955 resultados para Case-Control Studies
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Although several alleles of susceptibility to Alzheimer’s disease (AD) have been studied in the last decades, few polymorphisms have been considered as risk factors for the disease. Among them, the APOE-e4 allele appears to be the major genetic risk factor for the onset of the disease. However, it is important to confirm the potential susceptibility of these genetic variants in different populations in order to establish a genetic profile for the disease in specific communities. This study analyzed the APOE polymorphisms regarding susceptibility to AD in a sample of 264 individuals (primarily Caucasians; 82 cases and 182 controls) in the population from Vitria, ES, Brazil, by PCR restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) methods. The patients were selected according to clinical criteria for probable AD. Whereas the e4 allele showed statistically significant positive association with susceptibility to AD (OR = 3.01, 95%CI = 1.96-4.61; P < 0.0001), the e2 allele did not. The results of the e4 allele confirm the role of this polymorphism as a risk factor for AD in the sample studied as observed in other populations. Although the e3 allele has been considered neutral in several studies, our results suggest that it acts as a protective factor against AD in the population studied (OR = 0.46, 95%CI = 0.30-0.67; P < 0.0001). This study may provide a new insight into the role of the APOE-e3 allele in the etiology of AD and might help to estabilish a profile of risk for AD in the population from Vitria, ES.
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Recent animal studies have indicated that overexpression of the elongation of long-chain fatty acids family member 6 (Elovl6) gene can cause insulin resistance and β-cell dysfunction. These are the major factors involved in the development of type 2 diabetes mellitus (T2DM). To identify the relationship between single nucleotide polymorphisms (SNP) ofELOVL6 and T2DM pathogenesis, we conducted a case-control study of 610 Han Chinese individuals (328 newly diagnosed T2DM and 282 healthy subjects). Insulin resistance and islet first-phase secretion function were evaluated by assessment of insulin resistance in a homeostasis model (HOMA-IR) and an arginine stimulation test. Three SNPs of the ELOVL6 gene were genotyped with polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, with DNA sequencing used to confirm the results. Only genotypes TT and CT of the ELOVL6 SNP rs12504538 were detected in the samples. Genotype CC was not observed. The T2DM group had a higher frequency of the C allele and the CT genotype than the control group. Subjects with the CT genotype had higher HOMA-IR values than those with the TT genotype. In addition, no statistical significance was observed between the genotype and allele frequencies of the control and T2DM groups for SNPs rs17041272 and rs6824447. The study indicated that the ELOVL6 gene polymorphism rs12504538 is associated with an increased risk of T2DM, because it causes an increase in insulin resistance.
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Association studies of genetic variants and obesity and/or obesity-related risk factors have yielded contradictory results. The aim of the present study was to determine the possible association of five single-nucleotide polymorphisms (SNPs) located in the IGF2, LEPR, POMC, PPARG, and PPARGC1genes with obesity or obesity-related risk phenotypes. This case-control study assessed overweight (n=192) and normal-weight (n=211) children and adolescents. The SNPs were analyzed using minisequencing assays, and variables and genotype distributions between the groups were compared using one-way analysis of variance and Pearson's chi-square or Fisher's exact tests. Logistic regression analysis adjusted for age and gender was used to calculate the odds ratios (ORs) for selected phenotype risks in each group. No difference in SNP distribution was observed between groups. In children, POMC rs28932472(C) was associated with lower diastolic blood pressure (P=0.001), higher low-density lipoprotein (LDL) cholesterol (P=0.014), and higher risk in overweight children of altered total cholesterol (OR=7.35, P=0.006). In adolescents, IGF2 rs680(A) was associated with higher glucose (P=0.012) and higher risk in overweight adolescents for altered insulin (OR=10.08, P=0.005) and homeostasis model of insulin resistance (HOMA-IR) (OR=6.34, P=0.010). PPARGrs1801282(G) conferred a higher risk of altered insulin (OR=12.31, P=0.003), and HOMA-IR (OR=7.47, P=0.005) in overweight adolescents. PARGC1 rs8192678(A) was associated with higher triacylglycerols (P=0.005), and LEPR rs1137101(A) was marginally associated with higher LDL cholesterol (P=0.017). LEPR rs1137101(A) conferred higher risk for altered insulin, and HOMA-IR in overweight adolescents. The associations observed in this population suggested increased risk for cardiovascular diseases and/or type 2 diabetes later in life for individuals carrying these alleles.
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Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is associated with neuroplasticity and synaptic strength, and is decreased in conditions associated with chronic stress. Nevertheless, BDNF has not yet been investigated in psoriasis, a chronic inflammatory systemic disease that is exacerbated by stress. Therefore, our aim was to determine BDNF plasma levels in psoriasis patients and healthy controls. Adult patients (n=94) presenting with psoriasis for at least 1 year were enrolled, and age- and gender-matched with healthy controls (n=307) from the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil). Participants had neither a previous history of coronary artery disease nor current episode of major depression. BDNF plasma levels were determined using the Promega ELISA kit. A general linear model was used to compare BDNF levels in psoriasis patients and controls, with age, gender, systolic blood pressure, serum fasting glucose, blood lipid levels, triglycerides, smoking status, and body mass index examined. After adjusting for clinical and demographic variables, significantly decreased BNDF plasma levels were observed in psoriasis patients (P=0.01) (estimated marginal means of 3922 pg/mL; 95%CI=2660-5135) compared with controls (5788 pg/mL; 95%CI=5185-6442). Similar BDNF levels were found in both mild and severe cases of psoriasis. Our finding, that BDNF is decreased in psoriasis, supports the concept of a brain-skin connection in psoriasis. Further studies should determine if BDNF is increased after specific psoriasis treatments, and associated with different disease stages.
