Optimisation du processus de développement du médicament grâce à la modélisation PK et les simulations d’études cliniques

Le développement d’un médicament est non seulement complexe mais les retours sur investissment ne sont pas toujours ceux voulus ou anticipés. Plusieurs médicaments échouent encore en Phase III même avec les progrès technologiques réalisés au niveau de plusieurs aspects du développement du médicament. Ceci se traduit en un nombre décroissant de médicaments qui sont commercialisés. Il faut donc améliorer le processus traditionnel de développement des médicaments afin de faciliter la disponibilité de nouveaux produits aux patients qui en ont besoin. Le but de cette recherche était d’explorer et de proposer des changements au processus de développement du médicament en utilisant les principes de la modélisation avancée et des simulations d’essais cliniques. Dans le premier volet de cette recherche, de nouveaux algorithmes disponibles dans le logiciel ADAPT 5® ont été comparés avec d’autres algorithmes déjà disponibles afin de déterminer leurs avantages et leurs faiblesses. Les deux nouveaux algorithmes vérifiés sont l’itératif à deux étapes (ITS) et le maximum de vraisemblance avec maximisation de l’espérance (MLEM). Les résultats de nos recherche ont démontré que MLEM était supérieur à ITS. La méthode MLEM était comparable à l’algorithme d’estimation conditionnelle de premier ordre (FOCE) disponible dans le logiciel NONMEM® avec moins de problèmes de rétrécissement pour les estimés de variances. Donc, ces nouveaux algorithmes ont été utilisés pour la recherche présentée dans cette thèse. Durant le processus de développement d’un médicament, afin que les paramètres pharmacocinétiques calculés de façon noncompartimentale soient adéquats, il faut que la demi-vie terminale soit bien établie. Des études pharmacocinétiques bien conçues et bien analysées sont essentielles durant le développement des médicaments surtout pour les soumissions de produits génériques et supergénériques (une formulation dont l'ingrédient actif est le même que celui du médicament de marque, mais dont le profil de libération du médicament est différent de celui-ci) car elles sont souvent les seules études essentielles nécessaires afin de décider si un produit peut être commercialisé ou non. Donc, le deuxième volet de la recherche visait à évaluer si les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte pour un individu pouvaient avoir une incidence sur les conclusions d’une étude de bioéquivalence et s’ils devaient être soustraits d’analyses statistiques. Les résultats ont démontré que les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte influençaient de façon négative les résultats si ceux-ci étaient maintenus dans l’analyse de variance. Donc, le paramètre de surface sous la courbe à l’infini pour ces sujets devrait être enlevé de l’analyse statistique et des directives à cet effet sont nécessaires a priori. Les études finales de pharmacocinétique nécessaires dans le cadre du développement d’un médicament devraient donc suivre cette recommandation afin que les bonnes décisions soient prises sur un produit. Ces informations ont été utilisées dans le cadre des simulations d’essais cliniques qui ont été réalisées durant la recherche présentée dans cette thèse afin de s’assurer d’obtenir les conclusions les plus probables. Dans le dernier volet de cette thèse, des simulations d’essais cliniques ont amélioré le processus du développement clinique d’un médicament. Les résultats d’une étude clinique pilote pour un supergénérique en voie de développement semblaient très encourageants. Cependant, certaines questions ont été soulevées par rapport aux résultats et il fallait déterminer si le produit test et référence seraient équivalents lors des études finales entreprises à jeun et en mangeant, et ce, après une dose unique et des doses répétées. Des simulations d’essais cliniques ont été entreprises pour résoudre certaines questions soulevées par l’étude pilote et ces simulations suggéraient que la nouvelle formulation ne rencontrerait pas les critères d’équivalence lors des études finales. Ces simulations ont aussi aidé à déterminer quelles modifications à la nouvelle formulation étaient nécessaires afin d’améliorer les chances de rencontrer les critères d’équivalence. Cette recherche a apporté des solutions afin d’améliorer différents aspects du processus du développement d’un médicament. Particulièrement, les simulations d’essais cliniques ont réduit le nombre d’études nécessaires pour le développement du supergénérique, le nombre de sujets exposés inutilement au médicament, et les coûts de développement. Enfin, elles nous ont permis d’établir de nouveaux critères d’exclusion pour des analyses statistiques de bioéquivalence. La recherche présentée dans cette thèse est de suggérer des améliorations au processus du développement d’un médicament en évaluant de nouveaux algorithmes pour des analyses compartimentales, en établissant des critères d’exclusion de paramètres pharmacocinétiques (PK) pour certaines analyses et en démontrant comment les simulations d’essais cliniques sont utiles.

