Étude de la cinétique des pesticides pyréthrinoïdes en conditions contrôlées et en milieu de travail dans un objectif de biosurveillance

Les pyréthrinoïdes sont des insecticides largement utilisés. La population générale y est exposée par l’alimentation tandis que les travailleurs agricoles y sont exposés lors de tâches diverses en champs. Leurs effets neurotoxiques, immunitaires et endocriniens potentiels en font des composés à surveiller pour assurer la santé de la population. La mesure de biomarqueurs d’exposition, qui consiste à quantifier la concentration dans l’organisme d’une substance ou de ses métabolites, permet d’estimer les doses absorbées. Les biomarqueurs peuvent également être des molécules répondant à un stress physiologique, identifiées comme des biomarqueurs d’effets. Pour raffiner les stratégies de biosurveillance de l’exposition, on se doit de bien connaître la toxicocinétique d’un xénobiotique; actuellement, les études de biosurveillance considèrent rarement la variabilité temporelle, intra-invidivuelle et inter-individuelle, qui pourrait influencer l’estimation de l’exposition. L’objectif de la thèse est donc d’appliquer une approche cinétique pour l’évaluation de l’exposition aux pyréthrinoïdes en conditions contrôlées et en milieu de travail. Dans un volet exploratoire, l’effet de cette exposition sur des changements métaboliques précoces a également évalué. Trois métabolites finaux (cis-DCCA, trans-DCCA et 3-PBA) de deux pyréthrinoïdes les plus utilisés, soient la perméthrine et la cyperméthrine, ont été mesurés dans le plasma et l’urine de six volontaires oralement exposés à une dose équivalente à la dose de référence. Une demi-vie moyenne (t½) d’élimination apparente du trans-DCCA, cis-DCCA et 3-PBA dans le plasma de 5,1, 6,9 et 9,2 h, respectivement, a été obtenue après exposition orale à la cyperméthrine, comparativement à 7,1, 6,2 et 6,5 h après exposition à la perméthrine. Dans l’urine, la demi-vie d'élimination apparente (t½) était de 6,3, 6,4 et 6,4 h pour le trans-DCCA, cis-DCCA et 3-PBA, respectivement, après administration de la cyperméthrine comparé à 5,4, 4,5 et 5,7 h après administration de la perméthrine. Les profils temporels étaient semblables suite à l’exposition à la cyperméthrine et perméthrine. Ensuite, une étude en milieu agricole a été réalisée avec la participation de travailleurs pour évaluer leur exposition et raffiner les stratégies de biosurveillance. La variabilité intra-individuelle dans les niveaux de biomarqueurs d’exposition chez plusieurs travailleurs était plus importante que la variabilité inter-individuelle. Les échantillons urinaires ont également été utilisés pour identifier des modifications du métabolome pouvant fournir de nouveaux biomarqueurs d’effets précoces. Chez les travailleurs, une augmentation de l'hippurate urinaire (p <0,0001) a été observée après exposition aux pyréthrinoïdes, un biomarqueur de la conjugaison de l’acide benzoïque. En conclusion, cette étude a permis de mieux documenter la cinétique de biomarqueurs d’exposition aux pyréthrinoïdes dans des conditions contrôlées et réelles afin de raffiner les stratégies de biosurveillance. Elle a aussi contribué à renseigner sur les niveaux d’exposition agricole québécois et sur les paramètres professionnels associés à une plus forte exposition. Ce projet s’insère dans une démarche d’analyse de risque en santé au travail.

Malnutrition, VIH et traitement antirétroviral dans les pays à ressources limitées

Introduction : Depuis les années 2000, la distribution du traitement antirétroviral hautement actif (TARVHA) dans les pays à bas et moyens revenus (PBMR) s’est accélérée. Dans ces milieux, l’épidémie du VIH s’est superposée à des conditions préexistantes de malnutrition. Le VIH et la malnutrition forment un cycle vicieux qui contribue à la détérioration des fonctions immunitaires et de l’état nutritionnel. Malgré l’accès au traitement, la malnutrition persiste comme déterminant de la progression de la maladie et de la mortalité chez les séropositifs. Par ailleurs, peu de données existent concernant les trajectoires et déterminants des statuts nutritionnels et immunologiques chez les patients débutant le TARVHA. Objectifs : Documenter les défis méthodologiques associés à la recherche nutritionnelle chez les personnes vivants avec le VIH (PVVIH) dans les PBMR. Investiguer les déterminants et trajectoires du statut nutritionnel à l’initiation et en cours du TARVHA. Investiguer l’association entre les fonctions immunologiques à l’initiation et au cours de la première année de TARVHA selon le statut nutritionnel. Méthodologie: Dans le cadre de la cohorte ATARAO (Mali), 250 PVVIH adultes naïfs au TARVHA ont été recrutés et suivis pendant 12 mois suite à l’initiation du traitement. Les données obtenues ont été jumelées à celles d’une étude prospective similaire provenant du Sénégal (n=372). Des analyses transversales et longitudinales ont été entreprises pour évaluer les covariables de la malnutrition à l’initiation et en cours de traitement. Parallèlement, la fiabilité des mesures anthropométriques collectées dans le cadre de la cohorte ATARAO a été documentée lors de deux sous-études. Finalement, une revue systématique de la littérature a été complétée pour investiguer la réponse immunologique selon le statut nutritionnel à l’initiation et en cours de traitement chez les PVVIH traités. Résultats: Seules les mesures de la taille et du poids se sont révélées fiables et ont pu être utilisées dans nos analyses prospectives. Le traitement a permis une amélioration initiale de l’état nutritionnel chez une majorité de patients. Par contre, ses effets ont atteint un plateau après 6 à 9 mois. Un an plus tard, la malnutrition persistait chez plusieurs patients vivants et actifs (entre 7 et 29 % selon la population et l’indicateur nutritionnel). Comme observé dans nos cohortes et revue systématique, l’attrition était fortement associée à la malnutrition. Par ailleurs, il n’existe pas de relation claire entre le statut immunologique et la malnutrition pré- ou post-HAART. La qualité et la quantité des évidences recensées ne nous permettent pas de tirer de conclusions définitives. Conclusions : Les évidences collectées suggèrent l’existence d’une association transversale et longitudinale entre les statuts nutritionnels et immunologiques chez les patients traités. Cependant, cette association ne fait pas consensus. L’état de la littérature ne nous permet pas de nous prononcer quant à l’impact de la malnutrition sur les fonctions immunologiques à l’initiation et eu cours de la première année de TARVHA. Les difficultés méthodologiques associées à la mesure de l’état nutritionnel ainsi que la forte attrition des patients malnutris suite à la mise sous traitement compliquent l’investigation de cette relation.