Modulation allostérique du récepteur FP dans le cancer colorectal

Les prostaglandines modulent d’importants rôles physiologiques. Elles sont aussi impliquées dans le développement d’une variété de conditions pathologiques telles l’inflammation, la douleur et le cancer. La prostaglandine PGF2α et son récepteur (récepteur FP) se trouvent impliqué dans la modulation de nombreuses pathologies tels lors de l’accouchement préterme et le cancer colorectal. Récemment, nous avons fait partie d’un groupe de recherche ayant développé des modulateurs allostériques du récepteur FP. Dans une première étude, l’action du PGF2α sur le déclenchement des contractions myométriales a été évaluée, car peu d’information est connue sur la signalisation de cette prostaglandine lors de l’accouchement. Ainsi, nous avons utilisé un peptidomimétique de la deuxième boucle extracellulaire, dénommée PDC113.824. Nos résultats ont démontré que le PDC113.824 permettait de retarder la mise bas chez des souris gestantes, mais agissait de manière différente sur les multiples voies de signalisation de la PGF2α. Ainsi, le PDC113.824 inhibait la voie RhoA-ROCK, dépendante de l’activation de la protéine Gα12 par le. Les protéines RhoA-ROCK sont des acteurs clés dans le remodelage du cytosquelette d’actine et des contractions myométriales lors de l’accouchement. De plus, le PDC113.824 en présence de PGF2α agit comme un modulateur positif sur la voie dépendante de l’activation de la protéine Gαq. Le PDC113.824 serait donc un modulateur allostérique non compétitif possédant des actions à la fois de modulateurs positifs et négatifs sur la signalisation du récepteur FP Dans une seconde étude, des analogues du PDC113.824 ont été conçus et analysés dans un second modèle pathologique, le cancer colorectal. Ce cancer possède de hauts niveaux de récepteur FP. Nous avons donc étudié le rôle du récepteur FP dans le développement et la progression du cancer colorectal et l’effet de modulateurs allostériques. Il est généralement accepté que dans le cancer colorectal, la prostaglandine PGE2 permet la croissance et l’invasion tumorale, ainsi que l’angiogenèse. Toutefois, peu d’informations sont connues sur le rôle du PGF2α dans le cancer colorectal. C’est dans ce contexte que nous avons décidé d’examiner la contribution de ce récepteur dans la progression du cancer colorectal et cherché à déterminer si la modulation des fonctions du récepteur FP a un impact sur la croissance de tumeurs colorectales. Nos recherches ont révélé que l’activation du récepteur FP permet la migration et la prolifération de plusieurs lignées cellulaires humaines et murines d’adénocarcinomes colorectaux. Dans ce contexte, nos expériences ont démontré que la migration des cellules cancéreuses était dépendante de l’activation de la voie Rho. Nos résultats démontrent qu’en effet, l’activation de RhoA, une petite GTPase clé de la voie Gα12, est inhibée de façon sélective par nos composés. De plus, nos molécules allostériques sont également efficaces pour inhiber la voie de signalisation de la ß-caténine, une protéine impliquée dans la genèse du cancer colorectal. In vivo, le traitement de souris avec un des ces modulateurs a permis une inhibition effective de la croissance tumorale. Dans l’ensemble, nos résultats suggèrent donc que les modulateurs allostériques des récepteurs FP pourraient constituer une nouvelle classe de médicaments utilisés pour le traitement du cancer colorectal.

Magnetic susceptibility (MS) measurements on the Sancerre (France) drill-core

The Toarcian Oceanic Anoxic Event (T-OAE) of the early Jurassic period involves one of the largest perturbations of the carbon cycle in the past 250 Ma, recorded by a pronounced negative carbon-isotope excursion (CIE). Numerous studies have focused on potential causes of the T-OAE and CIE, but are hampered by an uncertain timescale. Here we present high-resolution (~2 kyr) magnetic susceptibility (MS) measurements from the marine marls of the Sancerre-Couy drill-core, southern Paris Basin, spanning the entire Toarcian Stage. The MS variations document a rich series of sub-Milankovitch to Milankovitch frequencies (precession, obliquity and eccentricity) with the periodic g2-g5 (405 kyr) and quasi-periodic g4-g3 (~2.4 Myr Cenozoic mean periodicity) eccentricity terms being the most prominent. The MS-related g4-g3 variation reflects third-order eustatic sequences, and constrains the sequence stratigraphic framework of the Toarcian Stage. In addition, MS variations reveal a modulation of g2-g5 by g4-g3 eccentricity related cycles, suggesting that sea-level change was the main control on the deposition of the Toarcian Sancerre marls, in tune with the astro-climatic frequencies. The stable 405 kyr cyclicity constrains a minimum duration of the Toarcian Stage to ~8.3 Myr, and the well documented CIE, associated with the T-OAE, to ~300 to 500 kyr. The 405 kyr MS timescale calibrates the periodicity of the prominent high-frequency d13C cycles that occur in the decreasing part of the CIE to 30 to 34 kyr, consistent with the Toarcian obliquity period predicted for an Earth experiencing sustained tidal dissipation.

Drei theoretische Abhandlungen über Modulation, Quartsextaccord und Orgelpunkt /

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The congregational tune-book : a selection of hymn-tunes, old and new /

Without words.

Country-tune, for the piano

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Correlation modulation /

Thesis (M.S.)--University of Illinois.

OCOMO, optical correlation modulation /

Thesis (M.A.)--University of Illinois at Urbana-Champaign.

A theoretical analysis of the modulation characteristics of an electro-optic light value.

"C00-1469-0108"

Lessons in vocal expression: Course I. Principles of thinking in the modulation of the voice,

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Tables of the 24 major and minor keys or modulations classified for use in connection with the author's easy method of modulation, but applicable to any other method,

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A standard for RF modulation factor /

Report No. FAA-RD-79-94." Microfiche.

Sweet bells out of tune,

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Tune in to success-- /

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Frequency-modulation oscillator cavity system for synchrotron acceleration in the Illinois 300 MeV betatron,

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