La traduction des motifs sonores dans les littératures africaines europhones comme réactivation du patrimoine poétique maternel

Plusieurs monographies récentes se sont intéressées à la traduction des littératures africaines europhones (Gyasi 2006, Bandia 2008, Batchelor 2009), faisant valoir le concept d’autotraduction (au sens métaphorique) et insistant sur le fait que ces écritures sont porteuses d’une oralité ou de marques linguistiques issues des langues parlées par les écrivains. Toutefois, la question de l’hybridité comme point de jonction entre littératures orales et écrites a encore rarement été examinée sous un angle poétique et c’est précisément dans cet esprit que cette recherche a été entreprise. Dans un premier temps, à partir des ouvrages originaux de six auteurs, trois d’expression littéraire anglaise (Farah, Hove et Armah) et trois d’expression littéraire française (Waberi, Adiaffi et Djebar), je montre en quoi ces écritures méritent d’être qualifiées de poétiques avant de mettre cette esthétique en relation avec le patrimoine littéraire de chacun des auteurs du corpus; ponctuellement, d’autres affiliations littéraires sont mises en évidence. Cette poétique est examinée dans sa dimension mélopoéique (Pound 1954), c’est-à-dire sous l’angle des structures audibles, appelées aussi figures de style jouant sur la forme phonétique des mots (Klein-Lataud 2001). Dans un second temps, j’examine comment cette poétique sonore a été recréée, tant de manière qualitative que quantitative, dans les traductions de Bardolph, de Richard et de J. et R. Mane (pour les auteurs d’expression anglaise) et de Garane, de Katiyo et de Blair (pour les auteurs d’expression française). Les enjeux associés à la réactivation des structures poétiques sonores sont mis en évidence dans le dernier chapitre qui propose un tour d’horizon des modalités de « consommation » de l’objet littéraire et qui s’achève sur les questions soulevées par la progression du livre audio. La méthodologie élaborée dans ce cadre s’inspire essentiellement de Berman (1995) et de Henry (2003). La conceptualisation de la poétique sonore, telle que mise en œuvre dans le contexte particulier de ces littératures, fait appel aux paradigmes de valence traductive (Folkart 2007) et de traduction métonymique (Tymoczko 1999). Par ailleurs, cette recherche s’appuie sur la récente thèse de doctorat de Fraser (2007) consacrée à la théorisation du sonore en traduction.

