoire consistait à valider auprès de personnes qui vieillissent et qui ont subi des pertes l’hypothèse de recherche suivante : « Comment l’intégration de grandes théories sur la vie spirituelle à l’outil du bilan de vie (à son questionnaire) aide l’aîné qui subit des pertes à trouver un sens à sa vie? » Notre projet de mémoire consistait à valider auprès de personnes qui vieillissent et qui ont subi des pertes l’hypothèse de recherche suivante : « Comment l’intégration de grandes théories sur la vie spirituelle à l’outil du bilan de vie (à son questionnaire) aide l’aîné qui subit des pertes à trouver un sens à sa vie? » Dans ce mémoire, nous nous intéressons à la problématique du vieillissement, notamment dans le cadre québécois, à ce vieillissement plus spécifique des aînés hémodialysés en situation de pertes. Cela dit, dans l’introduction, nous esquisserons le contexte général derrière le projet. Le mémoire est présenté selon les quatre étapes prévues par la méthode de la praxéologie pastorale, à savoir l’observation, l’interprétation, l’intervention et la prospective. Dans la première étape, nous introduirons les paramètres de notre observation en milieu pastoral. Nous chercherons ainsi à clarifier le problème rencontré, à partir des questions convenues en praxéologie pastorale: le qui, le quoi, le où, le quand, le comment et le pourquoi. Dans la seconde étape, nous tenterons de faire rencontrer des interprétations théoriques en vue de trouver une compréhension nouvelle du drame qui se joue. Ainsi, nous soulignerons que nous sommes redevables à quatre grandes théories sur la vie spirituelle quant au cadre de référence de notre recherche, à savoir Oser, Gmünder et Ridez; Vasse; Breton et Liébanas. La troisième étape se voudra une sorte d’évaluation des changements à apporter à la pratique, leurs impacts, les stratégies pour les mettre en place et les résistances qui ne manqueront pas de se manifester à leur égard. Dans la dernière étape, nous nous interrogerons sur les visions inconscientes du monde et de l’être humain véhiculées par l’intervention dans le but de se réajuster. Dans ce mémoire, nous avons identifié, à l’aide de l’outil du bilan de vie, six aspects de la vie spirituelle d’un aîné hémodialysé en situation de pertes, soit les représentations ou les images de Dieu, le sens du péché commis, les signes de l’existence du péché, l’antériorité de l’amour de Dieu par rapport au péché, les voies d’entrées à la vie spirituelle, les indications pour cheminer spirituellement et les effets de vie et de mort.

Study on the activation of the biceps brachii compartments in normal subjects

Les prothèses myoélectriques modernes peuvent être dotées de plusieurs degrés de liberté ce qui nécessite plusieurs signaux musculaires pour en exploiter pleinement les capacités. Pour obtenir plus de signaux, il nous a semblé prometteur d'expérimenter si les 6 compartiments du biceps brachial pouvaient être mis sous tension de façon volontaire et obtenir ainsi 6 signaux de contrôle au lieu d'un seul comme actuellement. Des expériences ont donc été réalisées avec 10 sujets normaux. Des matrices d'électrodes ont été placées en surface au-dessus du chef court et long du biceps pour recueillir les signaux électromyographiques (EMG) générés par le muscle lors de contractions effectuées alors que les sujets étaient soit assis, le coude droit fléchi ~ 100 ° ou debout avec le bras droit tendu à l'horizontale dans le plan coronal (sur le côté). Dans ces deux positions, la main était soit en supination, soit en position neutre, soit en pronation. L'amplitude des signaux captés au-dessus du chef court du muscle a été comparée à ceux obtenus à partir du chef long. Pour visualiser la forme du biceps sous les électrodes l'imagerie ultrasonore a été utilisée. En fonction de la tâche à accomplir, l'activité EMG a était plus importante soit dans un chef ou dans l'autre. Le fait de pouvoir activer préférentiellement l'un des 2 chefs du biceps, même si ce n'est pas encore de façon complètement indépendante, suggère que l'utilisation sélective des compartiments pourrait être une avenue possible pour faciliter le contrôle des prothèses myoélectriques du membre supérieur.