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Evidence suggests that children with developmental coordination disorder (DCD) have lower levels of cardiorespiratory fitness (CRF) compared to children without the condition. However, these studies were restricted to field-based methods in order to predict V02 peak in the determination of CRF. Such field tests have been criticised for their ability to provide a valid prediction of V02 peak and vulnerability to psychological aspects in children with DCD, such as low perceived adequacy toward physical activity. Moreover, the contribution of physical activity to the variance in V02 peak between the two groups is unknown. The purpose of our study was to determine the mediating role of physical activity and perceived adequacy towards physical activity on V02 peak in children with significant motor impairments. This prospective case-control design involved 122 (age 12-13 years) children with significant motor impairments (n=61) and healthy matched controls (n=61) based on age, gender and school location. Participants had been previously assessed for motor proficiency and classified as a probable DCD (p-DCD) or healthy control using the movement ABC test. V02 peak was measured by a progressive exercise test on a cycle ergometer. Perceived adequacy was measured using a 7 -item subscale from Children's Selfperception of Adequacy and Predilection for Physical Activity scale. Physical activity was monitored for seven days with the Actical accelerometer. Children with p-DCD had significantly lower V02 peak (48.767.2 ml/ffm/min; p:50.05) compared to controls (53.128.2 ml/ffm/min), even after correcting for fat free mass. Regression analysis demonstrated that perceived adequacy and physical activity were significant mediators in the relationship between p-DCD and V02 peak. In conclusion, using a stringent laboratory assessment, the results of the current study verify the findings of earlier studies, adding low CRF to the list of health consequences associated with DCD. It seems that when testing for CRF in this population, there is a need to consider the psychological barriers associated with their condition. Moreover, strategies to increase physical activity in children with DCD may result in improvement in their CRF.
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Introduction: Developmental coordination disorder (DCD) is a prevalent condition characterized by poor motor proficiency that interferes with a childs activities of daily living. Children with DCD often experience compromised health-related fitness components such as cardiorespiratory fitness (CRF). Purpose: To better understand the physical activity and fitness characteristics of children with probable DCD (pDCD), with a particular focus on CRF. Specifically: (1) to present a synopsis of current literature; (2) to determine the longitudinal trajectories of CRF; (3) to compare the submaximal CRF of children with and without pDCD. Methods: A comprehensive, systematic literature review was conducted of the recent available data on fitness and physical activity and pDCD (Chapter 2). This review provided the background for the other two studies included in this thesis. In Chapter 3, a prospective cohort design was used to assess how CRF in children with pDCD changes over time (56 months) relative to a group of typically developing controls. Using a nested-case control design, 63 subjects with pDCD and 63 matched controls from the larger sample were recruited to participate in the lab-based component of the study (Chapter 4). In this investigation CRF was examined using the oxygen cost of work (VO2) during an incremental test on a cycle ergometer. Results: The literature review showed that fitness parameters, including CRF and physical activity levels, were consistently reduced in children with pDCD. Chapter 3 demonstrated that the difference in CRF between children with pDCD and typically developing children is substantial, and that it tends to increase over time. Results from VO2 assessments showed that children with pDCD utilized more oxygen to sustain the same submaximal workloads compared to typically developing children. Conclusions: Findings from this thesis have made several important contributions to our understanding of children with pDCD. Since differences in CRF between children with and without pDCD tend to worsen over time, this adds to the argument that interventions intended to improve CRF may be appropriate for children with motor difficulties. This thesis also presented the first evidence suggesting that DCD involves higher energy expenditure, and could help explain why children with pDCD perform poorly on tasks requiring CRF.