Réseaux de neurones à relaxation entraînés par critère d'autoencodeur débruitant

L’apprentissage machine est un vaste domaine où l’on cherche à apprendre les paramètres de modèles à partir de données concrètes. Ce sera pour effectuer des tâches demandant des aptitudes attribuées à l’intelligence humaine, comme la capacité à traiter des don- nées de haute dimensionnalité présentant beaucoup de variations. Les réseaux de neu- rones artificiels sont un exemple de tels modèles. Dans certains réseaux de neurones dits profonds, des concepts "abstraits" sont appris automatiquement. Les travaux présentés ici prennent leur inspiration de réseaux de neurones profonds, de réseaux récurrents et de neuroscience du système visuel. Nos tâches de test sont la classification et le débruitement d’images quasi binaires. On permettra une rétroac- tion où des représentations de haut niveau (plus "abstraites") influencent des représentations à bas niveau. Cette influence s’effectuera au cours de ce qu’on nomme relaxation, des itérations où les différents niveaux (ou couches) du modèle s’interinfluencent. Nous présentons deux familles d’architectures, l’une, l’architecture complètement connectée, pouvant en principe traiter des données générales et une autre, l’architecture convolutionnelle, plus spécifiquement adaptée aux images. Dans tous les cas, les données utilisées sont des images, principalement des images de chiffres manuscrits. Dans un type d’expérience, nous cherchons à reconstruire des données qui ont été corrompues. On a pu y observer le phénomène d’influence décrit précédemment en comparant le résultat avec et sans la relaxation. On note aussi certains gains numériques et visuels en terme de performance de reconstruction en ajoutant l’influence des couches supérieures. Dans un autre type de tâche, la classification, peu de gains ont été observés. On a tout de même pu constater que dans certains cas la relaxation aiderait à apprendre des représentations utiles pour classifier des images corrompues. L’architecture convolutionnelle développée, plus incertaine au départ, permet malgré tout d’obtenir des reconstructions numériquement et visuellement semblables à celles obtenues avec l’autre architecture, même si sa connectivité est contrainte.

Faulkner adapting Faulkner : gender and genre in Hollywood and after

Cette dissertation propose un nouveau récit des expériences de William Faulkner à Hollywood afin de réévaluer la deuxième moitié de son œuvre de fiction. Dans ses premiers projets de scénarios de films, Faulkner a choisi d’adapter des œuvres de fiction qu’il avait publiées antérieurement. À la lumière de l’utilisation du genre —autant des films que des personnes— par les studios d’Hollywood pour organiser la production et le marketing des films, la fiction de Faulkner apparut soudainement comme perverse et ses représentations de la masculinité comme homoérotiques. Dans les premiers jets de Turn About et de War Birds, Faulkner s’approprie les normes du genre hollywoodien pour nier ces connotations sexuelles. Ses révisions ultérieures révèlent un recul systématique par rapport à la perversité d’Hollywood et au genre du woman’s film, au profit de la performance de la masculinité propre aux war pictures. Ses révisions réimaginent également des matériaux qui sont au cœur de son œuvre de fiction. Quand il se remet à écrire de la fiction, Faulkner répète cette approche narrative dans des nouvelles telles que “Golden Land” et “An Odor of Verbena,” deux récits qui rompent avec les pratiques et le style de ses premières fictions majeures. Les conséquences découlant de cette influence hollywoodienne—une volonté d’éradiquer toute connotation sexuelle, l’adoption authentique plutôt qu’ironique du mélodrame générique, et une rhétorique morale explicitement construite comme une négation d’Hollywood—se manifestent plus tard dans des textes aussi divers que The Reivers, Compson Appendix, ou son discours de réception du Prix Nobel. Vues sous cet angle, les dernières fictions de Faulkner deviennent une composante essentielle de son œuvre, fournissant une base nouvelle pour réexaminer la place des genres narratifs populaires, du genre et de la sexualité dans son cycle de Yoknapatawpha.

Les discours sur le roman français de 1734 à 1755 : analyse générique et rhétorique (Lenglet-Dufresnoy, Bougeant, Porée, Jacquin)

Cette étude examine comment différents textes du XVIIIe siècle traitent du roman. L’hypothèse est la suivante : le genre choisi pour parler du roman participe de manière intrinsèque à la critique ou à l’apologie véhiculée dans l’œuvre. Le corpus est composé de quatre textes plus ou moins (re)connus par les historiens de la littérature narrative : De l’Usage des romans (1734) de Lenglet-Dufresnoy, le Voyage merveilleux du Prince Fan-Férédin dans la Romancie (1735) du père Bougeant, De Libris qui vulgò dicuntur Romanenses (1736) du père Porée et les Entretiens sur les romans (1755) du père Jacquin. À l’aide d’une méthode hybride d’analyse générique et d’analyse rhétorique du discours, cette étude s’intéresse aux genres employés par les auteurs du corpus (le traité, le roman, le discours académique et l’entretien) de même qu’à trois thématiques argumentatives reliées au roman (le poison, l’amour et la femme).