Le soutien maternel à l’autonomie : stabilité et relation avec le développement des fonctions exécutives à l'âge préscolaire

Bien qu’il y ait de plus en plus d’études sur le soutien maternel à l’autonomie, de nombreuses questions restent à éclaircir dans le domaine. Notamment, on en sait très peu sur ses relations avec le développement cognitif de l’enfant, sa stabilité temporelle et les antécédents de celle-ci. La thèse est composée de trois articles empiriques. Le premier explore le rôle médiateur du langage dans la relation entre le soutien maternel à l'autonomie et les fonctions exécutives de l'enfant. Le deuxième examine la stabilité relative et absolue du soutien maternel à l'autonomie entre la petite enfance et l’âge préscolaire en fonction des représentations d'attachement de la mère, des évènements de vie stressants et du sexe de l'enfant. Le troisième article se penche sur le rôle du soutien maternel à l’autonomie mesuré à la petite enfance et à l’âge préscolaire dans la prédiction des fonctions exécutives de l’enfant, ainsi que sur l’impact de différents patrons de stabilité du soutien maternel à l’autonomie sur les fonctions exécutives. 70 dyades mère-enfant ont participé à 5 visites à domicile. Lorsque l’enfant était âgé de 7-8 mois, les représentations d’attachement de la mère ont été mesurées à l’aide de l’entrevue d’attachement à l’âge adulte (George, Kaplan, & Main, 1996). Le soutien maternel à l’autonomie a été mesuré à 15 mois et à 3 ans à l’aide du système de codification de Whipple, Bernier, et Mageau (2011). Les évènements de vie stressants ont été mesurés à 3 reprises entre l’âge de 15 mois et 3 ans à l’aide de l’inventaire des expériences de vie (Sarason, Johnson, & Siegel, 1978). À 2 ans, le langage de l’enfant a été évalué à l’aide des inventaires MacArthur du développement de la communication (Dionne, Tremblay, Boivin, Laplante, & Pérusse, 2003). Les fonctions exécutives de l’enfant ont quant à elles été mesurées à l’âge de 3 ans à l’aide d’une batterie de tâches (Carlson, 2005). Les résultats du premier article indiquent que le langage de l’enfant joue un rôle médiateur dans la relation entre le soutien maternel à l’autonomie et une composante des fonctions exécutives de l’enfant, l’inhibition volontaire. Les résultats du deuxième article démontrent que le soutien maternel à l’autonomie est stable de façon relative, mais non absolue. Les résultats démontrent aussi que les mères qui ont une fille, qui ont vécu peu d’évènements de vie stressants ou qui ont des représentations d’attachement sécurisées sont plus stables dans leur degré de soutien à l’autonomie. Le troisième article démontre d’abord que la moyenne de soutien maternel à l’autonomie entre 15 mois et 3 ans est un prédicteur plus efficace des fonctions exécutives de l’enfant que ne l’est le soutien à l’autonomie à 15 mois ou à 3 ans pris séparément. De plus, les enfants dont les mères conservent un degré élevé de soutien à l’autonomie entre 15 mois et 3 ans performent mieux aux tâches d’inhibition que les enfants dont les mères conservent un faible degré de soutien à l’autonomie. Les résultats présentés dans les articles sont discutés ainsi que leurs implications.

La résilience des familles endeuillées par le suicide d'un adolescent : émerger malgré la blessure indélébile