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Contexte - La prvalence de la maladie de Crohn (MC), une maladie inflammatoire chronique du tube digestif, chez les enfants canadiens se situe parmi les plus leves au monde. Les interactions entre les rponses immunes innes et acquises aux microbes de l'hte pourraient tre la base de la transition de linflammation physiologique une inflammation pathologique. Le leucotrine B4 (LTB4) est un modulateur cl de l'inflammation et a t associ la MC. Nous avons postul que les principaux gnes impliqus dans la voie mtabolique du LTB4 pourrait confrer une susceptibilit accrue l'apparition prcoce de la MC. Dans cette tude, nous avons explor les associations potentielles entre les variantes de l'ADN des gnes ALOX5 et CYP4F2 et la survenue prcoce de la MC. Nous avons galement examin si les gnes slectionns montraient des effets parent-d'origine, influenaient les phnotypes cliniques de la MC et s'il existait des interactions gne-gne qui modifieraient la susceptibilit dvelopper la MC chez lenfant. Mthodes Dans le cadre dune tude de cas-parents et de cas-tmoins, des cas confirms, leurs parents et des contrles ont t recruts partir de trois cliniques de gastro-entrologie travers le Canada. Les associations entre les polymorphismes de remplacement d'un nuclotide simple (SNP) dans les gnes CYP4F2 et ALOX5 ont t examines. Les associations alllique et gnotypiques ont t examines partir dune analyse du gnotype conditionnel la parent (CPG) pour le rsultats cas-parents et laide de table de contingence et de rgression logistique pour les donnes de cas-contrles. Les interactions gne-gne ont t explores l'aide de mthodes de rduction multi-factorielles de dimensionnalit (MDR). Rsultats Ltude de cas-parents a t mene sur 160 trios. Lanalyse CPG pour 14 tag-SNP (10 dans la CYP4F2 et 4 dans le gne ALOX5) a rvl la prsence dassociations allliques ou gnotypique significatives entre 3 tag-SNP dans le gne CYP4F2 (rs1272, p = 0,04, rs3093158, p = 0.00003, et rs3093145, p = 0,02). Aucune association avec les SNPs de ALOX5 na pu tre dmontre. Lanalyse de lhaplotype de CYP4F2 a montr d'importantes associations avec la MC (test omnibus p = 0,035). Deux haplotypes (GAGTTCGTAA, p = 0,05; GGCCTCGTCG, p = 0,001) montraient des signes d'association avec la MC. Aucun effet parent-d'origine na t observ. Les tentatives de rplication pour trois SNPs du gene CYP4F2 dans l'tude cas-tmoins comportant 225 cas de MC et 330 contrles suggrent lassociation dans un de ceux-ci (rs3093158, valeur non-corrige de p du test unilatral = 0,03 ; valeur corrige de p = 0.09). La combinaison des ces deux tudes a rvl des interactions significatives entre les gnes CYP4F2, ALOX et NOD2. Nous navons pu mettre en vidence aucune interaction gne-sexe, de mme quaucun gne associ aux phnotypes cliniques de la MC na pu tre identifi. Conclusions - Notre tude suggre que la CYP4F2, un membre cl de la voie mtabolique LTB4 est un gne candidat potentiel pour MC. Nous avons galement pu mettre en vidence que les interactions entre les gnes de l'immunit adaptative (CYP4F2 et ALOX5) et les gnes de l'immunit inne (NOD2) modifient les risques de MC chez les enfants. D'autres tudes sur des cohortes plus importantes sont ncessaires pour confirmer ces conclusions.
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Le cancer du sein (CS) est la deuxime cause de dcs lis au cancer parmi les femmes dans la plupart des pays industrialiss. Les personnes qui ont le CS peuvent ne pas hriter des mutations causant le cancer de leurs parents. Ainsi, certaines cellules subissent des mutations qui mnent au cancer. Dans le cas de cancer hrditaire, les cellules tumorales contiennent gnralement des mutations qui ne sont pas trouves ailleurs dans l'organisme, mais peuvent maintenir des mutations qui vont rpartir dans toutes les cellules. La gense du CS est le rsultat des mutations de gnes qui assurent la rgulation de la prolifration cellulaire et la rparation de lADN. Deux gnes semblent particulirement concerns par les mutations. Les gnes Breast Cancer 1 (BRCA1) et Breast Cancer 2 (BRCA2), sont impliqus dans la prdisposition gntique de CS. On estime que 5-10% des cas de cancer du sein sont attribuables une prdisposition gntique. La plupart de ces cancers sont lis une anomalie du gne BRCA1 ou BRCA2. Plusieurs tudes ont t menes chez les femmes atteintes de CS sporadique et quelques tudes se sont concentres sur celles qui sont porteuses de mutations de BRCA. Alors, notre recherche a t entreprise afin de vrifier lhypothse dune association entre le CS, le mode vie et les habitudes alimentaires chez les Canadiennes-franaises non porteuses des 6 mutations de BRCA les plus frquentes parmi cette population. Nous avons men une tude cas-tmoins dans cette population. Quelque 280 femmes atteintes du cancer du sein et non-porteuses de mutations de BRCA, ont t recrutes en tant que cas. Les tmoins taient recruts parmi les membres de la famille des cas (n=15) ou partir d'autres familles atteintes de CS (n=265). Les participantes taient de tous ges, recrutes partir dune tude de cohorte qui est actuellement en cours, mene par une quipe de chercheurs au Centre Hospitalier Universitaire de Montral (CHUM) Htel-Dieu Montral. Les apports alimentaires ont t recueillis par un questionnaire de frquence semi-quantitatif valid et administr par une nutritionniste, qui portait sur la priode avant les deux ans prcdant le premier diagnostic de CS pour les cas et la priode avant les deux ans prcdant lentrevue tlphonique pour les tmoins. Un questionnaire de base tait administr par linfirmire de recherche aux participantes afin de colliger des renseignements sociodmographiques et sur les facteurs de risque du CS. Une association positive et significative a t dtecte entre lge (plus de 50 ans) auquel les sujets avaient atteint leur Indice de Masse Corporel (IMC) le plus lev et le CS rapport de cotes (OR) =2,83; intervalle de confiance 95% (IC95%) (2,34-2,91). De plus, une association positive a t dtecte entre un gain de poids de >34 lbs comparativement un gain de poids de 15 lbs, ds lge de 20 ans OR=1,68; IC95% (1,10-2,58). Un gain de poids de >24 lbs comparativement un gain de poids de 9 lbs, ds lge de 30 ans a aussi montr une augmentation de risque de CS OR=1,96; IC95% (1,46-3,06). Une