Autobiographie et engagement : l’ambiguïté du genre et le discours politique de L’Amérique au jour le jour comme laboratoire scripturaire dans l’œuvre de Simone de Beauvoir

L’objet de ce mémoire est d’explorer le lien étroit qui existe entre la pratique de l’autobiographie et l’écriture comme forme d’engagement dans l’œuvre de Simone de Beauvoir, grâce à une analyse du genre ambigu de L’Amérique au jour le jour et des discours politiques qu’il renferme. Bien que L’Amérique au jour le jour constitue le corpus principal de ce mémoire, nous utiliserons aussi des textes contemporains à la rédaction du journal de voyage américain pour guider notre classification générique, dont les Lettres à Nelson Algren, les Lettres à Sartre et Les Mandarins, ainsi que les volumes de l’ensemble autobiographique beauvoirien qui portent sur l’après-guerre, même si ceux-ci sont postérieurs à la rédaction du journal. À l’aide de concepts issus de la poétique des genres, comme les questions de hiérarchie, de proportion, d’intention et de programme, et de l’éthique de l’engagement de l’écrivain telle que définie par la notion sartrienne de l’engagement, nous tenterons de démontrer que l’ambiguïté générique de L’Amérique au jour le jour relève d’une action délibérée de l’auteure visant à mettre en péril son capital symbolique pour assurer la crédibilité de son engagement intellectuel. Une fois les concepts précités définis, le deuxième chapitre de notre mémoire s’attardera à explorer toutes les facettes de l’ambiguïté générique du journal américain, alors que le troisième chapitre démontrera le lien entre les écritures intimes et l’engagement, tout en explorant les formes que prend l’engagement dans le livre. Pour ce faire, nous analyserons trois discours politiques tenus par Beauvoir dans son œuvre : la critique du consumérisme américain, la critique de la condition des Noirs et la critique de la femme américaine. Nous conclurons notre mémoire en démontrant que L’Amérique au jour le jour est devenu une sorte de matrice dans la pratique autobiographique et scripturaire de Simone de Beauvoir, ainsi que dans son engagement.

Cartographie événementielle de l'Amérique lors de son 500e anniversaire

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Interventions autobiograpiques au Maghreb : l'écriture comme moment de transmission des voix de femmes

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Représentation du sexe chez N. Arcan, V. Despentes, M.-S. Labrèche et C. Millet

Depuis la fin des années 1990, une nouvelle génération d’écrivaines s’est emparée des thèmes du corps et de la sexualité. Certaines de leurs œuvres ont fait scandale pour l’impudeur qui les caractériserait, d’autres pour leur violence ou leur appartenance supposée à la pornographie. Si ces textes témoignent de changements profonds au sein de la société, ils attirent également notre attention sur leur inscription manifeste hors des catégories génériques qu’ils semblaient indiquer. Ce mémoire rend compte de la façon dont À ciel ouvert de Nelly Arcan, Baise-moi de Virginie Despentes, La brèche de Marie-Sissi Labrèche, La vie sexuelle de Catherine M. de Catherine Millet et La nouvelle pornographie de Marie Nimier traitent la thématique du corps et du sexe. La politique des corps révèle que les récits d’aujourd’hui expriment, certainement aussi fortement que dans les années 1970, la nécessité de dissoudre et de réinventer les identités sexuées. De plus, une analyse centrée sur la notion de sujet telle qu’elle s’écrit dans la relation du plaisir et du désir montre que le thème sexuel est un moyen pour les auteures d’explorer une réalité qui devient flagrante lorsque les êtres de langage se mettent à habiter leur corps. Enfin, une lecture générique souligne toute la complexité de l’utilisation de la pornographie dans les récits étudiés et s’intéresse aux stratégies de légitimation indiquant vers quelle définition de la littérature tendent les auteures.