Cette étude vise à comprendre et à expliquer la résilience des familles endeuillées par le suicide d’un adolescent . Lorsque le suicide d’un adolescent survient, comme il s’agit d’une mort violente, inattendue, auto-infligée et qu’elle ne s’inscrit pas dans l’ordre normal de la vie, la famille est confrontée à une situation de crise qui nécessite, de sa part, une mobilisation importante d’énergie. On remarque que, malgré cette épreuve, la plupart des familles continuent à fonctionner. Le concept de résilience familiale qui fait référence à la capacité d’une famille de rebondir face à une situation de crise peut expliquer ce phénomène. C’est pourquoi le but de cette étude a été de proposer une théorie du processus de résilience à partir de ce que vivent les familles endeuillées par le suicide de leur adolescent. Le modèle McGill en soins infirmiers constitue la toile de fond théorique compte tenu de sa vision familiale, de sa croyance dans les forces de la famille et de l’importance du rôle de collaboration des infirmières. Pour atteindre le but de notre étude, une approche par théorisation ancrée, inspirée de la vision straussienne, a été choisie. L’échantillonnage théorique a été constitué de données obtenues à l’aide : d’entrevues semi structurées (13) avec les membres de sept familles rencontrés soit de façon individuelle, en couple ou en groupe (n=17 participants); de documents personnels remis par les participants (journal intime, homélie …); d’un questionnaire sociodémographique; et de notes de terrain. Une analyse comparative continue des données à travers une triple codification a permis de proposer une théorisation en profondeur du processus de résilience familiale suite au suicide d’un adolescent. Les principaux résultats indiquent que, dans un premier temps, la famille est confrontée à un cataclysme engendré par le suicide lui-même et influencé par le contexte familial, le contexte social et les émotions vécues. S’ensuit une période de naufrage plus ou moins importante compte tenu des bouées de sauvetage présentes au sein et dans l’entourage des familles. La présence de ces bouées intra et extrafamiliales permet un rebondissement plus ou moins rapide des familles. Par la suite, différentes actions intra et extrafamiliales permettent aux familles d’émerger malgré cette blessure indélébile, c’est-à-dire apprendre et grandir à travers cette expérience. L’analyse a également permis de dégager quatre types de résilience familiale selon que le rebondissement est rapide ou tardif et que l’émergence est continue ou non, soit le processus de résilience des familles énergiques centrifuge et centripète, de la famille stupéfaite, de la famille combattante et de la famille tenace. Cette étude permet d’approfondir la compréhension du vécu des familles endeuillées par le suicide d’un adolescent et d’aider les professionnels de la santé à mieux adapter leurs interventions en fonction des besoins des familles, des bouées de sauvetage présentes et des actions susceptibles de favoriser leur émergence.

Role of CD4+ T cells in the regulation of the immune response against encapsulated Group B Streptococcus

Le Streptocoque de groupe B (GBS) est un important agent d’infection invasive pouvant mener à la mort et demeure la cause principale de septicémie néonatale à ce jour. Neuf sérotypes ont été officiellement décrits basés sur la composition de la capsule polysaccharidique (CPS). Parmi ces sérotypes, le type III est considéré le plus virulent et fréquemment associé aux maladies invasives graves, telle que la méningite. Malgré que plusieurs recherches aient été effectuées au niveau des interactions entre GBS type III et les cellules du système immunitaire innées, aucune information n’est disponible sur la régulation de la réponse immunitaire adaptative dirigée contre ce dernier. Notamment, le rôle de cellules T CD4+ dans l’immuno-pathogenèse de l’infection causée par GBS n’a jamais été étudié. Dans cet étude, trois différents modèles murins d’infection ont été développé pour évaluer l’activation et la modulation des cellules T CD4+ répondantes au GBS de type III : ex vivo, in vivo, et in vitro. Les résultats d’infections ex vivo démontrent que les splénocytes totaux répondent à l’infection en produisant des cytokines de type-1 pro-inflammatoires. Une forte production d’IL-10 accompagne cette cascade inflammatoire, probablement dans l’effort de l’hôte de maintenir l’homéostasie. Les résultats démontrent aussi que les cellules T sont activement recrutées par les cellules répondantes du système inné en produisant des facteurs chimiotactiques, tels que CXCL9, CXCL10, et CCL3. Plus spécifiquement, les résultats obtenus à partir des cellules isolées T CD4+ provenant des infections ex vivo ou in vivo démontrent que ces cellules participent à la production d’IFN-γ et de TNF-α ainsi que d’IL-2, suggérant un profil d’activation Th1. Les cellules isolées T CD4+ n’étaient pas des contributeurs majeurs d’IL-10. Ceci indique que cette cytokine immuno-régulatrice est principalement produite par les cellules de l’immunité innée de la rate de souris infectées. Le profil Th1 des cellules T CD4+ a été confirmé en utilisant un modèle in vitro. Nos résultats démontrent aussi que la CPS de GBS a une role immuno-modulateur dans le développement de la réponse Th1. En résumé, cette étude adresse pour la première fois, la contribution des cellules T CD4+ dans la production d’IFN-γ lors d’une infection à GBS et donc, dans le développement d’une réponse de type Th1. Ces résultats renforcent d’avantage le rôle central de cette cytokine pour un control efficace des infections causées par ce pathogène.