association positive a aussi t dtect entre, un gain de poids de >12 lbs comparativement un gain de poids de 1 lb, ds lge de 40 ans OR=1,91; IC95% (1,53-2,66). Concernant le tabagisme, nous avons observ une association positive et significative relie la consommation de plus de 9 paquets-annes OR = 1,59; IC95% (1,57-2,87). Il fut suggr que lactivit physique modr confre une protection contre le CS: une pratique de > 24,8 (metabolic equivalent) MET-hrs par semaine par rapport 10,7 MET-hrs par semaine, diminue le risque du CS de 52% OR = 0,48 ; IC95% (0,31-0,74). Lactivit physique totale (entre 16,2 et 33,2 MET-hrs par semaine), a aussi montr une rduction de risque de CS de 43% OR = 0,57 ; IC95% (0,37-0,87). Toutefois, il n'y avait aucune association entre une activit physique vigoureuse et le risque de CS. Lanalyse portant sur les macro- et micro-nutriments et les groupes alimentaires a montr quun apport en nergie totale de plus de 2057 Kcal par jour augmentait le risque de CS de 2,5 fois OR = 2,54; IC95% (1,67-3,84). En ce qui concerne la consommation de caf, les participantes qui buvaient plus de 8 tasses de caf par jour avaient un risque de CS augment de 40% OR = 1,40; IC95% (1,09-2,24). Les sujets ayant une consommation dpassant 9 g dalcool (thanol) par jour avaient galement un risque lev de 55% OR = 1,55; IC95% (1,02-2,37). De plus, une association positive et significative a t dtecte entre le CS et la consommation de plus de deux bouteilles de bire par semaine OR = 1,34; IC95% (1,28-2,11), 10 onces de vin par semaine OR = 1,16; IC95% (1,08-2,58) ou 6 onces de spiritueux par semaine OR = 1,09; IC95% (1,02-2,08), respectivement. En rsum, les rsultats de cette recherche supportent lhypothse selon laquelle le mode de vie et les habitudes alimentaires jouent un rle important dans ltiologie de CS chez les Canadiennes-franaises non porteuses de mutations de BRCA. Les rsultats nous permettent de constater que le gain de poids et le tabagisme sont lis des risques levs de CS, tandis que l'activit physique modre aide rduire ce risque. De plus, nos rsultats suggrent quun apport nergtique total relativement lev et une consommation leve de caf et d'alcool peuvent accrotre le risque de ce cancer. Ce travail a permis de mettre laccent sur une nouvelle direction de recherche, jusqu' prsent non investigue. Les rsultats de ce travail de recherche pourraient contribuer recueillir de nouvelles informations et des conseils pouvant influencer et aider la population modifier son mode de vie et ses habitudes alimentaires afin de diminuer le risque de cancer du sein.
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Des tudes ont observ que le statut socio-conomique (SSE) est inversement associ avec le risque de cancer du poumon. Cette thse approfondit diffrents aspects de la relation entre le SSE et le risque de cancer du poumon afin de contribuer la comprhension des facteurs influenant le risque de cette maladie. Son objectif gnral consiste tudier les associations entre le SSE et le risque de cancer du poumon en fonction la fois : 1) de lindicateur du SSE ; 2) des types dajustement pour le tabagisme, et ; 3) des facteurs de risque intermdiares potentiels de lassociation entre le SSE et le cancer du poumon. Les donnes dune vaste tude cas-tmoins mene Montral entre 1996 et 2002 et portant sur lidentification de facteurs environnementaux impliqus dans ltiologie du cancer du poumon ont t utilises. Lchantillon analys tait constitu de 1203 cas (738 hommes et 465 femmes) diagnostiqus en 1996-1997 dans les 18 principaux hpitaux du Grand Montral et 1513 tmoins (899 hommes et 614 femmes). Les tmoins, recruts au hasard partir de la liste lectorale, ont t apparis aux cas selon lge, le sexe et le district lectoral. Les sujets ont t interviews afin de colliger de linformation entre autres sur les caractristiques sociodmographiques et conomiques, les habitudes de tabagisme, lhistoire professionnelle et lalimentation. Une collecte de donnes additionnelle a t effectue spcifiquement pour la prsente thse. En effet, lvaluation foncire de la rsidence correspondant ladresse de chacun des sujets lentrevue a t obtenue partir des bases de donnes publiques de la ville de Montral. Le premier article portait sur la comparaison de diffrents indices de disponibilit financire chacun en 5 catgories: un indice de valeur rsidentielle, le revenu mdian issu des donnes du recensement et le revenu familial auto-rapport. En comparant au revenu familial auto-rapport, une trs bonne concordance a t obtenue pour 73% et 64% des individus respectivement pour lindice de valeur rsidentielle et le revenu du recensement. Le Kappa pondr tait plus lev pour la comparaison du revenu familial auto-rapport avec lindice de valeur rsidentielle (Kappap=0.36, IC 95%: 0.31-0.40) quavec le revenu mdian issu du recensement (Kappap=0.22, IC 95%: 0.17-0.27). Le choix dun indice dpend toutefois des objectifs et de la faisabilit de son utilisation dans la population tudie. Le deuxime article prsentait les associations entre les trois indices de disponibilit financire et le risque de cancer du poumon. Les fortes associations observes initialement sont disparues aprs un ajustement pour plusieurs dimensions du tabagisme. Ce dernier jouait un rle de grande importance dans la relation entre le SSE et le risque de cancer du poumon. Finalement, les facteurs de risque intermdiares des associations entre trois diffrentes dimensions du SSE ducation, revenu, classe professionnelle ont t tudis. Les rsultats ont suggr que les 3 facteurs de risque intermdiares potentiels tudis: tabagisme, consommation de fruits et lgumes riches en carotnodes, expositions professionnelles avaient un effet mdiateur indpendant dans la relation entre le SSE et le cancer du poumon. Le plus important mdiateur tait le tabagisme, suivi de lalimentation et un degr moindre, les expositions professionnelles. Il nous parat particulirement pertinent dvaluer diffrents indicateurs du SSE lorsque possible, et deffectuer un ajustement dtaill pour le tabagisme lorsque la relation entre le SSE et le risque de cancer du poumon est tudie. Une bonne connaissance et la prise en compte des facteurs de risque intermdiares sont essentielles la formulation des mesures de prvention du cancer du poumon.