Analyse de mouvements faciaux à partir d'images vidéo

Lors d'une intervention conversationnelle, le langage est supporté par une communication non-verbale qui joue un rôle central dans le comportement social humain en permettant de la rétroaction et en gérant la synchronisation, appuyant ainsi le contenu et la signification du discours. En effet, 55% du message est véhiculé par les expressions faciales, alors que seulement 7% est dû au message linguistique et 38% au paralangage. L'information concernant l'état émotionnel d'une personne est généralement inférée par les attributs faciaux. Cependant, on ne dispose pas vraiment d'instruments de mesure spécifiquement dédiés à ce type de comportements. En vision par ordinateur, on s'intéresse davantage au développement de systèmes d'analyse automatique des expressions faciales prototypiques pour les applications d'interaction homme-machine, d'analyse de vidéos de réunions, de sécurité, et même pour des applications cliniques. Dans la présente recherche, pour appréhender de tels indicateurs observables, nous essayons d'implanter un système capable de construire une source consistante et relativement exhaustive d'informations visuelles, lequel sera capable de distinguer sur un visage les traits et leurs déformations, permettant ainsi de reconnaître la présence ou absence d'une action faciale particulière. Une réflexion sur les techniques recensées nous a amené à explorer deux différentes approches. La première concerne l'aspect apparence dans lequel on se sert de l'orientation des gradients pour dégager une représentation dense des attributs faciaux. Hormis la représentation faciale, la principale difficulté d'un système, qui se veut être général, est la mise en œuvre d'un modèle générique indépendamment de l'identité de la personne, de la géométrie et de la taille des visages. La démarche qu'on propose repose sur l'élaboration d'un référentiel prototypique à partir d'un recalage par SIFT-flow dont on démontre, dans cette thèse, la supériorité par rapport à un alignement conventionnel utilisant la position des yeux. Dans une deuxième approche, on fait appel à un modèle géométrique à travers lequel les primitives faciales sont représentées par un filtrage de Gabor. Motivé par le fait que les expressions faciales sont non seulement ambigües et incohérentes d'une personne à une autre mais aussi dépendantes du contexte lui-même, à travers cette approche, on présente un système personnalisé de reconnaissance d'expressions faciales, dont la performance globale dépend directement de la performance du suivi d'un ensemble de points caractéristiques du visage. Ce suivi est effectué par une forme modifiée d'une technique d'estimation de disparité faisant intervenir la phase de Gabor. Dans cette thèse, on propose une redéfinition de la mesure de confiance et introduisons une procédure itérative et conditionnelle d'estimation du déplacement qui offrent un suivi plus robuste que les méthodes originales.

The dialogic and the carnivalesque in Beloved and Jazz by Toni Morrison

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Le film d'enquête portant sur les tueurs en série : l'avènement d'un sous-genre et l'exception de Zodiac

Ce mémoire a comme objectif premier, l’étude du film d’enquête sur les tueurs en série. Plus spécifiquement, le mémoire examine le cas du film Zodiac réalisé par David Fincher en 2007. En procédant par analyses comparatives portant sur la structure narrative, les thématiques et les mécanismes de réception du film d’enquête, nous avons tenté de mettre en lumière des hypothèses quant à l’insuccès commercial de Zodiac. La première section de l’étude examine la spécificité et les fonctions propres au film d’enquête sur les tueurs en série et parvient ainsi à tirer la conclusion qu’il prévaut de catégoriser ce corpus d’œuvres comme un sous-genre du film policier. Nous avons étudié la fonction sociale et médiatique des archétypes filmiques du tueur et de l’enquêteur afin d’atteindre une meilleure compréhension de la fascination du public américain pour ce sous-genre. La seconde section du mémoire examine comment Zodiac se détache des conventions génériques et, particulièrement, comment la mise en scène opère une démystification de la figure du tueur en série. De plus, nous avons soulevé le traitement particulier déployé par Zodiac, soit la monstration, par le biais des personnages, du travail spectatoriel de mise en récit de l’enquête. La troisième section vise à démontrer la rupture de l’horizon d’attente du spectateur chez Zodiac ainsi que la chute de l’imaginaire mythique qui est ainsi engendré.