Anti-VEGFA therapy reduces tumor growth and extends survival in a murine model of ovarian granulosa cell tumor

Les tumeurs des cellules de la granulosa (GCTs) sont des tumeurs avec un potentiel malin ayant tendance à récidiver, provoquant ainsi la mort dans 80% des cas de stade avancé consécutif à une rechute. Bien que les GCTs représentent 5% des tumeurs ovariennes, peu d’études ont évalué les protocoles de traitement adjuvant pour la maladie avancée ou récurrente. Notre but était d’évaluer l’efficacité de la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (VEGFA) comme cible pour le traitement de la GCT utilisant le modèle murin transgénique Ptentm1Hwu/tm1Hwu; Ctnnb1tm1Mmt/+; Amhr2tm3(cre)Bhr/+ (PCA) qui reproduit le stade avancé de la maladie humaine. Un anticorps anti-VEGFA a été administré une fois par semaine par voie intrapéritonéale (IP) à partir de 3 semaines d’âge. La thérapie anti-VEGFA a permis une réduction de la taille des tumeurs à 6 semaines d’âge (p<0.05) et une prolongation de la survie des animaux traités, lorsque comparé aux animaux contrôles. L’analyse des GCTs a montré une réduction significative de la prolifération cellulaire (p<0.05) et de la densité microvasculaire (p<0.01) mais aucune différence significative n’a été détectée dans l’apoptose cellulaire. p44/p42 MAPK, un effecteur de la signalisation pour le récepteur 2 de VEGFA (VEGFR2) associé à la prolifération cellulaire, était moins activé dans les tumeurs traitées (p<0.05). Par contre, l’activation d’AKT, un effecteur impliqué dans la survie cellulaire, était similaire d’un groupe à l’autre. Ces résultats suggèrent que l’anticorps anti-VEGFA réduit la prolifération cellulaire et la densité microvasculaire chez les souris PCA par inhibition de la voie de signalisation VEGFR2-MAPK, inhibant ainsi la croissance tumorale. En conclusion, l’efficacité de la thérapie anti- VEGFA mérite d’être évaluée en essais contrôlés randomisés pour le traitement des GCTs chez l’homme.

Archipel suivi de L'étrangère en son royaume : la psyché du lieu chez Marguerite Duras

À partir de courts récits, la narratrice reconstitue le passé d’une famille. Le personnage central, une petite fille, est la narratrice qui retrace les événements qui ont mené à l’éclatement de la cellule familiale. Cette histoire autobiographique est rédigée au « elle » dans un souci de se distancier de ce passé. La petite fille a grandi et la narratrice qu’elle est devenue se réapproprie son héritage : la possibilité d’écrire cette histoire. Dans l’œuvre de Marguerite Duras, les lieux sont souvent sollicités pour participer à la narration des événements. Dans La pute de la côte normande et Écrire, deux œuvres autobiographiques rédigées au « je », les lieux sont ceux du quotidien. Ceux-ci sont révélateurs de la psychologie de l’auteure et se mêlent à la préoccupation d’écrire. Ainsi, Marguerite Duras, ses lieux et son écriture se retrouvent-ils liés par le langage de l’auteure, lequel témoigne du vide laissé par la mort de son père.

Les apports de la réalité virtuelle et de la vidéo-oculographie à l’évaluation des intérêts sexuels

La pléthysmographie pénienne est reconnue comme la méthode la plus rigoureuse pour l’évaluation des intérêts sexuels. Cet instrument pourrait cependant bénéficier d’amélioration au niveau de sa validité écologique et de sa vulnérabilité aux tentatives de falsification. Cet outil est également confronté aux contraintes éthiques et légales liées à la présentation de stimuli produits à partir de modèle humain pour susciter l’excitation sexuelle. La présente thèse doctorale propose de pallier aux lacunes de la procédure pléthysmographique en la combinant à des stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle et à la vidéo-oculographie. Dans le cadre d’une première étude empirique, il s’agit de déterminer si l’usage de stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle est préférable à la modalité auditive actuellement utilisée. Les réponses érectiles d’agresseurs sexuels d’enfants et d’hommes sans paraphilie connue sont enregistrées et la capacité des deux modalités à produire des profils d’excitation sexuels et des indices de déviance propres aux intérêts sexuels est comparée. Dans le cadre d’une seconde étude expérimentale, les mouvements oculaires sont analysés afin de détecter les tentatives de contrôle volontaire de la réponse érectile lors d’une procédure d’évaluation pléthysmographique. Les réponses érectiles et les mouvements oculaires d’hommes sans dossier judiciaire sont enregistrés lors du visionnement de stimuli sous trois différentes conditions, dont une tâche de suppression de la réponse érectile. Dans l’ensemble, les résultats démontrent que les stimuli générés par ordinateur présentés en immersion virtuelle génèrent des profils d’excitation sexuelle ainsi que des indices de déviance ayant une précision de classification et de discrimination significativement supérieure à la modalité auditive. D’autre part, les résultats soulignent la capacité des mouvements oculaires à identifier une signature oculaire propre à l’utilisation d’une stratégie cognitive d’inhibition de la réponse érectile qui se caractérise notamment par la mise à l’écart du contenu sexuel et le ralentissement global du processus d’exploration visuel. Ce projet de recherche souligne les avantages inhérents à la présentation en immersion virtuelle de stimuli générés par ordinateur ainsi qu’à l’étude des mouvements oculaires lors de l’évaluation pléthysmographique et vient appuyer l’implantation progressive de cette modalité dans les milieux d’évaluations cliniques.