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La leucmie lymphoblastique aige (LLA) est une maladie gntique complexe. Malgr que cette maladie hmatologique soit le cancer pdiatrique le plus frquent, ses causes demeurent inconnues. Des tudes antrieures ont dmontres que le risque la LLA chez lenfant pourrait tre influenc par des gnes agissant dans le mtabolisme des xnobiotiques, dans le maintient de lintgrit gnomique et dans la rponse au stress oxydatif, ainsi que par des facteurs environnementaux. Au cours de mes tudes doctorales, jai tent de dissquer davantage les bases gntiques de la LLA de lenfant en postulant que la susceptibilit cette maladie serait module, au moins en partie, par des variants gntiques agissant dans deux voies biologiques fondamentales : le point de contrle G1/S du cycle cellulaire et la rparation des cassures double-brin de lADN. En utilisant une approche unique reposant sur lanalyse dune cohorte cas-contrles jumele une cohorte de trios enfants-parents, jai effectu une tude dassociation de type gnes/voies biologiques candidats. Ainsi, jai valuer le rle de variants provenant de la squence promotrice de 12 gnes du cycle cellulaire et de 7 gnes de la voie de rparation de lADN, dans la susceptibilit la LLA. De tels polymorphismes dans la rgion promotrice (pSNPs) pourraient perturber la liaison de facteurs de transcription et mener des diffrences dans les niveaux dexpression des gnes pouvant influencer le risque la maladie. En combinant diffrentes mthodes analytiques, jai valu le rle de diffrents mcanismes gntiques dans le dveloppement de la LLA chez lenfant. Jai tout dabord tudi les associations avec gnes/variants indpendants, et des essaies fonctionnels ont t effectus afin dvaluer limpact des pSNPs sur la liaison de facteurs de transcription et lactivit promotrice allle-spcifique. Ces analyses ont men quatre publications. Il est peu probable que ces gnes de susceptibilit agissent seuls; jai donc utilis une approche intgrative afin dexplorer la possibilit que plusieurs variants dune mme voie biologique ou de voies connexes puissent moduler le risque de la maladie; ces travaux ont t soumis pour publication. En outre, le dveloppement prcoce de la LLA, voir mme in utero, suggre que les parents, et plus particulirement la mre, pourraient jouer un rle important dans le dveloppement de cette maladie chez lenfant. Dans une tude par simulations, jai valu la performance des mthodes danalyse existantes de dtecter des effets fto-maternels sous un design hybride trios/cas-contrles. Jai galement investigu limpact des effets gntiques agissant via la mre sur la susceptibilit la LLA. Cette tude, rcemment publie, ft la premire dmontrer que le risque de la leucmie chez lenfant peut tre modul par le gnotype de sa mre. En conclusions, mes tudes doctorales ont permis didentifier des nouveaux gnes de susceptibilit pour la LLA pdiatrique et de mettre en vidence le rle du cycle cellulaire et de la voie de la rparation de lADN dans la leucmogense. terme, ces travaux permettront de mieux comprendre les bases gntiques de la LLA, et conduiront au dveloppement doutils cliniques qui amlioreront la dtection, le diagnostique et le traitement de la leucmie chez lenfant.