Source spaces and perturbations for cluster complexes

Dans ce travail, nous définissons des objets composés de disques complexes marqués reliés entre eux par des segments de droite munis d’une longueur. Nous construisons deux séries d’espaces de module de ces objets appelés clus- ters, une qui sera dite non symétrique, la version ⊗, et l’autre qui est dite symétrique, la version •. Cette construction permet des choix de perturba- tions pour deux versions correspondantes des trajectoires de Floer introduites par Cornea et Lalonde ([CL]). Ces choix devraient fournir une nouvelle option pour la description géométrique des structures A∞ et L∞ obstruées étudiées par Fukaya, Oh, Ohta et Ono ([FOOO2],[FOOO]) et Cho ([Cho]). Dans le cas où L ⊂ (M, ω) est une sous-variété lagrangienne Pin± mono- tone avec nombre de Maslov ≥ 2, nous définissons une structure d’algèbre A∞ sur les points critiques d’une fonction de Morse générique sur L. Cette struc- ture est présentée comme une extension du complexe des perles de Oh ([Oh]) muni de son produit quantique, plus récemment étudié par Biran et Cornea ([BC]). Plus généralement, nous décrivons une version géométrique d’une catégorie de Fukaya avec seul objet L qui se veut alternative à la description (relative) hamiltonienne de Seidel ([Sei]). Nous vérifions la fonctorialité de notre construction en définissant des espaces de module de clusters occultés qui servent d’espaces sources pour des morphismes de comparaison.

L'identité européenne : un développement progressif par la citoyenneté et la Charte des droits fondamentaux de l'Union européenne

Thèse de doctorat effectuée en cotutelle avec la Faculté de droit de l'Université Jean Moulin Lyon III

Analyse des figures féminines juives dans le roman québécois moderne et contemporain : L’avalée des avalés, La Québécoite et Hadassa

Ce mémoire est consacré à la construction des personnages féminins juifs dans trois romans modernes et contemporains de la littérature québécoise de langue française. Il se penche sur les romans L’avalée des avalés (1967) de Réjean Ducharme, La Québécoite (1983) de Régine Robin et Hadassa (2006) de Myriam Beaudoin. Les fonctions, les valeurs et les discours entourant la présence des figures féminines juives sont analysés par le biais des dialogues entre les lieux et l’espace de manière à cerner les marqueurs identitaires, culturels, sociaux, linguistiques et religieux. Nous avons cherché à inscrire ce mémoire dans le prolongement du chapitre portant sur la figure féminine juive de l’ouvrage pionnier Mythes et images du Juif au Québec (1977) de Victor Teboul. Teboul considère la figure féminine juive comme un personnage principalement secondaire et sexuel. Cette analyse, très ancrée dans les discours sociaux de la période de publication, mérite d’être revisitée avec un corpus plus élargi et plus contemporain. Pour ce faire, nous avons cerné les principaux vecteurs identitaires féminins juifs en analysant les discours entourant leur présence, les dialogues entre identité, culture, Histoire et société et les dynamiques entre espaces et lieux. Nous avons constaté que, en plus de sortir des stéréotypes, l’identité des figures féminines juives des trois romans est modelée en fonction de son rapport aux lieux et à l’espace. D’une judéité littéraire foncièrement iconoclaste, en passant par une judéité culturelle et mémorielle jusqu’à une judéité qui se veut le plus réaliste, les trois romans du corpus diffèrent largement par leur rapport à la judéité.