Analyse d’implantation du programme de prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant au Bénin

Problématique : Implanté en 2004 au Bénin, le programme national de prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant (PTME) semble globalement bien implanté. Toutefois une enquête, en 2005, révèle certaines difficultés, particulièrement au niveau de la couverture du programme: seulement 70 à 75 % des femmes enceintes vues en consultations prénatales ont été dépistées et 33 % des 1150 femmes dépistées séropositives ont accouché suivant le protocole de PTME. En outre, d’un site à un autre, on relève une grande variation dans la couverture en termes de dépistage et de suivi des femmes enceintes infectées. Cette faiblesse dans la couverture nous a amené à questionner le contexte organisationnel dans lequel le programme est implanté. Objectif : L’objectif général de cette thèse est d’analyser l'implantation de la PTME au Bénin. Le premier objectif spécifique consiste à identifier et comprendre les enjeux reliés à la façon de rejoindre les femmes enceintes dans le cadre du dépistage. Le second consiste à comprendre le contexte d’implantation et son influence sur la mise en œuvre de la PTME. Méthodologie : Cette recherche évaluative s’appuie sur une étude de cas. Six maternités ont été sélectionnées avec le souhait de représenter les différents contextes d’organisation des services. Les données ont été collectées par observation non participante, entrevues semi-dirigées (n=41) réalisées avec des prestataires de services, analyse documentaire des rapports d’activités des maternités et par questionnaires administrés aux femmes enceintes en consultations prénatales (n=371). Résultats : Le premier article a permis d'apprécier le caractère libre et éclairé du consentement au dépistage. Une majorité des femmes enceintes, suivies dans les centres privés, ont été dépistées sans être effectivement informées de la PTME alors que les femmes fréquentant les autres maternités connaissent mieux les composantes de la PTME. Le caractère volontaire du consentement des femmes est généralement respecté sur tous les sites. Le deuxième article porte sur l'analyse de la qualité du conseil pré-test. Seulement 54% des femmes enceintes ont participé à un conseil en groupe et 80% à un conseil individuel. Dans les centres où sont dispensées des séances d'information de groupe, la qualité est meilleure que dans les centres qui dispensent un conseil individuel exclusif. Le troisième article analyse l'influence du contexte d'implantation sur la mise en œuvre du programme. Parmi les facteurs qui contribuent favorablement à la mise en œuvre on relève la proximité d’un centre de référence et la coordination des activités de PTME dans une zone géographique, la responsabilisation du prestataire dédié à la PTME, la supervision formative régulière accompagnée de séances de discussion collective et l’implication des médiatrices dans la recherche active des perdues de vues. A l’opposé, la responsabilisation des médiatrices pour la réalisation du conseil individuel et du dépistage ne favorise pas une bonne mise en œuvre de la PTME. Conclusion : Nos résultats montrent qu'il est possible de jouer sur l'organisation des services de santé dans le cadre du programme du PTME pour améliorer la façon dont le programme est implanté tant dans les centres privés que publics, sans que cela ne représente un ajout net de ressources. C'est le cas de l’amélioration de la qualité du conseil et du dépistage, de l’implantation du processus interne d’apprentissage organisationnel et de la coordination des services.