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La prclampsie est responsable du quart des mortalits maternelles et est la deuxime cause de dcs maternels associs la grossesse au Canada et dans le monde. Lidentification dune stratgie efficace pour la prvention de la prclampsie est une priorit et un dfi primordial dans les milieux de recherche en obsttrique. Le rle des lments nutritifs dans le dveloppement de la prclampsie a rcemment reu davantage dattention. Plusieurs tudes cliniques et pidmiologiques ont t menes pour dterminer les facteurs de risque alimentaires potentiels et examiner les effets dune supplmentation nutritive dans le dveloppement de troubles hypertensifs de la grossesse. Pour dterminer les effets de supplments antioxydants pris pendant la grossesse sur le risque dhypertension gestationnelle (HG) et de prclampsie, un essai multicentrique contrl double insu a t men au Canada et au Mexique (An International Trial of Antioxidants in the Prevention of Preeclampsia INTAPP). Les femmes, stratifies par risque, taient assignes au traitement exprimental quotidien (1 gramme de vitamine C et 400 UI de vitamine E) ou au placebo. En raison des effets secondaires potentiels, le recrutement pour lessai a t arrt avant que lchantillon complet ait t constitu. Au total, 2640 femmes ligibles ont accept dtre recrutes, dont 2363 (89.5%) furent incluses dans les analyses finales. Nous navons retrouv aucune vidence quune supplmentation prnatale de vitamines C et E rduisait le risque dHG et de ses effets secondaires (RR 0,99; IC 95% 0,78-1,26), HG (RR 1,04; IC 95% 0,89-1,22) et prclampsie (RR 1,04; IC 95% 0,75-1,44). Toutefois, une analyse secondaire a rvl que les vitamines C et E augmentaient le risque de perte ftale ou de dcs prinatal (une mesure non spcifie au pralable) ainsi quune rupture prmature des membranes avant terme. Nous avons men une tude de cohorte prospective chez les femmes enceintes recrutes dans lINTAPP afin dvaluer les relations entre le rgime alimentaire maternel en dbut et fin de grossesse et le risque de prclampsie et dHG. Un questionnaire de frquence alimentaire valid tait administr deux fois pendant la grossesse (12-18 semaines, 32-34 semaines). Les analyses furent faites sparment pour les 1537 Canadiennes et les 799 Mexicaines en raison de lhtrognit des rgimes alimentaires des deux pays. Parmi les canadiennes, aprs ajustement pour lindice de masse corporelle (IMC) prcdant la grossesse, le groupe de traitement, le niveau de risque (lev versus faible) et les autres facteurs de base, nous avons constat une association significative entre un faible apport alimentaire (quartile infrieur) de potassium (OR 1,79; IC 95% 1,03-3,11) et de zinc (OR 1,90; IC 95% 1,07-3,39) et un risque augment de prclampsie. Toujours chez les Canadiennes, le quartile infrieur de consommation dacides gras polyinsaturs tait associ un risque augment dHG (OR 1,49; IC 95% 1,09-2,02). Aucun des nutriments analyss naffectait les risques dHG ou de prclampsie chez les Mexicaines. Nous avons entrepris une tude cas-tmoins lintrieur de la cohorte de lINTAPP pour tablir le lien entre la concentration srique de vitamines antioxydantes et le risque de prclampsie. Un total de 115 cas de prclampsie et 229 tmoins ont t inclus. Les concentrations de vitamine E ont t mesures de faon longitudinale 12-18 semaines (avant la prise de supplments), 24-26 semaines et 32-34 semaines de grossesse en utilisant la chromatographie liquide de haute performance. Lorsquexamine en tant que variable continue et aprs ajustement multivari, une concentration de base leve de gamma-tocophrol tait associe un risque augment de prclampsie (quartile suprieur vs quartile infrieur 24-26 semaines : OR 2,99, IC 95% 1,13-7,89; 32-34 semaines : OR 4,37, IC 95% 1,35-14,15). Nous navons pas trouv de lien entre les concentrations de alpha-tocophrol et le risque de prclampsie. En rsum, nous navons pas trouv deffets de la supplmentation en vitamines C et E sur le risque de prclampsie dans lINTAPP. Nous avons toutefois trouv, dans la cohorte canadienne, quune faible prise de potassium et de zinc, tel questime par les questionnaires de frquence alimentaire, tait associe un risque augment de prclampsie. Aussi, une plus grande concentration srique de gamma-tocophrol pendant la grossesse tait associe un risque augment de prclampsie.
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La maladie de Parkinson (MP) est une affection neurodgnrative invalidante et incurable. Il est maintenant clairement tabli que dimportants dterminants gntiques prdisposent son apparition. La recherche gntique sur des formes familiales de la MP a men la dcouverte dun minimum de six gnes causatifs (SNCA, LRRK2, Parkin, PINK1, DJ-1 and GBA) et certains, par exemple LRRK2, contiennent des variations gntiques qui prdisposent galement aux formes sporadiques. La caractrisation des protines codes par ces gnes a men une meilleure comprhension des mcanismes molculaires sousjacents. Toutefois, en dpit de ces efforts, les causes menant lapparition de la MP restent inconnues pour la majorit des patients. Lobjectif gnral des prsents travaux tait didentifier des mutations prdisposant la MP dans la population canadienne-franaise du Qubec partir dune cohorte compose principalement de patients sporadiques. Le premier volet de ce projet consistait dterminer la prsence de mutations de LRRK2 dans notre cohorte en squenant directement les exons contenant la majorit des mutations pathogniques et en effectuant une tude dassociation. Nous navons identifi aucune mutation et ltude dassociation sest avre ngative, suggrant ainsi que LRRK2 nest pas une cause significative de la MP dans la population canadienne-franaise. La deuxime partie du projet avait pour objectif didentifier de nouveaux gnes causatifs en squenant directement des gnes candidats choisis cause de leurs implications dans diffrents mcanismes molculaires sous-tendant la MP. Notre hypothse de recherche tait base sur lide que la MP est principalement due des mutations individuellement rares dans un grand nombre de gnes diffrents. Nous avons identifi des mutations rares dans les gnes PICK1 et MFN1. Le premier code pour une protine implique dans la rgulation de la transmission du glutamate tandis que le second est un des acteurs-cls du processus de fusion mitochondriale. Nos rsultats, qui devront tre rpliqus, suggrent que le squenage grande chelle pourrait tre une mthode prometteuse dlucidation des facteurs de prdisposition gntiques la MP ; ils soulignent lintrt dutiliser une population fondatrice comme les canadiens-franais pour ce type dtude et devraient permettre dapprofondir les connaissances sur la pathognse molculaire de la MP.