Étude préclinique de nouveaux médicaments inhibiteurs de PARP et Bcl-2 dans le neuroblastome

Le neuroblastome (NB) est la tumeur solide extracranienne la plus fréquente chez le jeune enfant. En dépit de plusieurs avancements thérapeutiques, seulement 60% survivront à long terme. Cette résistance aux traitements est possiblement due, en partie, à la présence des cellules souches cancéreuses (CSC). PARP-1 joue un rôle important dans la chimiorésistance de certaines tumeurs et son inhibition a montré une potentialisation des agents anticancéreux conventionnels. De plus, Bcl-2 est surexprimé dans le NB et son expression accrue contribuerait à la résistance à la chimiothérapie. Le but de notre travail était de déterminer les effets in vitro d’un PARP inhibiteur, AG-014699 (AG), et d’un inhibiteur de Bcl-2, Obatoclax (Obx), in vitro et in vivo, en monothérapie ou en combinaison avec de la Doxorubicine (Doxo) ou du Cisplatin (Cis), deux agents anticancéreux classiquement utilisés dans le traitement du NB. Afin de déterminer l’expression de PARP-1 dans les tumeurs de NB, nous avons analysé une cohorte de 132 tumeurs. Nous avons utilisé le test MTT afin d’évaluer la sensibilité de 6 lignées cellulaires de NB et des CSC à un traitement avec AG seul ou en combinaison avec de la Doxo ou du Cis. Nous avons déterminé l’étendue de la mort cellulaire par Annexin-V et caractérisé les dommages à l’ADN à l’aide d’un marquage γH2aX. De plus, les modulations des voies de signalisation intracellulaire ont été analysées par Western Blot. La sensibilité des cellules à l’Obx a été analysée par MTT sur 6 lignées cellulaires de NB et sa combinaison avec le Cis a également été déterminée dans 2 lignées cellulaires. Le marquage Annexin-V et des combinaisons avec ZVAD-FMK ont aussi été utilisés pour caractériser les effets d’Obx sur l’apoptose. Des expériences in vivo ont également été faites. Nos résultats démontrent que l’expression de PARP-1 est associée aux tumeurs moins agressives. AG n’a peu ou pas effet sur la croissance tumorale et ne potentialise pas significativement les effets de la Doxo ou de Cis. AG combiné à la Doxo semble sensibiliser les CSC dans une lignée cellulaire. L’Annexin-V et le marquage γH2aX ne révèlent pas d’effets synergiques de cette combinaison et les dommages à l’ADN et la mort cellulaire observés sont attribués à la Doxo. Cependant, on observe une augmentation d’apoptose et de bris d’ADN dans une lignée cellulaire (SK-N-FI) lorsqu’AG est utilisé en monothérapie. On observe une surexpression de pAKT et pERK suite à la combinaison Doxo et AG. Les cellules de NB sont sensibles à l’Obx à des concentrations à l’échelle nanomolaire. De plus, Obx active la mort cellulaire par apoptose. Aussi, Obx a un effet synergique avec le Cis in vitro. In vivo, l’Obx diminue significativement la taille tumorale. Nous concluons que l’Obx présente une avenue thérapeutique prometteuse dans le traitement du NB alors que l’utilisation d’AG ne semble pas être aussi encourageante.

Réflexion sur les phénomènes concrets : proposition d'une position concrète animée par l'action de la pulsion léthique.

La présente thèse avait pour objectif général d’alimenter la réflexion sur les troubles de la mentalisation et, en particulier, sur les phénomènes de pensée concrète. Nous avons d’abord procédé à une récapitulation synthétique des notions avancées par les principaux théoriciens qui ont travaillé sur cette question. Nous avons ainsi repris les travaux de Freud sur la névrose actuelle, de Marty et l’école de Paris sur le fonctionnement opératoire, de Nemiah, Sifneos, Taylor et leurs collègues américains qui ont proposé la notion d’alexithymie, et de Fonagy et Target sur la fonction réflexive. Nous avons ensuite développé l’hypothèse de l’existence d’une position (au sens de perspective et d’organisation expérientielle particulière) concrète, dont le fonctionnement serait antérieur à la position schizoparanoïde décrite par Klein. Notre compréhension s’est articulée autour de la notion de pulsion léthique, à partir d’une réflexion sur la pulsion de mort et des différentes propositions quant à sa nature et son fonctionnement (Freud, Green, Laplanche, Schmidt-Hellerau). Nous soulignons comme caractéristique de la pulsion léthique l’importance du phénomène de néantisation du sujet psychique, qui résulte en une situation d’absence ou de « sommeil endopsychique », au sein de la position concrète. Nous avons tenté d’articuler cette action interne au sein de l’expérience psychique afin de dresser un portrait qui saurait englober la complexité du fonctionnement mental humain, dans sa fluidité comme dans sa diversité. Nous avons exploré les impacts de traumatismes relationnels sur l’environnement interne et sur l’origine des pulsions. Nous avons ensuite illustré chacun des éléments structuraux (expérience, relations d’objet, défenses, angoisses) résultant d’un fonctionnement concret, en illustrant notre propos. Enfin, nous avons discuté de certains enjeux techniques et contre-transférentiels soulevés par le travail psychothérapeutique avec des sujets aux prises avec une pensée concrète.