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Contexte: la survenue dIRA chez les patients ayant subi un traumatisme est une problmatique qui a t peu tudie jusqu ce jour. La prsence de cette atteinte rnale a t dmontre comme tant associe un risque accru de morbidits et de mortalit chez les sujets atteints. Objectifs: identifier les facteurs prdictifs dinsuffisance rnale ou plus rcemment appele atteinte rnale dans cette population particulire et tenter de trouver des facteurs qui peuvent tre mesurs dans les premires heures de la prise en charge du patient. Aussi, nous avons cherch savoir si linjection de produit de contraste est associe un risque accru dinsuffisance rnale aigu dans cette population. Mthodes et rsultats: la recherche a eu lieu lHpital du Sacr-Coeur de Montral, un centre de traumatologie tertiaire en milieu urbain. Nous avons utilis le registre des patients hospitaliss en traumatologie dans notre centre hospitalier entre 2002 et mars 2007 de mme que les banques de donnes de laboratoire et de radiologie pour obtenir les donnes sur la cratinine et les examens avec produits de contraste. Finalement, une revue de dossiers structure fut conduite pour recueillir le reste de linformation requise. Lincidence dIRA dans la population tudie est estime environ 5 %. Une analyse cas tmoins fut conduite pour identifier les facteurs prdictifs dIRA. Quarante-neuf cas dIRA diagnostiqus par le mdecin traitant et 101 tmoins slectionns au hasard ont t analyss. Les facteurs prdictifs suivants ont t identifis lanalyse univarie : la premire valeur de cratinine obtenue (p<0,001), linstabilit hmodynamique (p<0,001), les antcdents dinsuffisance rnale chronique tels que nots dans le dossier par le mdecin traitant (p=0,009), une maladie cardiaque (p=0,007), une chirurgie dans les 48 premires heures suivant le traumatisme (p=0,053), le niveau de gravit du traumatisme (Injury Severity Score) (p=0,046) et linjection de produit de contraste au cours des 48 heures suivant le trauma (p=0,077). Parmi ces facteurs, deux ont t identifis comme prdicteurs indpendants dIRA lanalyse multivarie. Une des valeurs tait la premire valeur de cratinine obtenue RC = 6,17 (p<0,001, IC95 % 2,81 13,53) pour chaque augmentation de 0.5mg/dL de cratinine. Lautre facteur tait la prsence dinstabilit hmodynamique RC 11,61 (p<0,001, IC95 % 3,71 36,29). Conclusion: des informations obtenues tt dans la prise en charge du patient permettent de prdire le risque dIRA chez ces patients. Ladministration de contraste (intraveineuse ou intra-artrielle) ne sest pas avre un facteur indpendant de prdiction dinsuffisance rnale aigu dans cette population dans le modle multivari.
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Le biais de confusion est un dfi majeur des tudes observationnelles, surtout s'ils sont induits par des caractristiques difficiles, voire impossibles, mesurer dans les banques de donnes administratives de soins de sant. Un des biais de confusion souvent prsents dans les tudes pharmacopidmiologiques est la prescription slective (en anglais prescription channeling ), qui se manifeste lorsque le choix du traitement dpend de l'tat de sant du patient et/ou de son exprience antrieure avec diverses options thrapeutiques. Parmi les mthodes de contrle de ce biais, on retrouve le score de comorbidit, qui caractrise l'tat de sant d'un patient partir de mdicaments dlivrs ou de diagnostics mdicaux rapports dans les donnes de facturations des mdecins. La performance des scores de comorbidit fait cependant l'objet de controverses car elle semble varier de faon importante selon la population d'intrt. Les objectifs de cette thse taient de dvelopper, valider, et comparer les performances de deux scores de comorbidit (un qui prdit le dcs et lautre qui prdit linstitutionnalisation), dvelopps partir des banques de services pharmaceutiques de la Rgie de l'assurance-maladie du Qubec (RAMQ) pour leur utilisation dans la population ge. Cette thse vise galement dterminer si l'inclusion de caractristiques non rapportes ou peu valides dans les banques de donnes administratives (caractristiques socio-dmographiques, troubles mentaux ou du sommeil), amliore la performance des scores de comorbidit dans la population ge. Une tude cas-tmoins intra-cohorte fut ralise. La cohorte source consistait en un chantillon alatoire de 87 389 personnes ges vivant domicile, rpartie en une cohorte de dveloppement (n=61 172; 70%) et une cohorte de validation (n=26 217; 30%). Les donnes ont t obtenues partir des banques de donnes de la RAMQ. Pour tre inclus dans ltude, les sujets devaient tre gs de 66 ans et plus, et tre membres du rgime public d'assurance-mdicaments du Qubec entre le 1er janvier 2000 et le 31 dcembre 2009. Les scores ont t dvelopps partir de la mthode du Framingham Heart Study, et leur performance value par la c-statistique et laire sous les courbes Receiver Operating Curves . Pour le dernier objectif qui est de documenter limpact de lajout de variables non-mesures ou