Les troubles du contrôle des impulsions en droit pénal canadien

Un kleptomane, pris d’impulsions irrésistibles, peut-il être responsable pénalement de ses actes ? Voilà la question à l’origine de cette recherche. Les troubles du contrôle des impulsions sont des troubles mentaux caractérisés par l’impossibilité de résister à une impulsion. Comment peut-on concilier ceux-ci avec le droit pénal canadien sachant que la responsabilité criminelle repose sur le postulat voulant que seul un acte volontaire justifie une déclaration de culpabilité ? Afin d’avoir une étude exhaustive sur le sujet, nous avons choisi trois troubles du contrôle des impulsions, soit la kleptomanie, la pyromanie et le jeu pathologique. Cette sélection permet d’étudier à la fois l’imputabilité criminelle et l’imposition d’une sentence en droit pénal canadien. Cette étude propose un retour aux principes fondamentaux de la responsabilité criminelle et l’analyse du droit pénal canadien afin de démontrer que certains troubles du contrôle des impulsions (kleptomanie et pyromanie) entraînent chez le sujet atteint une incapacité criminelle, le rendant non criminellement responsable au sens de l’article 16 du Code criminel. Au surplus, cette recherche porte sur les principes entourant l’imposition d’une sentence en droit pénal canadien et étudie l’impact de ces maladies mentales au point de vue de la peine. Cette analyse démontre que les caractéristiques diagnostiques des troubles du contrôle des impulsions sont utilisées afin d’alourdir la peine imposée aux contrevenants. Nous considérons que celles-ci ne devraient pas être employées comme facteurs aggravants (particulièrement en matière de jeu pathologique), mais devraient plutôt être utilisées afin d’imposer une peine plus appropriée pour remédier à la problématique entraînant la commission des délits.

Survivances de Sarah Kofman

Cette thèse propose une analyse de la question de la survivance – notion ayant retenu l’attention de penseurs issus de différentes disciplines tels que Janine Altounian, Jacques Derrida et Georges Didi-Huberman – dans l’œuvre de Sarah Kofman, plus particulièrement dans son récit autobiographique intitulé Rue Ordener, rue Labat, paru en 1994. Quatre grandes orientations guident ce travail dont l’approche théorique se situe à la croisée de la littérature, de la philosophie, de la psychanalyse, de l’histoire (tant sociale que de l’art) et du juridique. Premièrement, nous nous intéressons à ce qu’implique non seulement le fait d’« échapper à la mort », en observant les moyens mis en œuvre pour y parvenir, mais aussi celui de « continuer à vivre » après l’événement de la Shoah. Deuxièmement, nous étudions les différentes manifestations de « la survivance active de l’enfant en nous » (J.-B. Pontalis) de même que celle de « l’objet perdu » dans le travail de deuil impossible, encore autrement « interminable », qui a pris corps dans l’œuvre de Sarah Kofman. Troisièmement, nous abordons la « survivance » au sens du Nachleben d’Aby Warburg et repérons la trace des autres écrits de la philosophe, elliptiquement condensés dans son récit par la reprise de thèmes, le retour de sujets antérieurement évoqués. Quatrièmement, nous interrogeons la locution pronominale « se survivre » et la portée de ses compléments : « dans son œuvre », « dans son témoignage », « dans les mémoires ». Parmi les points qui sont analysés en profondeur dans les chapitres de cette thèse, notons les motifs du ressentiment, du double tragique, du pardon et de l’oubli, de la « disgrâce », de la honte et de la culpabilité, ainsi que les différentes modalités de la survivance – la capacité d’adaptation et le rôle des mères, la lecture, le rire, les arts visuels – mises en œuvre par Sarah Kofman. Dans cette « œuvre-vie » (Pleshette DeArmitt), ce corpus singulier et unique, il s’est toujours agi de ceci, quoi qu’il lui en coûta : « affirmer sans cesse la survie », selon l’expression de Derrida.