peu valides dans les banques de donnes au score de comorbidit dvelopp, une tude de cohorte prospective (2005-2008) a t ralise. La population l'tude, de mme que les donnes, sont issues de l'tude sur la Sant des Ans (n=1 494). Les variables d'intrt incluaient statut marital, soutien social, prsence de troubles de sant mentale ainsi que troubles du sommeil. Tel que dcrit dans l'article 1, le Geriatric Comorbidity Score (GCS) bas sur le dcs, a t dvelopp et a prsent une bonne performance (c-statistique=0.75; IC95% 0.73-0.78). Cette performance s'est avre suprieure celle du Chronic Disease Score (CDS) lorsqu'appliqu dans la population l'tude (c-statistique du CDS : 0.47; IC 95%: 0.45-0.49). Une revue de littrature exhaustive a montr que les facteurs associs au dcs taient trs diffrents de ceux associs linstitutionnalisation, justifiant ainsi le dveloppement d'un score spcifique pour prdire le risque d'institutionnalisation. La performance de ce dernier s'est avre non statistiquement diffrente de celle du score de dcs (c-statistique institutionnalisation : 0.79 IC95% 0.77-0.81). L'inclusion de variables non rapportes dans les banques de donnes administratives n'a amlior que de 11% la performance du score de dcs; le statut marital et le soutien social ayant le plus contribu l'amlioration observe. En conclusion, de cette thse, sont issues trois contributions majeures. D'une part, il a t dmontr que la performance des scores de comorbidit bass sur le dcs dpend de la population cible, d'o l'intrt du Geriatric Comorbidity Score, qui fut dvelopp pour la population ge vivant domicile. D'autre part, les mdicaments associs au risque d'institutionnalisation diffrent de ceux associs au risque de dcs dans la population g, justifiant ainsi le dveloppement de deux scores distincts. Cependant, les performances des deux scores sont semblables. Enfin, les rsultats indiquent que, dans la population ge, l'absence de certaines caractristiques ne compromet pas de faon importante la performance des scores de comorbidit dtermins partir de banques de donnes d'ordonnances. Par consquent, les scores de comorbidit demeurent un outil de recherche important pour les tudes observationnelles.
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Objectif: Dfinir leffet des lipides et du traitement de la dyslipidmie sur les cancers de la prostate et de la vessie en utilisant diffrents devis dtude et en tenant compte de la prsence de plusieurs biais, particulirement le biais du temps immortel. Devis: Le premier volet utilise un devis rtrospectif de type cas tmoins. Un questionnaire semi-quantitatif de frquence de consommation alimentaire valid a t utilis. Le gnotype COX2 de neuf polymorphisme nuclotidique unique (SNP) a t mesur avec une plateforme Taqman. Des modles de rgression logistique non conditionnelle ont t utiliss pour comparer le risque de diagnostic dun cancer de la prostate et linteraction. Le deuxime volet utilise un devis rtrospectif de type cohorte base sur les donnes administratives de la Rgie de lassurance-maladie du Qubec (RAMQ). Des modles de rgression de Cox ont t employs pour mesurer lassociation entre les statines et lvolution du cancer de la vessie. Le troisime volet, porte un regard mthodologique sur le biais du temps immortel en examinant sa prsence dans la littrature oncologique. Son importance est illustre avec les donnes de la cohorte du deuxime volet, et les mthodes de correction possibles son appliques. Rsultats: Ltude du premier volet dmontre quune dite riche en acides gras omga-3 dorigine marine tait fortement associe un risque diminu de cancer de la prostate agressif (p<0.0001 pour la tendance). Le ratio de cote pour le cancer de la prostate du quartile suprieur domga-3 tait de 0.37 (IC 95% = 0.25 0.54). Leffet dittique tait modifi par le gnotype COX-2 SNP rs4648310 (p=0.002 pour linteraction). En particulier, les hommes avec faible apport en omga-3 et la variante rs4648310 avait un risque accru de cancer de la prostate (ratio de cote = 5.49, IC 95%=1.80 16.7), effet renvers par un apport en omga-3 plus grand. Ltude du deuxime volet a observ que lutilisation de statines est associe une diminution du risque de progression du cancer de la vessie (risque relatif = 0.44, IC 95% = 0.20 0.96, p=0.039). Cette association tait encore plus forte pour le dcs de toute cause (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). Leffet des statines semble tre dose-dpendant. Ltude du troisime volet dmontre que le biais du temps immortel est frquent et important dans les tudes pidmiologiques oncologiques. Il comporte plusieurs aspects dont certains sont mieux prvenus au stade du choix du devis dtude et diffrentes mthodes statistiques permettent un contrle de ce biais. Conclusion: 1) Une dite riche en omga-3 aurait un effet protecteur pour le cancer de la prostate. 2) Lutilisation de statines aurait un effet protecteur sur la progression du cancer non invasif de la vessie. Les lipides semblent avoir un effet sur les cancers urologiques.
